Nemoci motorického neuronu (amyotrofická

laterální

skleróza)

Klinické

a genetické

souvislosti

Onemocnění

motoneuronůEtiologicky heterogenní

skupina chorob

Interakce genetických a získaných poruchs familiárním a sporadickým výskytem

Selektivní

degenerace periferního a/nebo centrálního motoneuronu

Progrese svalové

slabosti a/nebo spasticképarézy

Základní

formy MND

•

Časný nástup v dětství•

Pouze periferní

motoneuron

•

Proximální

příznaky•

Spinální

svalové

atrofie I-IV

•

Delece

7+8 exonu

SMN1 genu v lokusu

5q13

•

Tíže fenotypu

SMA záleží

na počtu kopií

SMN2 genu

•

Pozdní

nástup v dospělosti•

Kombinace periferního i centrálního motoneuronu

•

Fokální, později generalizované

příznaky

•

Amyotrofická

laterální skleróza –

ALS

•

Varianty MND

MND s nástupem v dospělosti

•

Amyotrofická

Laterální

Skleróza

(80%) sporadická

nebo familiární

forma

•

Izolované

formy MND progresivní

svalová

atrofie (PMA) -

jen dolní

MN (10%)

progresivní

bulbární

paralýza (PBP) -

jen bulbární

MN (8%)primární

laterální

skleróza (PLS) -

jen horní

MN (2%)

(El Escorial

kritéria –

poslední

revize 2008 –

www.alsa.org)

Epidemiologie ALS

ALS (Lou

Gehrig´s disease) Prevalence -

4-6 : 100 000

Incidence -

0.5-3 : 100 000

90-95% sporadické

formy ALS (SALS)•

absence pozitivní

rodinné

anamnézy

5-10% familiární

formy ALS (FALS)

Dion

PA et

al.Genetics

of

motor neuron disorders:new

insight

into

patogenic

mechanism.Nature

Genetics

2009,10:769-782.

Klasická

ALS

Před klinickou manifestací

je 50 –

60 % motoneuronůdysfunkčních nebo zničeno (experimentální

práce)

První

symptomy :končetiny 75% bulbární

sy

25%

Horní

končetiny -

41%Dolní

končetiny -

34%

Klinický obraz ALS

•

Kombinace léze

centrálního a periferního motoneuronu•

Fascikulace

v kosterních svalech

•

Progresívní

průběh•

Nebolestivý vývoj

•

Normální

čití•

Bez okohybných a sfinkterových

poruch

•

Věk manifestace nejčastěji 45-65 let •

CAVE : fokální

začátek ( amyotrofie drobných svalů

na HK

jako n.ulnaris

nebo na DK jako n.peroneus)

Diagnostická

jistota ?

•

Možná

–

1 spinální

region s UMN + LMN nebo UMN ve 2 regionech nebo LMN je rostrálně

k UMN

•

Pravděpodobná

–

2 spinální

regiony s UMN + LMN

•

Jistá

–

bulbární

+ 2 spinální

regiony nebo 3 spinální regiony UMN + LMN

•

podrobně

website

www.alsa.org

Diagnóza ALS

•

Per exclusionem

–

neexistuje biomarker•

Klinický obraz

•

EMG vyš.•

MRI mozku a míchy

•

Likvorové

vyšetření

•

Někdy testy k potvrzení

paraneoplastické etiologie –

ALS like

syndromy

Léčba MND

•

Kauzální

terapie není

k dispozici•

Existuje léčba neuroprotektivní

riluzol

-

inhibitor glutamátu

(viz dále) antioxidanty –

koenzym Q10 + vitamin E

Zkoušelo se více než

24 molekul –

např.IGF-1, minocyklin, kreatin, vitamin E, tamoxifen…

ALS a Rilutek

•

jediný schválený FDA>> efekt

léčby

•

osoby

<

45 let•

rychle progresivní

průběh

•

bulbární

sy

na počátku•

hodnota FVC při 1.vyš.není

relevantní

pro

predikci efektu léčby ani progrese

Efekt riluzolu

u rychle progredující

ALS (prodlouží

období

s lepší

QoL)

Léčba MND

Symptomatická

paliativní-

dnes zásadní1.

Mobilita

– pomůcky-hole, vozík, lůžko

2.

Nutrice

–

vážení, PEG + Nutrizon3.

Komunikace

–

tužka, písmena,tabulky, PC

4.

Psychika –

antideperesiva, psychoterapie5.

Respirace –

neinvazivní

nebo UPV

Důležitá

je komunikace s rodinou.

Algoritmus péče o ALS pacienty•

Obvykle 3 měsíční

kontroly-závisí

na stupni

postižení•

Biochemie-ALT-riluzol, spirometrie, vážení

•

Neurologické

+ svalové

testy –

hand

grip•

EMG –

pokud je dg.definitivní

nemá

smysl

opakovat•

Psychoterapie

–

na konzultace i rodina –

postupné

sdělení

diagnózy –

fáze paniky-vzteku- úzkosti-zmaru-smíření

•

Naděje na účinnou terapii

Klinické

studie•

Buněčná

terapie -

mesenchymální

kmenové

buňky

•

Systémová

aplikace i.v. •

Intrathekální

aplikace (Německo, Čína, ČR)

•

Kombinace i.v. + i.th.•

Intraspinální

aplikace –

nejprve L mícha, pak C

mícha

(USA, Itálie, Turecko)

•

Chybí

data, v ČR není

registr-

nevíme kolik pacientů

s ALS v ČR žije

ALS a dexpramipexol

–

ongoing

RCT

ALS Phase

3 Study Dexpramipexole

(KNS-760704) NCT01281189

is a randomized, double-blind, placebo-controlled, multi-center study of the safety and efficacy of dexpramipexole in subjects with amyotrophic lateral sclerosis (ALS). Dexpramipexole was previously known as KNS-760704. BIOGEN – 12týdnů

300 mg denně

–31% zpomalení

progrese

Roste význam molekulární

genetiky !

•

2012 –

známe > 30 genů, které

působí

MND

•

ALS –

familiární

ALS, ale i sporadická

ALS

•

Spinální

svalová

atrofie (SMA)

•

Hereditární

spastická

paraplegie (HSP)

•

Bulbospinální

svalová

atrofie (Kennedyho

choroba)

•

Distální

hereditární

motorická

neuropatie (dHMN)

Klinické

rozdíly FALS a SALS

•

Nejsou jasné

rozdíly v klinických symptomech

•

FALS časnější

nástup s průměrným věkem 46 let

•

FALS častěji postiženy DK

Zdroj:www.neuro.wustl.edu

ALS asociovaná

s genetickými defekty

Zdroj:www.neuro.wustl.edu

SOD1 –

Cu/Zn

superoxiddismutáza

•

Antioxidační

enzym•

Lokus

21q22.11,

> 130

mutací

•

20% všech FALS s AD typem dědičnosti

•

Objev u SALS ve 3%•

Variabilita v nástupu příznaků

a

délce trvání

nemoci•

p.Ala4Val –

50% v USA

(maligní

forma<12měsíců)•

p.Gly37Arg (pomalejší

průběh

>80měsíců)•

„gain

of

function“

s tvorbou

agregátů

a poruchy konformace proteinu

Zdroj:www.neuro.wustl.edu

Některé

zajímavé

genotyp-fenotyp

korelace

•

TARDBP

-

TAR-DNA binding

protein 43–

1p36 –

ALS 10•

5% FALS –

ALS10

+ FTD –

overlap

dvou agresivních

neurodegenerativních

jednotek

–

multisystémové kontinuum (15%FTD pacientů

vyvine ALS, 50%ALS

pacientů

vyvine frontální

dysexekutivní

syndrom vedoucí k FTD)

•

SETX –

senataxin

–

9q34.13 –

AD typ dědičnosti –

ALS 4•

Juvenilní

forma

s nástupem do 20 let a pomalá

progrese,

postižení

distálních

svalů

na HK i DK, kolem 50 let upoutání

na vozík