Rokotusten kaittavaikutusten seurantakeinot

Hanna Nohynek, LT Ylilääkäri

2015-09-08 ROKOKO_2015/ H.Nohynek 1

Terveydensuojelunosasto, Rokotusohjelmayksikkö

Rokotusten haittavaikutusten seurantakeinot – Mitä tarvitaan syy-

yhteyden arvioimiseen ?

Sidonnaisuudet

• Valtion virkanainen – kansanterveys

• Ammatinharjoittaja Aava, Pikkujätti -matkalääketiede

• Tutkimusyhteistyötä sanofi pasteurin kanssa 2010 asti (ARIVAC consortium)

• Asiantuntijapalkkioita GSK, Pfizer, Crucell, Roche –ei enää vuoden 2011 jälkeen


Miten tiedämme että rokotteet ovat turvallisia

?


Haittatapahtumien terminologiaa Adverse Events Following Immunization (AEFI)

• Epäilty

• Odotettu

• Vakava

• Ei epäilty

• Odottamaton

• Ei vakava


Rokotteen aikaansaama: Tyypillistä rokotteelle ja potilaalle– voi olla akuutti tai tapahtua pitkä ajan kuluttua rokottamisenjälkeen

Rokotteen edesauttama: Olisi tapahtunut jokatapauksessa, mutta rokote edesauttoi haitan ilmaantumista

Ohjelmallinen virhe: Tekninen virhe rokotteen tuotannossa, käsittelyssä tai antamisessa

Sattumanvarainen: Ajallinen yhteys johtuen sattumasta

Uuden rokotteen kehityksen vaiheet

5

Prekliininen Faasi I Faasi II Faasi III

•Turvallisuus• Teho

• Immunog.

• 1000 – 60 000

tutkittavaa

• Turvallisuus• Immunog.

• 100-999

tutkittavaa

•Turvallisuus• Immunog.

• Annosvaihtelu

• 20-80 tutkittavaa

Myöhempi vaiheVarhainen vaihe

2015-09-08 ROKOKO_2015/ H.Nohynek

6

Miten tutkimuksen voima ja kyky löytää haittatapahtuman kaksinkertaistuminen liittyvät toisiinsa ?

Tarvittava

tutkittavien

määrä

5->10 % 1->2 % 0.1–>0.2 %

1 000 0.82 0.17 0.05

5 000 0.99+ 0.80 0.07

10 000 0.99+ 0.98+ 0.17

50 000 0.99+ 0.99+ 0.79

S.Ellenberg

Haittaseurannan kaksi peruselementtiä

• Mahdollisen haitan havaitseminen

Signaalin detektio

Generoi hypoteesin

• Haittaepäilyn tarkempi tutkimus

Hypoteesin testaus


Miten haittasignaalit havaitaan ?


Kliiniset lääketutkimukset

SeurantaPassiivinen Aktiivinen

Ad-hoc

Ekologiset tutkimukset


THL:lle -> Fimealle ->

Europan lääkeviranomaiselle

2015-09-08 ROKOKO_2015/ H.Nohynek 10

Heureka !

11

Epäiltyjä rokotteiden aiheuttamia haittoja

• Kokosoluhinkuyskärokote ja kuolema

• MPR-rokote ja autismi

• Hepatiitti B -rokote ja MS-tauti

• Hib-rokote ja tyypin 1 diabetes

• Rotavirusrokote

ja suolentuppeuma

ja Kawasakin tauti

• Rokotteet ylipäänsä ja allergiat

• BCG –rokote ja kuolema

• Pandemrix ja narkolepsia

2/2010 Lancet veti pois MPR vs. autismia käsittelevän alkuperäisjulkaisun

Wakefield A et al. Lancet 1998;351:637-41.

2014-06-06 Tiedetoimittajat / H.Nohynek 12

source

2015-09-08 ROKOKO_2015/ H.Nohynek 14

Halsey 2012

15

Passiivisen haittaseurantajärjestelmän perusongelma

Haittatapaus Terve

Rokotettu a b

Rokottamaton c d

2015-09-08 ROKOKO_2015/ H.Nohynek 16

0

20

40

60

80

100

120

140

160

180

200

1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000

Year

Notifications (thousands)

Coverage

Whooping cough cases and vaccine coverage

England and Wales 1940-2006

Immunisation

introduced

0

80

40

2015-09-08 ROKOKO_2015/ H.Nohynek 18

Passiivisen haittaraportoinnin rajallisuus syy-seuraussuhteen arvioinnissa

1. Tieto on vajavaista

2. Diagnoosi on usein varmistamatta

3. Yleensä kyseessä vain ajallinen yhteys

4. Riskisuhdelaskelmassa virheelliset osoittajat ja nimittäjät -> raportointiharha

5. Ei voida käyttää luotettavan riskisuhteen laskemiseen

6. Pääasiallinen käyttö = hypoteesin generointi

MMWR. 2003 Feb 14;52(06):113

Pediatr Infect Dis J. 2004 Apr;23(4):287-94.

2015-09-08 ROKOKO_2015/ H.Nohynek 19

Esimerkkejä syy-seuraussuhteen varmistuksesta yksittäisissä tapauksissa

• Syy-seuraussuhde varmistettu (yleensä):

– Elävän rokoteviruksen eristys tavallisesti steriilistä kudoksesta

• Keltakuumerokotevirus maksassa

• Poliorokote (OPV) selkäydinnesteessä

• Tuhkarokkorokotevirus leukemiaa sairastavan

lapsen keuhkoista

• BCG bakteeri luumädästä (osteiitti)

– Villin viruksen poissulku geeniteknisin menetelmin

2015-09-08 ROKOKO_2015/ H.Nohynek 20

Haittaepäilyihin varautuminen on tärkeää –tunne odotettavissa olevien tapahtumien ilmaantuvuus

2015-09-08 ROKOKO_2015/ H.Nohynek 21

Odotettavissa olevat erilaiset terveystapahtumat 11-15v tyttöjen keskuudessa yhden vuoden aikanaVuosien 2000 – 2011 HILMO –aineiston perusteella

Diagnoosi Määrän mediaani

Nivelreuma 73,5

Autoimmuuni tyreoidiitti 19

Chronin tauti 21

Haavainen paksunsuolen

tulehdus

31,5

Tyypin 1 diabetes 76,5

Idiopaattinen

trombosytopeeninen purpura4,5

MS tauti 2,5

Narkolepsiaennen pandemiaa

1,5

Diagnoosi Määränmediaani

Kuumekouristus 9,5

Epilepsia 110

Enkefaliitti /E-myeliittiei-infektioperäinen

5

Guillan-Barré 2

Atooppinen ekseema 230

Astma 385

Anafylaksinen shokki 10,5

Allerginen urtikaria 26

22

Miten syy-seuraussuhdetta

voi tutkia ?• Kokeelliset asetelmat

• Kohorttitutkimukset

Prospektiivinen

Retrospektiivinen

• Tapaus-verrokkitutkimukset

• Tapaustutkimukset

• Rokottujen tutkimukset

2015-09-08 ROKOKO_2015/ H.Nohynek 23

Mikä tutkimusmetodi valitaan ?

• Haittaepäilyn luonne (tapausmääritelmä, kyseessä oleva rokote, aika rokottamisesta haitan ilmaantumiseen, taustailmaantuvuus)

• Kyseessä oleva väestö ja sen rokotuskattavuus

• Tärkeimmät mahdolliset sekoittavat tekijät

• Menetelmät tapausten identifioimiseksi ja varmistamiseksi

• Tutkimuksen ja pitkän ajan rutiiniseurannan tietolähteet

• Olemassaolevat resurssit tehdä tutkimus (hinta)

• Eettiset seikat

2015-09-08 ROKOKO_2015/ H.Nohynek 24

Esimerkki rekisteritutkimuksesta Narkolepsia vs Pandemrix

2015-09-08 ROKOKO_2015/ H.Nohynek 25

17.8.2010

Sweden opens inquiry into suspect flu vaccineAFP / STOCKHOLM — Sweden's Medical Products Agency opened an inquiry Wednesday into vaccinations for swine flu made by British pharmaceutical company GlaxoSmithKline, suspected of provoking narcolepsy.

"The MPA has received six reports from health care

professionals regarding narcolepsy as suspected adverse drug reaction following Pandemrix flu vaccination," it said in a statement."The agency will, in consultation with external experts, assess the possible relationship between the vaccination and the reported reactions."

2015-09-08 ROKOKO_2015/ H.Nohynek 26

Maa PandemrixR

Annoksia 4-19 vuotiaille

Kommentti

Ruotsi ~1 000 000

Suomi 668 000

Irlanti 339 312

Norja 470 000 5-18 vuotiaita

Ranska ?

Saksa ~700 000

Iso Britannia ~295 000 5-16 vuotiaita

Kanada, koko maa ~ 1 200 000 ArepanrixR

Kanada, Quebec 793 448 5-18 vuotiaita

2015-09-08 ROKOKO_2015/ H.Nohynek 27

Vrt. muut maat, kuinka monta alttiissa ikäryhmässä oli saanut rokotteen?

Kilpi et al. ESPID2011

THL SUOMI – Onko meillä signaalia ? Sairaaloiden hoitoilmoitusrekisteri HILMO

ROKOKO_2015/ H.Nohynek 28

Year of diagnosis

Ikäryhmät

Ilmaantuvuus

4-19 vuotiailla

Odotettu =

1 / 100 000

Havaittu =

8 / 100 000

2007 2008 2009 2010

2015-09-08

Follow-up period

Narcolepsycases

Follow-up years Relative Risk

Not

vaccVacc

Not

vaccVacc

Risk

ratio

95%

LCL

95%

UCL

First contact:

2009-01-01 to

2010-12-31

7 57 1069247 762461 11.4 5.6 27.5

First contact: 2009-01-01 to 2010-08-15

7 46 986195 510874 12.7 6.1 30.8

Vaccine attributable risk for developing narcolepsy = 6 / 100 000 among those vaccinated 4-19 years of age= 1 / 16 000 ” THL Final Report 31.8.2011

Nohynek et al PLOS One 2012

Relative risk of narcolepsy among Pandemrix vaccinated vs. not vaccinated in Finland

Register based, retrospective cohort study

ROKOKO_2015/ H.Nohynek 292015-09-08

In all countries where PandemrixR was used in large numbers in susceptibles, association is observedCountry Age

groupyrs

Studydesign

Definitionof onset

Follow upperiod

Risk (RR/ OR)

95 % CI

Finland 4-19 Cohort 1. contact

with HC

1.1.2009-

15.8.2010

12.7 6.1 - 30.8

Sweden ≤19

21- 30

31- <40

Cohort

Cohort

Date of dg

G47.4

1.10.2009-

31.12.2010

1.10.2009 –

31.12.2011

4.06

2.18

1.58

2.87 - 5.58

1.00-4.75

0.68-3.44

Ireland 5-19 Cohort 1. contact

with HC

1.4.2009-

31.12.2010

13.0 4.6 - 34.7

France <19

>19

Case-

Control

Date of

referral

MSLT

1.4.2009-

30.4.20115.1

3.9

2.11 - 12.3

1.4 - 11.0

Norway 4-19 Cohort Date of EDS

by patient

1.10.2009 -

30.6.2010

14.5

UK 4-19 CaseCohort

SCCS

Date of EDS

recorded by

GP/centre

6 months

post

vaccination

16.2

9.9

3.1 – 84.5

2.1 – 47.9

ROKOKO_2015/ H.Nohynek 302015-09-08

Epidemiologinen näyttö vs. syy-seuraussuhteen Bradford Hill kriteeristö

2015-09-08 ROKOKO_2015/ H.Nohynek 31

2015-09-08 ROKOKO_2015/ H.Nohynek 32

Bradford Hill kriteeritenglanniksi ja suomeksi

Selite

1. Strength of association

Voimakkuus Haittareaktion ja rokottamisen välillä pitää olla selvä ja voimakas yhteys

2. Temporality Ajallisuus Rokottamisen pitää edeltää haittaa

3. Biologicalplausability

Biologinen mielekkyys

Haitalle pitää olla uskottava biologinen selitysmalli

4. Consistency Yhtäpitävyys Yhtäpitäviä havaintoja tulisi voida osoittaa muualla tehdyistä tutkimuksista samalla rokotteella

5. Dose-response Annos-vastesuhde

Mitä enemmän rokotetta, sitä suurempi todennäköisyys saada haitta; tämä kriteeri sopii huonosti rokotteisiin myyntiluvan myöntämisen jälkeen tehdyissä havainnoissa

6. Specificity Spesifisyys Rokote yksin aiheuttaa haitan

7. Experiment Koeasetelma Koeasetelmassa haitta saadaan aikaan rokotetta antamalla ja päinvastoin, jos rokotetta ei anneta, haittaakaan ei ilmaannu

8. Coherence Koherenssi Kuinka hyvin havaittu ilmiö sopii nykytietoon ja teorioihin

9. Absence of alternative explanation

Vaihtoehtoista selitystä ei ole

Mikään muu selitys haitan synnyksi ei ole todennäköisempi

Nohynek. Sic! 3/2012

Biologinen selitysmalli Biologinen selitysmalli Biologinen selitysmalli Biologinen selitysmalli Esimerkki: Pandemrix laukaisi narkolepsian Esimerkki: Pandemrix laukaisi narkolepsian Esimerkki: Pandemrix laukaisi narkolepsian Esimerkki: Pandemrix laukaisi narkolepsian

vahvistamalla autoimmuunireaktiotavahvistamalla autoimmuunireaktiotavahvistamalla autoimmuunireaktiotavahvistamalla autoimmuunireaktiota

0000 5 5 5 5 8 8 8 8 10 vuotta10 vuotta10 vuotta10 vuottaHLADQB1*0602HLADQB1*0602HLADQB1*0602HLADQB1*0602 Immuunivaste Immuunivaste Immuunivaste Immuunivaste

Hermosoluja kohtaanHermosoluja kohtaanHermosoluja kohtaanHermosoluja kohtaanDiagnoosiDiagnoosiDiagnoosiDiagnoosi

HypokretiiniaHypokretiiniaHypokretiiniaHypokretiinia

HypotalamuksessaHypotalamuksessaHypotalamuksessaHypotalamuksessaTuottavat hermosolutTuottavat hermosolutTuottavat hermosolutTuottavat hermosolut

Pandemrix toimi

narkolepsiaan liittyvän

autoimmuniteetin tehosteena

4.9.2015 33Outi Vaarala, THL

2015-09-08 ROKOKO_2015/ H.Nohynek 34

2015-09-08 ROKOKO_2015/ H.Nohynek 35

THLn rooli jatkossa

• Keskitymme tekemään rekisteripohjaista haittaepäilyjen hypoteesin testaustutkimusta

• Tärkeät työkalut

Rokotusrekisteri

HILMO

AvoHilmo

KELA

Kuolisyyrekisteri

Syntymärekisteri

Väestörekisteri

2015-09-08 ROKOKO_2015/ H.Nohynek 36

Viestinnän haaste: tieteen epävarmuus ja monimutkaisuus

vs. ihmisen tarve yksin-kertaistaa

2015-09-08 ROKOKO_2015/ H.Nohynek 37

Lehdistötiedotteet

www

blogit

Haastattelut

Radio

TV

Internet chat

Miten kommunikoida odottamattomasta vakavasta haittaepäilystä?

• Hänelle jolle haittatapahtuma on kohdannut

• Muille

2015-09-08 ROKOKO_2015/ H.Nohynek 38

”… me selvitämme /

tutkimme tapahtunutta

…””… tieteellisen syy-

seuraussuhteen

näytön puuttuminen ei

poista sitä hyvin pientä

mahdollisuutta, että

rokote on saattanut

myötävaikuttaa…”

2015-09-08 ROKOKO_2015/ H.Nohynek 39

Rokotusten kaittavaikutusten seurantakeinot

Health & Medicine

Transcript of Rokotusten kaittavaikutusten seurantakeinot