Resistensbestämning av Enterobacteriaceae för cephalosporiner

Gunnar Kahlmeter

ESBL - definition

• ESBL är enzymer med utvidgat spektrum som bryter ner penicilliner och cefalosporiner och som kan hämmas av klavulansyra, tazobaktam eller sulbaktam. Generna som kodar för ESBL är överförbara.

• Sverige skall verka internationellt för att definitionen ändras att inkludera även andra överförbara cefalosporinaser och karbapenemaser, oavsett om dessa inte hämmas av betalaktamashämmare.

Multiresistens hos Enterobacteriaceae

• Resistens mot tre eller fler av följande antibiotika/klasser:

- cefalosporiner- karbapenemer - kinoloner - aminoglykosider- trimetoprimsulfa

CefotaximeCommittee S< / R> WTBSAC 1 / 1 S

CA-SFM 4 / 32 S

CRG 4 / 16 S

DIN 2 / 8 S

NWGA 1 / 4 S

SRGA 0.5 / 1 S

CLSI 8/32 S

CLSI pending

1/2 S

EUCAST* 1/2 (pKD 1/2) S*for dosage: 1 g x 3 and high dose 2 g x 3.

CeftazidimeCommittee S< / R> WTBSAC 2 / 2 S

CA-SFM 4 / 32 S

CRG 4 / 16 S

DIN 4 / 16 S

NWGA 1 / 4 S

SRGA 2 / 4 S

CLSI 8/16 S

CLSI pending 4/8 S

EUCAST* 1/8 (pKD 4/8) S*for dosage: 1 g x 3 and high dose 2 g x 3The S/I-breakpoint was decreased from 4 to 1 to detect clinically important ESBLs.

MIC distribution E.coli CTX-M group 1 (n=29)

Courtesy Arnfinn Sundsfjord, Tromsö, Norway

0

5

10

15

20

25

300

,75 1

1,5 2 3 4 6 8

12

16

24

32

48

64

96

12

8

19

2

25

6

MIC

Nu

mb

er

Cefotaxime1/2

Ceftazidime1/8

Cefpodoxime

CTX-M grupp 1

MIC distribution E.coli CTX-M group 9 (n=15)

Courtesy Arnfinn Sundsfjord, Tromsö, Norway

0

1

2

3

4

5

6

7

0,06

0,09

0,13

0,19

0,25

0,38 0,

50,

751

1,5 2 3 4 6 8

12 16 24 32 48 64 9612

819

225

6

MIC

Nu

mb

er

Cefotaxime1/2Ceftazidime

1/8

Cefpodoxime

CTX-M grupp 9

Cefadroxil R1 (ev cefpodoxim I eller R)

Övriga EnterobacteriaceaeE. coli, Klebsiella spp, Proteus sppSalmonella spp, Shigella spp

Om S för bådecefotaxim och ceftazidim

Besvaras som resistenta mot orala cefalosporiner och om indicerat undersöks

cefotaxim och ceftazidim

Besvara cefotaxim S och ceftazidim S utan ytterligare analyser.

Besvara cefadroxil R om det finns anledning att besvara detta.

Cefotaxim S ochceftazidim S

Cefotaxim I eller R och/eller

ceftazidim I eller R

Svara ut med

varningskommentar2

2 Vid utsvarning av cefalosporinkänsliga Enterobacteriaceae andra än E.coli, Klebsiella spp, Proteus spp, Salmonella spp och Shigella spp bör följande varningskommentar användas: ”Hög risk för snabb resistensutveckling föreligger vid monoterapi med cefalosporiner, penicilliner (inklusive piperacillin/tazobactam) och monobaktamer (aztreonam)”.

1Använd den eller de lappar som passar bäst i laboratoriets allmänna strategi för resistensbestämning. RAF-M rekommenderar att man antingen alltid använder cefotaxim och ceftazidim eller att man för urinodlingar börjar med att undersöka cefadroxil. Den som använder cefadroxil kan i sällsynta fall missa en ESBL-bildande Enterobacteriaceae men kan å andra sidan utan ytterligare analyser lämna följande svar till behandlande läkare: cefadroxil-I, cefotaxim-S och ceftazidim-S. Den som använder cefotaxim och ceftazidim (alltid både och) kan besvara känsliga Enterobacteriaceae cefotaxim-S (och ceftriaxon-S) och ceftazidim-S men man kan inte därav dra slutsatser avseende bakteriens känslighet för andra cefalosporiner.

Cefotaxim I eller R och/eller

ceftazidim I eller RSe schema 2.

Sannolikt AmpC(ESBL sällsynt).Se schema 2.

Cefotaxim I eller Roch/eller

Ceftazidim I eller R

Cefotaxim S och ceftazidim S E. coli, Klebsiella spp, Proteus spp, Salmonella spp och Shigella spp:

Besvara S i enlighet med testresultat.Övriga species: se nedan1

Övriga EnterobacteriaceaeK. oxytoca / P. vulgarisE. coli, K. pneumoniae, P.mirabilis

Salmonella spp, Shigella spp

Hyperproduktion av AmpC(ESBL kan förekomma)

Klass A betalaktamas (ej ESBL)(ESBL kan förekomma)2

ESBL, AmpC, nedregleringav poriner

Isolat med nedsatt känslighet för penicilliner och cefalosporiner.3 Om S för någon cefalosporin eller

penicillin (inkl penicillin/enzym-hämmare): rapportera som I eller

utför MIC-bestämning och besvara S eller I beroende på testresultat.

Utför ESBL-test (klavulansyreinhibitionstest).I Sverige ska ESBL-positiva

Enterobacteriaceae rapporteras.

ESBL-test om isolatet är resistent mot två eller fler andra

klasser av antibiotika (kinoloner, trim-sulfa, amino-

glykosider, nitrofurantoin)

Plasmidmedierad/Kromosomalt medierad Kromosomalt medierad

1 Vid utsvarning av cefalosporinkänsliga Enterobacteriaceae andra än E.coli, Klebsiella spp, Proteus spp, Salmonella spp och Shigella spp bör följande varningskommentar användas: ”Hög risk för snabb resistensutveckling föreligger vid monoterapi med cefalosporiner, penicilliner (inklusive piperacillin/tazobactam) och monobaktamer (aztreonam)”.

3 Följande svarskommentar föreslås medfölja svaret: “Isolatet har resistensmekanismer mot penicilliner och cefalosporiner. Säker klassificering av känslighet kan endast utföras med MIC-bestämning. V.g. kontakta laboratoriet om MIC-bestämning önskas.”

2 Falskt positiv ESBL-test kan ses hos K. oxytoca som hyperproducerar K1 betalaktamas. Pga detta metodologiska problem avrådar RAF från ESBL-testing förutom i de fall där genotypisk konfirmation kan utföras (fenotyp liknar ESBL tillhörande CTX-M-9 gruppen). Undantaget är isolat med höggradig resistens mot ceftazidim, vilket inger stark misstanke om ESBL-produktion (kan då konfirmeras med CAZ+/-klavulansyra).

Kromosomalt medierad

• Låt inte ambitionen att absolut rätt identifiera och karakterisera ESBL fördröja SIR-rapporteringen.

Om screenresultat med cefadroxil- (eller cefpodoxim-) aviserar möjlig cefotaxim- och/eller ceftazidim-resistens bör behandlande läkare varnas genom att man för båda dessa preliminärt rapporterar R i väntan på ESBL-tester. Om cefotaxim/ceftazidim används för screen kan ett korrekt resultat rapporteras direkt.

ESBL-resistens hos tarmbakterier – förslag till åtgärdsprogram.

Strama

Mikrobiologiska laboratorier

• Artbestämma alla kliniskt relevanta Enterobacteriaceae

Mikrobiologiska laboratorier

• Undersöker alla E.coli och Klebsiella pneumoniae på förekomst av ESBL samt

• överväger att generellt undersöka även andra (P.mirabilis, C.koseri, Salmonella spp m fl)

• Etablerar metoder för screenundersökning av fecesprover (ev. andra provtyper) för påvisande av ESBL och multiresistenta bakterier.

Mikrobiologiska laboratorier

• Inför rutiner för snabb informations-överföring till vårdhygien och smittskyddsenheten när bakterier med ESBL och/eller multiresistens påvisats inom sluten vård eller på äldreboenden

Mikrobiologiska laboratorier

• Etablerar metoder (själv eller genom samverkan med annat lab) för geno-typning av vanligt förekommande ESBL för att bekräfta eller utesluta samband vid utredning av misstänkt utbrott.

• Resultat av genomförd genotypning rapporteras i Sminet2.

RAFs metodgrupp RAF-M

• Utarbetar rekommendationer för hur laboratorierna skall detektera övriga enzymer (andra cefalosporinaser samt karbapenemaser) som faller utanför nuvarande ESBL-definition

Smittskyddsinstitutet

• Etablerar metoder för att karakterisera isolat med ovanlig genotyp så att isolat kan tas emot för närmare karakterisering och/eller konfirmering.