I. PENDAHULUAN

Kelemahan otot progresif telah dikenali sejak awal abad ke-19 oleh Sir Charles Bell, Marshall Hall dan Todd. Aran (1850) menggunakan istilah progressive muscular atrophy (PMA). Duchene (1849) juga telah menggambarkan penyakit dengan gejala yang serupa. Bell berpendapat bahwa atrofi otot progresif ini terjadi sebagai akibat kelainan mielopatik sedangkan Aran dan Duchene menyatakan akibat kelainan miopatik. Charcot (1869) menggunakan istilah la sclerose laterale amyotropique atau Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) yang mencakup sindrom klinis berupa atrofi otot progresif, fasikulasi dan kontraksi spasmodik permanen. Istilah amiotrofi digunakan untuk menunjukkan kelemahan otot dan atrofi yang terjadi sebgai akibat denervasi (Martin, 1995).Istilah motor neuron disease (MND) diperkenalkan oleh Brain (1962) setelah melihat adanya hubungan antara PMA, ALS dan PBP yang dilihat dari variasi klinis terlibatnya upper motor neuron (UMN) dan lower motor neuron (LMN) serta dari topografi rusaknya anterior horn cells dan kelemahan otot. Di Inggris, ALS adalah bagian dari MND sedangkan di Amerika Serikat dan negara-negara yang berbahasa Perancis, istilah ALS lebih lazim dipakai sebagai nama lain dari MND (Martin, 1995).II. TINJAUAN PUSTAKA

A. Definisi

Motor Neuron Disease (MND) adalah sekelompok gangguan neurologis yang secara selektif mempengaruhi motor neuron, sel-sel yang mengendalikan aktivitas otot termasuk berbicara, berjalan, bernapas, menelan dan gerakan umum tubuh. Penyakit ini unik karena ditemukannya tanda-tanda Upper Motor Neuron (UMN) dan Lower Motor Neuron (LMN) secara bersamaan pada seorang penderita. Karena relatif jarang ditemukan, sering seorang dokter luput mendeteksi gejala-gejala penyakit ini bahkan banyak yang mendiagnosanya sebagai stroke. Pada MND dijumpai adanya degenerasi progresif yang khas dari medulla spinalis, batang otak dan korteks serebri (Rambe, 2004).B. EtiologiMND adalah penyakit mematikan dengan etiologi yang belum diketahui Berapa faktor juga merupakan penyebab penyakit ini, yaitu : 1. Mutasi gen

2. Ketidakseimbangan kimia

3. Respon imun tidak teratur.Penyebab pasti ALS belum diketahui. Terdapat beragam hipotesis tentang etiologi yang masih kontroversial: merokok sigaret, diet tinggi lemak atau tinggi glutamat. Faktor lingkungan intoksikasi timah dan merkuri juga diduga penyebab ALS. kondisi eksitotoksik asam-asam amino, terutama glutamat, sempat diduga kuat menyebabkan ALS. Hipotesis ini memerlukan riset lanjutan, mengingat beberapa paparan lingkungan dapat mengubah genetic programming melalui mekanisme epigenetik (Beal, 2005).C. Klasifikasi Motor Neuron Disease Motor Neuron Disease digolongkan :1. Amyotrophic Lateral Sclerosis (80%) Jenis MNDyang palingumum.Sekitar 8dari 10orang denganMND memiliki tipeini.Gejalacenderung mulaidi tangan dan kaki. Otot-ototcenderung menjadikakusertalemahpada awalnya (Anurogo, 2013).2. Progressive bulbar palsy (10%). Sekitar 2dari 10orang dengan MNDmemiliki tipeini.Otot-ototyang pertama terkena adalah yang digunakan untukberbicara,mengunyah danmenelan(otot-ototbulbar).3. Progressive muscular atrophy (8%) Ini merupakan bentuk jarangMND. Otot-ototkecil tangandan kakibiasanya pertamaterpengaruh, tetapi otottidakkaku.4. Primary lateral sclerosis (2%) Tipe yang jarang dari MND menyebabkankelemahanpada ototkaki. Beberapa orangdengan tipeini jugadapat mengembangkan kecanggungandi tanganatau mengembangkanmasalah bicara (Rambe, 2004).C. Gejala KlinikGambaran khas dari MND adalah adanya disfungsi saraf baik tipe UMN maupun LMN. Pada MND ditemukan adanya atrofi, parese dan fasikulasi dengan hiperrefleks, respon ekstensor dan pada beberapa kasus spastisitas. Gejala awal yang sering antara lain fatigue, kram otot, tungkai menyeret atau kesulitan melakukan pekerjaan dengan satu tangan. Gejala-gejala ini biasanya asimetris dan sering hanya mengenai satu anggota gerak walaupun pada saat diperiksa umumnya sudah ditemukan defisit neurologis yang lebih luas. Gejala lain termasuk atrofi otot, nyeri dan kram otot, fasikulasi dan langkah yang kaku.Bila kerusakan UMN relatif lebih dominan, gejala utamanya bisa berupa spastisitas, kekakuan dan klonus kaki. Keterlibatan bulbar biasanya berupa kombinasi UMN dan LMN dan menyebabkan suara serak, perubahan artikulasi dan suara sengau. Lidah biasanya dikenai secara simetris, gerakannya melambat, dijumpai fasikulasi dan atrofi. Bila spastisitas dan parese berlanjut bisa terjadi disfagia. Gangguan sensoris biasanya tidak dijumpai pada MND, tetapi kadang-kadang bisa dijumpai parestesia, perasaan dingin dan perasaan tebal (numbness).

Fungsi otonom umurnnya normal. Penderita MND tidak mengalami dekubitus sekalipun pada tahap lanjut karena fungsi sensorik dan regulasi otonom dari aliran darah kulit berjalan baik. Demensia bisa ditemukan pada 3-5% penderita MND tetapi tipenya berbeda dengan dernensia tipe Alzheimer dan biasanya menunjukan demensia lobus frontalis.

Gambar. 1 (Adams, 2005)

Gambar. 2 (Adams, 2005)Pada progressive bulbar palsy gejala awal yang menonjol adalah kelemahan dari otot-otot yang diinervasi oleh nukleus motorik di batang otak bagian bawah, misalnya otot-otot rahang, wajah, lidah faring dan laring. Gejala klinis utamanya adalah disartria, disfonia, kesulitan mengunyah, salivasi dan disfagia. Lidah lumpuh dengan tanda-tanda atrofi dan fasikulasi yang menonjol. Kadang-kadang disertai kelumpuhan otot-otot wajah. Secara klinis terlihat adanya keterlibatan UMN dan LMN dengan lidah yang spastis, refleks jaw-jerk yang meninggi seperti juga pada anggota gerak.Pada progressive muscular atrophy yang menonjol adalah keterlibatan LMN dari otot-otot ekstremitas tanpa gambaran keterlibatan UMN yang jelas. Tetapi refleks tendon yang menurun membedakannya dari progressive spinal muscular atrophy. Biasanya timbul setelah usia 20 tahun dan tidak ada riwayat penyakit yang mirip dalam keluarga. Pada 50% kasus PMA terlihat atrofi dari otot-otot intrinsik tangan yang simetris yang secara perlahan berlanjut ke proksimal. Perjalanan penyakitnya lebih lambat dari tipe lain. Bentuk infantil dari PMA bermanifestasi seperti floppy infant dan disebut penyakit Werdnig-Hoffinan. Variasi yang lain dengan distribusi ke proksimal dikenal sebagai penyakit Kugelberg-Welander. Traktus kortikospinalis tidak terlibat dan tidak ada gangguan sensoris.Penderita primary lateral sclerosis menunjukkan paraparese spastik yang berjalan lambat lain melibatkan otot-otot lengan dan orofaring. Tipe ini sangat jarang dijumpai. Penyakit dimulai pada usia dewasa dengan tanda-tanda keterlibatan traktus kortikospinalis sekunder terhadap rusaknya neuron motorik di korteks serebri. Tidak dijumpai atrofi maupun fasikulasi, fungsi sfingter biasanya baik, pada beberapa penderita dijumpai hemiparese spastik yang progresif yang dikenal sebagai varian Mills. Setelah beberapa tahun gerakan jari-jari melambat, lengan menjadi spastik dan terjadi gangguan berbicara Pringle dkk. menyarankan kriteria diagnostik yang penting yaitu suatu perkembangan penyakit selama 3 tahun tanpa bukti keterlibatan LMN (Donaghy, 2010).

Gambar. 3 (Adams, 2005)D. PatofisiologiMND merupakan penyakit kronis dengan karakteristik adanya degenerasi progresif dari LMN di anterior horn cells medulla spinalis dan nukleus saraf kranial di batang otak, serta UMN di korteks serebri. Pada banyak kasus, otak dan medulla spinalis tetap normal secara makroskopis kecuali perubahan yang terjadi akibat proses penuaan. Menariknya pada sebagian kasus terlihat adanya atrofi selektif dari girus presentralis seperti yang telah digambarkan oleh Kahler dan Pick pada tahun 1879. Atrofi medulla spinalis yang luas hanya ditemukan pada kasus- kasus yang kronis, tetapi sebaliknya sering juga dijumpai adanya atrofi dari akar saraf spinalis anterior. Bisa juga terlihat adanya perubahan wama sklerotik dan penciutan traktus kortikospinalis lateralis. Otot-otot skeletal di bagian distal mengalami atrofi, menciut, pucat dan fibrotik.Adams dkk. Menyatakan yang terpenting adalah rusaknya sel-sel neuron pada anterior horn medulla spinalis dan nukleus motorik di bagian bawah batang otak . Neuron besar cenderung lebih terlibat dari yang kecil. Sel yang rusak ini digantikan oleh astrosit fibrous. Kebanyakan sel neuron yang bertahan menjadi mengecil, berkerut dan berisi lipofusin, kadang-kadang terlihat adanya inklusi sitoplasmik.Secara histopatologik, gambaran utama dari MND meliputi: (1) Berkurangnya motor neuron yang besar dengan astrogliosis fokal ; (2) Senescent changes; (3) Inklusi intrasitoplasmik; (4) Aksonopati proksimal dan distal dengan sferoid aksonal; (5) Degenerasi traktus dan (6) Degenerasi serabut motorik, motor end-plates dan atrofi otot

Penemuan mikroskopis yang paling konsisten adalah akumulasi granullipofusin pada perikarion yang mengalami atrofi. Perubahan ini sering disalah interpretasikan sebagai senescent changes karena perubahan pigmen ini khas dijumpai pada neuron khususnya neuron pada orang tua.

Dari perubahan pada neuron yang sangat bervariasi pada MND , yang paling penting adalah inklusi intrasitoplasmik berupa inklusi eosinofilik (Bunina Bodies), inklusi basofilik, inklusi hialin dan inklusi konglomerasi.

Gambar. 4 (Adams, 2005)Mori dkk (2006) menemukan adanya ubiquitin, suatu polipeptida yang mengandung 76 buah asam amino, dan belakangan diketahui merupakan bagian dari Lewy bodies. Traktus yang paling sering mengalami degenerasi pada penderita MND adalah traktus kortikospinalis. Luasnya degenerasi tidak selalu berhubungan dengan gejala klinisnya. Degenerasi bisa terjadi asimetris dan bisa mengenai kolumna anterolateral, kolumna spinoserebellar dan Clarke, kolumna posterior atau basal ganglia.Selain hal-hat tersebut di atas, lesi pada neuron-neuron lower motor pada MND bervariasi dari atrofi dan hilangnya dendrit sampai hilangnya anterior horn cells secara total. Kebanyakan kasus MND familial mempunyai gambaran patologi yang mirip dengan MND sporadis di mana juga dijumpai berkurangnya anterior horn cells dan degenerasi traktus kortikospinalis ( Adams, 2005).E. Penegakkan DiagnosisUntuk menegakkan diagnosis pada penderita yaitu melalui anamnesis, pemeriksaan fisik neurologik yang teliti serta pemeriksaan penunjang. Dari anamnesis kita dapat mengetahui gejala-gejala yang dirasakan oleh penderita yang mungkin sesuai dengan gejala-gejala yang telah diuraikan diatas. Misalnya ada tidaknya nyeri kepala, muntah, kejang. Sedangkan melalui pemeriksaan fisik neurologis ditemukan adanya gejala seperti edema papil dan defisit lapangan pandang.1. Anamnesa: adanya kelemahan yang progresif. 2. Pada pemeriksaan neurologis dijumpai :

a. adanya gangguan motorik.

b. tidak ada gangguan sensorik.

c. tidak ada gangguan fungsi otonom.

d. didapat salah satu atau keduanya dari tanda-tanda LMN (atrofi, fasikulasi) dan tanda-tanda UMN (peninggian refleks tendon pada ekstremitas yang atrofi, refleks patologis yang positif) (Hadisuryaa, 2009).F. Pemeriksaan PenunjangUntuk menegakkan diagnosa MND adalah diagnosa klinis karena belum ada pemeriksaan khusus untuk MND, maka diagnosa pasti baru dapat diketahui pada otopsi post-mortem dengan memeriksa otak ,medulla spinalis dan otot penderita. Gejala utama yang menyokong diagnosa adalah adanya tanda-tanda gangguan UMN dan LMN pada daerah distribusi saraf spinal tanpa gangguan sensoris dan biasanya dijumpai fasikulasi spontan. Gambaran khasnya berupa kombinasi tanda-tanda UMN dan LMN pada ekstremitas dengan adanya fasikulasi lidah. Pemeriksaan elektrofisiologis, radiologis, biokimiawi, imunologi dan histopatologi mungkin diperlukan untuk menyingkirkan penyakit lainnya. Elektromiografi (EMG) adalah pemeriksaan yang paling bermanfaat untuk menegakkan .diagnosa MND. Rekaman EMG menunjukkan adanya fibrilasi dan fasikulasi yang khas pada atrofi akibat denervasi Pemeriksaan biokimiawi darah penderita MND kebanyakan berada dalam batas normal. Punksi lumbal dapat dilakukan untuk membantu menegakkan diagnosa MND. Protein cairan serebrospinal sering dijumpai normal atau sedikit meninggi. Kadar plasma kreatinin kinase (CK) meninggi sampai 2-3 kali nilai normalnya pada sebagian penderita, tetapi penulis lain menyatakan kadarnya normal atau hanya sedikit meninggi. Enzim otot carbonic anhydrase III (CA III) merupakan petunjuk yang lebih sensitif. MRI dan CT-scan otot bermanfaat untuk membedakan atrofi otot neurogenik dari penyakit miopatik dan dapat menunjukkan distribusi gangguan penyakit ini. Biopsi otot mungkin perlu dilakukan untuk membedakan MND yang menimbulkan slowly progressive proximal weakness dari miopati. Bila dilakukan biopsi otot, terlihat serabut otot yang mengecil dan hilangnya pola mosaik yang nomlal dari serabut-serabut otot ( Anurogo, 2013).G. PenatalaksanaanTujuan terapi adalah mempertahankan penderita dapat berfungsi dengan baik selama mungkin, membantu stabilitas emosi dan menangani masalah fisik bila sudah timbul .Obat-obat seperti baclofen, diazepam, tizanidine dan dantrolene dapat dipakai untuk mengatasi spastisitas yang terjadi.Fisioterapi terutama ditujukan untuk melatih sisa-sisa serabut otot yang reinervasi yang masih dapat dilatih dan untuk otot yang mengalami disuse atrophy pada penderita yang cacat atau inaktif. Pergerakan sendi perlu untuk menghindari kekakuan sendi dan nyeri. Fisioterapi juga diperlukan karena dapat membantu mengatasi kekecewaan penderita. Penanganan psikososial ditujukan untuk membantu stabilitas emosi penderita dan keluarganya begitu mengetahui MND adalah penyakit yang belum dapat diobati. Penderita harus memperoleh penjelasan bahwa ia masih dapat hidup normal dengan penyakitnya tersebut dan dapat mengatasi problem yang muncul (Rambe,2004).H. KomplikasiPerubahan Kognitif terjadi di antara 33%-50% pasien. Sebagian kecil menunjukkan bentuk demensia frontotemporal dicirikan oleh perilaku kelainan seperti perubahan disinhibition, apatis, dan kepribadian. Sebagian kecil pasien juga mungkin menderita dari afasia, yang menyebabkan kesulitan dalam penamaan objek tertentu. Proporsi yang lebih besar (hingga 50%) menderita dari sebuah versi lebih ringan dari perubahan kognitif yang terutama mempengaruhi apa yang dikenal sebagai eksekutif fungsi (Anurogo, 2013).I. PrognosisTanda-tanda LMN dari ekstremitas mungkin mengarah ke prognosa yang lebih baik. Kematian pada penderita MND biasanya akibat infeksi saluran nafas, pneumonia aspirasi atau asfIksia. Faktor lain yang mempengaruhi prognosa adalah kesehatan fisik dan mental penderita sebelumnya, adanya penyakit lain yang bersamaan dan usia penderita. Faktor non medis yang berpengaruh adalah latar belakang pendidikan, sosial ekonomi, kondisi rumah dan kondisi kesehatan pasangannya 15 sampai 20 % penderita dapat bertahan hidup sampai 5 tahun atau lebih sejak penyakit timbul. Rata-rata penderita dapat bertahan hidup lebih kurang 3-4 tahun setelah diagnosa MND ditegakkan ( Rambe, 2004).DAFTAR PUSTAKA

1. Adams RD, Victor M, Ropper AH. Principles of Neurology. 6th ed. New York: Mc-Graw Hill Co ; 2005. p.1089-1094.2. Chou SM. Pathology of Motor System Disorder. In : Leigh PN , Swash M.editors. Motor Neuron Disease Biology and Management. London: Springer-Verlag ; 2000.p.53-92.3. Donaghy M. Motor Neuron Disease of Adults. In : Kennard C.editor. Recent Advances In Clinical Neurology. Edinburgh: Churchill-Livingstone; 2010.p.73-85.4. Rambe, A.S. 2004. Motor Neuron Disease. USU. Fakultas Kedokteran. Medan.5. Swash M, Schwartz MS. Motor Neuron Disease: The Clinical Syndrome. In : Leigh PN., Swash M.editors. Motor Neuron Disease Biology and Management. London: Springer-Verlag ; 1995.p.1-17.6. Beal FM. Mitochondria take center stage in aging and neurodegeneration. Ann Neurol 2005;58:495505.7. Martin JE, Swash M. The Pathology of Motor Neuron Disease. In : Leigh PN editors. Motor Neuron Disease Biology and Management. London: Springer-Verlag ;1995.p.163-188.8. Handisurya I, Utarna Y. Gambaran Klinis Motor Neuron Disease. Neurona. 1995; 12 : 21-26.12