Tiroidektomi sonrası tiroid hormon replasmanı ve süpresyonu: Ne zaman, ne kadar?

Dr A. Gökhan ÖzgenEge Endokrinoloji Bilim Dalı

Konuşma planı

• Tedaviye ilişkin temel pratik bilgiler

• T4+T3 kullanımı

• T4 alım zamanı

• Ramazanda ne yapmak gerek

• Dozu nasıl ayarlayalım

• Diferansiye tiroid kanserlerinde TSH supresyon

derecesi

• Tedaviye rağmen TSH yüksekliğinde ne

yapmalı

Tiroid hormonu farmakokinetiği

• Oral alımı takiben % 80 emilir

• T4 yarılanma süresi 190 saat

• Yağlı bir yemek absorbsiyonu %40 azaltır

• Kahve absorbsiyonu %27 - %36 azaltır

Tiroid hormon emilimi

• Emilim; %21duodenum, %45 jejunum üst kısmından,

%34 jejunum alt kısmı ve ileumdan olmaktadır

• Gastrik pH emilimde oldukça önemlidir.

• Maksimum konsantrasyona ulaşma :2 saat

• Hipotiroid hastalarda t max: 3 saat

• Midenin boş olması emilimi önemli ölçüde etkiler

• Yemekten 15 dak önce bile alınsa emilim belirgin

etkilenmektedir.

Hays MT. Endocrine Res 1988; 14: 203-224

Hays MT.Thyroid 1991; 1: 241-248.

Centannı M et al. N Engl J Med 2006; 354: 1787-1795.

Sachmechii I et al Endocrine Pract 2007; 13: 345-349.

Hipotiroidi tedavisinde LT4 tercih

edilmektedir

• Hipotiroidinin semptomlarını düzeltmesi

• Yararına ilişkin uzun yıllara dayalı deneyim

• Düşük yan etki profili

• Alım kolaylığı

• Uzun yarılanma süresi

• Düşük maliyet

LT4 tedavisi

• TSH ölçümü: LT4 tedavisine başladıktan veya

doz değiştirdikten 6-8 hafta sonra idealdir.

• Benign tiroid hastalıklarında hedef TSH düzeyi

1 - 2 mU/L

• FT4 ölçümü sabah ilaç almadan ölçülmelidir

• İzlemde, FT3 ölçümüne gerek yoktur

Schäffler A: Hormone replacement after thyroid andparathyroid surgery. Dtsch Arztebl Int 2010; 107(47):827–34.Gärtner R, Reincke M: Der Internist 2008; 49: 538–44.

0.3-0.4 1.3-1.4 2.5-3.0 10

TSH Populasyon Referans Aralığı

TSH mIU/L

~ 4-5

% 95 Limit

YaşBioinaktif TSH isoformlarıTSH reseptöründe inaktive edici mutasyonlar

Otoimmün tiroid disfonksiyonu

LT4 tedavisi

• Bir dozu almayı unutursa ertesi gün ekstra 1

doz daha alması önerilmez

• Az suyla kahvaltıdan 30-60 dak önce alması

önerilir

• Farklı bir firmanın T4 preparatına geçildiğinde

dozun yeterli olup olmadığı kontrol edilmelidir

• Gençlerde 1 hafta içinde planlanan doza

çıkılabilir.

Yaşlıda hipotiroidi tedavisi

• Yaşlılar, tiroid hormonu aşırılığına bağlı yan

etkilere (atrial fibrilasyon osteoprotik kırık gibi)

daha duyarlıdırlar.

• Özellikle kardiyovasküler hastalığı olan

yaşlılarda düşük dozda (12.5-25 mcg) başlanıp

4-6 hafta aralarla doz artırılması önerilmektedir.

• 70-80 ve üzerindeki yaşlarda hedef TSH 7-8

mIU/L

Sawin CT et al 1994 N Engl J Med 331:1249–1252.Bauer DC et al. 2001 Ann Intern Med 134:561–568.Flynn RW et al. 2010 J Clin Endocrinol Metab 95:186–193.Surks MI,et al. 2007 J Clin Endocrinol Metab 92:4575–4582

Gebelikte Tiroid Hormon Tedavisi

• Gebelikte; TBG artışı, human chorionic gonadotropin

düzeyinin artışı, iyot klirensinde artış, tip 3 deiodinaz

aktivitesindeki değişiklikler nedeniyle TSH

düzeylerinde değişiklik olur

• 1. trimestrde TSH 0.1–2.5 mIU/L, 2. trimestrde 0.2–3.0

mIU/L ve 3. trimestrde 0.3–3.0 mIU/L tutulmalıdır.

• T4 replasman alan hastada gebelik testi + olduktan

hemen sonra doz % 30 artırılmalıdır.

• Her ay TSH düzeyi izlenmelidir.

Stagnaro-Green A et al. 2011 Guidelines of the AmericanThyroid Association for the diagnosis and management ofthyroid disease during pregnancy and postpartum. Thyroid21:1081–1125

Karaciğer ve Böbrek yetmezliğinde

doz ayarı• Gerekmez

• Nefrotik sendromda protein kaybı nedeni LT4

ihtiyacı artar

Chandurkar V et al E 2008 Endocr Pract 14:97–103.

• Normal tiroid bezi hem T4 hem de T3 sekrete

etmesine rağmen hipotiroidi tedavisinde tüm

rehberler sadece LT4 önermektedir.

Garber JR et al. Clinical practice guidelines for hypothyroidism in adults: cosponsoredby the American Association of Clinical Endocrinologists and the American Thyroid Association.Thyroid. 2012;22:1200–1235.

Simon H.S. Pearce et al 2013 ETA Guideline: Management of Subclinical Hypothyroidism. Eur Thyroid J 2013;2:215–228

Jacqueline Jonklaas Guidelines for the Treatment of Hypothyroidism: Prepared by the American Thyroid Association Task Force on Thyroid Hormone Replacement Thyroid. 2014 Dec 1; 24(12): 1670–1751.

Türkiye Endokrinoloji ve Metabolizma Derneği TİROİD HASTALIKLARI TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2016

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Jonklaas J[Author]&cauthor=true&cauthor_uid=25266247https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4267409/

T4+T3 kombinasyon tedavisi

• Bazı çalışmalarda kombinasyon tedavisinin

depresyon, anksiete ve yaşam kalitesi üzerine

olumlu etkisinin olduğu

• T. Kolesterol ve LDL düzeylerinde düşüş

olduğu bildirilmiştir

Nygaard B, et al. Eur J Endocrinol. 2009;161(6):895-902.Valizadeh M, et al. Endocr Res.2009;34(3):80-89.Fadeyev VV, et al. Hormones (Athens).2010;9(3):245-252.

Kombinasyon tedavisinden yarar gören hastaların

• Deiodinaz 2 polimorfizmi

• Tiroid hormon transporter ekspresyon

polimorfizmi olduğu düşünülmektedir

Wiersinga WM. Eur J Endocrinol. 2009;161(6):955-959.Solter D, Solter M. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2012;120(2):121-123.Strich D, Naugolny L, Gillis D. J Pediatr Endocrinol Metab. 2011;24(5-6):347-350.

T4+T3 tedavisi

• 13 çalışma 4 sistematik review veya metanaliz

• Süre: 5 hafta -1 yıl (çoğu 6 ay ve daha kısa)

• TSH düzeyi:

• Yaşam kalitesi ve mood: 2 çalışma kombinasyon

alanda daha iyi, 2 çalışma insomnia ve anksite gibi

bazı parametrelerde kombinasyon daha iyi, 8

çalışmada fark yok

T3+T4 alanlarda TSH yüksek T3+T4 alanlarda TSH düşük Fark yok

3 2 8

386.Appelhof et al. 2005 J Clin Endocrinol Metab 90:2666–2674.387. Bunevicius R et al. 1999 N Engl J Med 340:424–429.517.Bunevicius R et al. 2002 Endocrine 18:129–133.518.Clyde PW et al. 2003 JAMA 290:2952–2958.519.Escobar-Morreale HF et al. 2005. Ann Intern Med 142:412–424.520.Fadeyev VV et al. 2010. Hormones (Athens) 9:245–252.521.Nygaard B et al 2009 Eur J Endocrinol 161:895–902.385. Walsh JP et al 2003 J Clin Endocrinol Metab 88:4543–4550.384. Rodriguez T et al. 2005. Endocr Pract 11:223–233.385. Walsh JP et al. 2003 J Clin Endocrinol Metab 88:4543–4550.388. Sawka AM, et al. 2003 J Clin Endocrinol Metab 88:4551–4555.522. Saravanan P et al. 2005 J Clin Endocrinol Metab 90:805–812.523. Siegmund W et al. 2004 Clin Endocrinol 60:750–757.524. Valizadeh M et al. 2009 Endocr Res 34:80–89.

T4+T3 daha iyi T4 daha iyi Fark yok

1 1 8

Kognitif fonksiyonlar

Hipotiroidi semptomları

Kilo

T4+T3 daha iyi T4 daha iyi Fark yok

7

T4+T3 daha iyi T4 daha iyi Fark yok

1 8

T4+T3 T4 Fark yok

1

Kemik mineral dansitesi

İstirahat taşikardisi

T4+T3 kalp hızı daha

yüksek

T4+T3 alanda kalp hızı

daha düşük

Fark yok

1 3 7

T4 ne zaman alınmalı ?

• Kahvaltıdan 30-60 dak önce

• Akşam yemeğinden 3 saat sonra

Normal kişilerde absorbsiyon piki 2. saatte, hipotiroisi

olanlarda 3. saatte

TSH yüksek 4 hastada kahvaltıyı 1 saat geciktirerek TSH

da normalizasyon

Birçok gereksiz test yapmadan önce kahvaltıyı geciktirin

%40-96 TSH düzeylerinde düşüş

Akşam yatmadan önce T4 alanlarda , kahvaltıdan 30 dak önce alanlara göre TSH 1.25 mIU/L azalma,FT4 düzeylerinde 0.07 ng/dL artış

Yaşam kalitesi parametrelerinde lipidlerde değişiklik yok

6 ay boyunca stabil TSH düzeyi olan 47 hasta

Akşam yemeğinden 2 saat sonra T4 verilmiş

Hastaların 29/47 TSH (≥2 miu/l)

18/47 < 2 miu/l

Hastaların %75’i 2 saatlik açlık periyoduna

uymamış

Ne kadar ?

• Operasyon sonrası gelişen hipotiroidinin tedavisinde gerekli T4

replasmanının miktarını hesaplamak için hastanın fizyolojik LT4

gereksinimini bilmek gerekir.

• Göz önüne alınması gereken faktörler

• Hastanın yaşı

• Kilosu

• Gebelik durumu

• Kullandığı ilaçlar

• Yandaş hastalıklar (kardiyak)

• Tiroidektomi tipi

• Histopatoloji

RAI tedavi öncesi tiroid hormon

kesilmesi

• Patoloji raporu ve hastanın

değerlendirilmesinden sonra RAI tedavisi

planlanıyor ise

• T4 başlanmış RAI verilecek ise 3-4 hafta

öncesinde T4 kesmek gerekir.

• T3 verilmişse 2 hafta önce kesmek gerekir.

• TSH 30 mIU/L

• 98 hasta total veya near total tirodektomi (benign)

• 100 mcg standart doz

• 4-8 hafta sonra TSH ölçümüne göre 25-50 mcg doz

değişiklikleri

• Değişken olarak etyoloji (Graves – MNG), preoperatif tiroid

hormon düzeyi (toksik-ötroid),rezeksiyon şekli (total – near

total), yaş, cinsiyet vücut ağırlığı, BMI

• Ötroidi sağlamak için geçen süre ort:14.5 hafta (2-

120 hafta)

• 100 mcg standart doz ile hastaların %36 sı ötroid

olmuş, %61 daha yüksek doz gerekli olmuş

• Operasyon öncesi tiroid hormon düzeyleri, operasyon

endikasyonu, operasyon şekli ve cinsiyet ile ilişki

bulunamamış

• Vücut ağırlığı ve BMI direk ilişki saptanmış

Ort: 1.69 mcg/kg

• 404 hasta

• 1.6 mcg/kg dozda tedavinin etkinliği araştırılmış

• Total tiroidektomi ve lobektomi+isthmusektomi

patolojisi benign

• TSH(0.4-5.5 mcu/ml) normal kabul edilmiş

İlk hesaplanan dozla

hedefe ulaşan hasta (%)

İlk hesaplanan doz

fazla gelen hasta (%)

İlk hesaplanan

dozla az gelen

hasta (%)

1.6 mcg/kg 59 23 18

Bu düzenleme ile ilk dozda hedefe ulaşan hasta oranı %6025 mcg doz ayarı ile hedefe ulaşan hasta oranı %20

100 benign nedenle opere edilen hasta3 ayrı doz hesaplama yöntemi karşılaştırılmış

1. ampirik 2. 1.6 mcg/kg3. ([0.943 X kg ] + [-1.165 x yaş] + 125.8)= Kilo- yaş +125

Tek seferde uygun dozu

bulma (%)

25 mcg değiştirerek uygun

dozu bulma (%)

Ampirik doz 100 mcg 21 42

1.6 mcg/kg 25 59

Kilo- yaş +125 28 72

BMI (kg/m2) Erkek mg/kg Kadın mg/kg

40 1.3 1.2

Lobektomi sonrası hipotiroidi

• Tüm yayınlarda oran %5 - %49, çoğu yayında

%15 ve %30

Farkas E et al. Am Surg 2002 Aug;68(8):678–682.De Carlucci DJ et al Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2008 Oct;134(10):1076–1079.Koh Y et al. Eur Arch Otorhinolaryngol 2000 265(4):453–457. McHenry C et al. Surgery 2000 128(6):994–998. Miller F et al. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2006 ;132(1):36–38. Piper H et al. Am J Surg 2005 189(5):587–591. Vaiman M et al Otolaryngol Head Neck Surg 2008 138(1):98–100. Wormald R et al Clin Otolaryngol 2008 Dec;33(6):587–591.

Diferansiye Tiroid Kanseri-

TSH supresyonu

• DTK, hücre membranında TSH reseptörü

eksprese eder

• TSH uyarısı ile tiroide spesifik proteinlerin

ekspresyonu (Tg,sodium-iodide symporter) ve

hücre büyümesi oranı artmaktadır

Brabant G 2008 J Clin Endocrinol Metab 93:1167–1169

• Retrospektif ve prospektif çalışmalar

yüksek riskli DTK li hastalarda 0.1mU/L

altında TSH supresyonun faydalı

olabileceği gösterilmişse de, düşük riskli

hastalarda yararlı olduğuna dair bir veri

raporlanmamıştır

Cooper DS, Set al 1998 Thyroid 8:737–744. Pujol P, et al 1996 J Clin Endocrinol Metab 81:4318–4323Diessl S, et al2012 Clin Endocrinol (Oxf) 76:586–592.

Subklinik tirotoksikozun riskleri

• iskemik kalp hastalığı olan hastalarda

anginanın şiddetlenmesi

• yaşlı hastalarda artmış atrial fibrilasyon riski

• postmenapozal kadınlarda artmış osteoporoz

riski.

Sawin CT, Geller A, Wolf PA, et al N Engl J Med 1994;331: 1249–52 Toft AD. N Engl J Med 2001;345:512–16

• (A) Yüksek riskli tiroid kanserli hastalarda

başlangıç TSH supresyonun 0.1mU/L altında

olması

• (B) intermediate-riskli tiroid kanserli hastalarda,

başlangıç TSH supresyonun 0.1– 0.5mU/L

olması önerilmektedir.

• (C) Düşük riskli remnant ablasyonu yapılan ve

ölçülmeyecek kadar düşük Tg düzeyi olan

hastalarda TSH 0.5– 2mU/L.

• Remnant ablasyonu yapılmayan Tg

ölçülmeyecek kadar düşük hastalar içinde TSH

0.5– 2mU/L

• (D) Düşük riskli, remnant ablasyonu yapılmış

ölçülebilir düşük Tg düzeyi olan hastalarda

TSH normalin biraz altında tutulması (0.1–

0.5mU/L) önerilmektedir.

• Düşük riskli, remnant ablasyonu yapılmayan

ancak Tg düzeyleri ölçülebilir düşük düzeylerde

olan hastalar için de TSH 0.1–0.5mU/L

önerilmektedir.

• (E) Düşük riskli lobektomi yapılmış hastalarda

TSH 0.5–2mU/L

• Çok iyi yanıt: ilk tedaviden sonra hastalığa

ilişkin klinik biokimyasal yapısal bir kanıtın

olmaması. Negatif görüntüleme Suprese Tg

0.2 ng/ml veya TSH uyarısı sonrası Tg 1

ng/ml

• Biokimyasal inkomplet yanıt: Negatif

görüntüleme suprese Tg ≥ 1 ng/ml TSH uyarısı

sonrası Tg ≥ 10 ng/ml

• Yapısal inkomplet yanıt: yapısal veya

fonksiyonel hastalığa bağlı bulgular (Herhangi

Tg düzeyi)

• İndetermine yanıt: Görüntülemede nonspesifik

bulgular Iyot taramada tiroid lojunda müphem

tutulum nonstimule Tg saptanabilir düzeyde

ancak 1 ng/ml uyarılmış Tg yüksek ancak

10 ng/ml

Uzun dönem tiroid hormon

tedavisinde hedeflerTSH

supresyonuna

bağlı risk artışı

Çok iyi yanıt İndetermine

yanıt

Biokimyasal

inkomplet

yanıt

Structural

incomplet

yanıt

Risk yok

Menopoz

Taşikardi

Osteopeni

Yaş 60

Osteoporoz

Atriyal

fibrilasyon

TSH 0.5-2 mIU/L

TSH 0.1-0.5 mIU/L

TSH yüksek hastaya yaklaşım

1. Tanıyı doğrulamak

• Sadece TSH ölçülmüş ise FT4 istenmeli

• Heterofil antikorlara bağlı TSH yüksek

ölçümlenebilir.

• T4 düşük değilse TSH da yüksekliği daha detaylı

incelemek gerekir.

• TSH salgılayan bir adenom veya tiroid hormon

direnci sendromu olabilir.

TSH yüksek hastaya yaklaşım

2. Tedaviye uyumu sorgulamak

• Günlük pratikte en sık neden hastaların

tedaviyi aksatmalarıdır.

• İlacı kullanıp kullanmadığını hastaya suçlar

veya yargılar şekilde sormamak gerekir

TSH yüksek hastaya yaklaşım

• 3. Hastanın kullandığı ilaç kutusunun

kontrolu

• Önerilen doz ile alınan doz farklı olabilir

• Günü geçmiş ilaç kullanıyor olabilir

• Blister ambalajından çıkarıyor olabilir

TSH yüksek hastaya yaklaşım

• Tiroid hormonunu nasıl aldığını

sorgulamak

• Birlikte kullanılan ilaçlar

• Yemekle arasındaki süre

• Kahve içimi

Tiroid Hormon Emilimini Etkileyen İlaçlar

• Proton pompa inhibitörleri

• Demir sülfat

• Kalsiyum karbonat

• Fosfat bağlayıcılar

• Aluminyum içeren antasitler

• Sucralfate

• Raloxifene

• Orlistat

• Cholestyramine

• Colesevelam

Tiroid Hormon Metabolizmasını Artıran ilaçlar

• Anti epileptikler

• carbamazepine, phenytoin , phenobarbitol

• Rifampisin

• Kinaz inhibitörleri

• Imatinib, Motesanib, Sunitinib

de Groot, JWB, Zonnenberg BA, Plukker JTM et al. Imatinib induces hypothyroidism in patients receivinglevothyroxine. Clinical Pharmacology andTherapeutics 2005; 78; 433-438.

Sherman SI, Wirth LJ, Droz JP et al. Motesonib Diphosphonate in progressive differentiated thyroid cancer. New England Journal of Medicine 2008; 359: 31-42.

TSH yüksek hastaya yaklaşım

• 5. Malabsorbsiyon araştırmak

• Normal kişide alınan dozun %70-80 i emilmekte

• H pylori enfeksiyonu atrofik gastrit ve aklorhidri ile

birlikte %37 oranında emilimi azaltmakta

• H Pylori için verilen antibiyotik tedavisi doz

ihtiyacını azaltmakta

• Asemptomatik çöliak hastalığının ilk bulgusu olabilir

Read, D.G., Hays, M.T. & Hershman, J.M. (1970) Absorption of oral thyroxine in hypothyroid and normal man. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 30, 798–799. McDermott, J.H., Coss, A. &

Walsh, C.H. (2005) Celiac disease presenting as resistant hypothyroidism. Thyroid, 15, 386–388.

Centanni, M., Gargano, L., Canettieri, G. et al. (2006) Thyroxine in goiter, helicobacter pylori infection, and chronic gastritis. New England Journal of Medicine, 354, 1787–1795

GIS hastalıkları

• Atrofik gastrit

• İnflamatuvar barsak hastalıkları

• H Pylori

• Karaciğer hastalıkları

• Çöliak hastalığı

• Laktoz intoleransı

• Giardiazis

Yaş/ klinik tablo Başlangıç T4 dozu

Primer hipotirodili erişkin hasta 1.6 –1.8 mcg/kg/gün replasman dozu için

2.0 –2.5 mcg/kg/gün TSH supresyonu için

Yaşlı hasta 25–50 mcg/gün başlangıç 3–4 hafta da bir

25-mcg doz artımı

İleri yaş 12.5–25 mcg/gün başlangıç 3-4 hafta da

bir 12.5 mcg artış

Koroner arter hastaları 12.5 mcg/gün başlangıç dozu 3-4 haftada

bir 12.5 mcg/gün doz artırımı

Gebelik % 30–50 doz artırımı (2.0 –2.4mcg/kg/gün)

Yaş/ klinik tablo Hedef TSH mU/L

Gebelik (1ci trimester) < 2–2.5

Genç hasta 1–2.5

Orta yaş 1.5–3

65 yaş 4.5

60–70 y 6.0

70–80 y 7.0–8

Tiroid kanseri Riske göre TSH düzeyi

TSH Tahmini LT4 dozu

4.0-8.0 mIU/L 25 μg

8-12 mIU/L 50 μg

>12 mIU/L 75 μg

Teixeira PF, Reuters VS, Ferreira MM, et al. Horm Metab Res. 2008;40:50–55.