Proste Zwi ązki Organiczne-Skuteczne Leki

Dr Bogna Rudolf

Katedra Chemii Organicznej

Wydział Chemii UŁ

•Aspiryna i kwas salicylowy

•Paracetamol oraz inne środki przeciwbólowe

• Historia odkrycia,• otrzymywanie • działanie,• zastosowanie,

•Sulfonamidy• Historia odkrycia,• otrzymywanie,• działanie,• zastosowanie,

Lek to substancja pochodzenia naturalnego lub syntetycznegowprowadzana do organizmu w celu osiągnięcia poŜądanegoefektu terapeutycznego lub w celu zapobiegania chorobie,podawana w ściśle określonej dawce.

Wszystko jest trucizną i nic nie jest trucizną.

To dawka czyni truciznę.Phillippus Aureolus Theophrastus Bombastus von Hohenheim

(Paracelsus)

• Zawarta w korze wierzby (cortex salix)substancja posiada właściwości przeciwbólowe iprzeciwreumatyczne.• W 1828 roku Johann Andreas Buchner zacząłprodukcję Ŝółtej masy z kory wierzby, którąnazwał salicyną.• Syntezę chemiczną kwasu salicylowegoopracował Herman Kolbe.

Kwas salicylowy – prekursor aspiryny

opracował Herman Kolbe.• W 1874 roku kwas salicylowy zostałwprowadzony do produkcji na skalęprzemysłową.

Karboksylacja Fenoli Reakcja Kolbego -Schmitta

Fenol fenolan sodu salicylan sodu kwas salicylowy

CO OH

OH

CO O Na

OH

OH O Na

NaOH CO2 H

Kwas acetylosalicylowy,

ASPIRYNA

CO OH

O CH

• W roku 1897 dr Feliks Hoffman naukowiec z niemieckiejfirmy Bayer opracował syntezę kwasu acetylosalicylowego.

• Związek ten opatentowano w 1899 r. i wprowadzono doprodukcji.

OC

CH3

O

Dla kwasu acetylosalicylowego zaproponowano dlanazwę „ASPIRIN R”. Litera „A” pochodzi od„acetylowy”, a sylaba „spir ” od rośliny Spir eaulmaria, z soku której otrzymano substancję, którajest zbliŜona pod względem chemicznym do kwasusalicylowego.

Synteza Aspiryny

Aspiryna jest pochodną kwasusalicylowego, w którym fenolowagrupa hydroksylowa zostałazestryfikowana bezwodnikiemoctowym.

O O

CH C

O+ O + H2O

kwas salicylowy bezwodnik octowy kwas acetylosalicylowy kwas octowyASPIRYNA

O CH3H3CCH3C

OH

+C CH3HO

+ H2O

O OH

OH

O OH

O CH3

O

O CH3H3C

O O

H3C

O

OH

• Aspiryna stosowana jako lek nie moŜe być

przetrzymywana przez długi czas, gdyŜ w obecności

wilgoci i w podwyŜszonej temperaturze łatwo ulega

hydrolizie do kwasu salicylowego i kwasu octowego.

O OHO OH

kwas acetylosalicylowy (Aspiryna) kwas salicylowy kwas octowy

O OH

OH

O OH

O CH3

O

+ H3C

O

OHH2O+

Test na obecno ść kwasu salicylowego

Związki zawierające grupę fenolową dają barwne

kompleksy z chlorkiem Ŝelaza (III)

OH2

OH2

3+ O

O 2-

FeH2O

OH2H2O

OH2

O

1+

Ŝółty fioletowy

FeH2O

OH2

OH2

H2O

OH2

O O

O

Działanie Kwasu acetylosalicylowego na organizm człowiek a

o Związek ten stosujemy w leczeniu:

• zapalenia opłucnej, migdałków i pęcherza moczowego.

• bólów stawów i dolegliwości reumatycznych,

• gruźlicy, rzeŜączki oraz w zwalczaniu dny moczanowej.

• przewlekłego reumatoidalnego zapalenia stawów, bólach• przewlekłego reumatoidalnego zapalenia stawów, bólach

kręgosłupa, migrenach.

o Kwas acetylosalicylowy stosujemy takŜe w profilaktyce

udaru mózgu i zawału serca.

Aspiryna jest zaliczana do niesterydowych leków

przeciwzapalnych. Wykazuje ona zdolność blokowania enzymu

cyklooksygenazy , odpowiedzialnego za syntezę w organizmie

ludzkim pewnego typu prostaglandyn związków wywołujących

Mechanizm działania kwasu acetylosalicylowego na organizm ludzki

ludzkim pewnego typu prostaglandyn związków wywołujących

reakcję zapalną i odczucie bólu.

Enzymy - biokatalizatory białkowe katalizujące reakcje

biochemiczne w organizmach Ŝywych – kaŜdy enzym katalizuje

określoną reakcję poprzez obniŜenie energii aktywacji.

Mechanizm Działania Enzymu

Podczas reakcji substrat przyłącza się do aktywnegomiejsca enzymu, którego budowa odpowiadakształtowi cząsteczki substratu („zamek i klucz”).

Kwas ArachidowyKwas Prostanowy

Mechanizm działania aspiryny i rolę prostaglandyn

wyjaśnił angielski farmakolog John R. Vane w 1971 r.,

Za to odkrycie otrzymał w 1982 r. Nagrodę Nobla!

A1 C1Prostaglandyny

cyklooksygenaza

Naczynie krwionośne bez uszkodzeń,

W przypadku uszkodzenia naczynia krwionośnego płytki krwi

uwalniają tromboksan A2, który inicjuje proces ich agregacji.

Kwas acetylosalicylowy hamuje syntezę tej substancji i

zapobiega niebezpieczeństwu powstania skrzepliny.

Naczynie krwionośne uszkodzone –płytki kwi zlepiają się aby chronićuszkodzone miejsce,

Skrzep powiększył się powstał zator naczynia, krew nie przepływa,

Skutki uboczne

• Uszkodzenia błon śluzowych żołądka

• Krwawienia z przewodu pokarmowego

• Wrzody żołądka

PrzeciwskazaniaAspiryny nie powinny stosować:• osoby chore: o na astmę,o na ospę wietrzną,• kobiety w ciąŜy (I trymestr)

Obecnie aspiryna (kwas acetylosalicylowy)

wchodzi w skład następujących leków

• Acard• Aspiryna• Alka-Prim• Alka-Seltzer• Alka-Seltzer• Calcipiryna• Etopiryna• Polopiryna C • Polopiryna S

Substancje czynne popularnych leków przeciwbólowych

O OH

HN CH3

O

HN CH3

O

O

OH

H3C

O CH3

aspiryna fenacetyna ibuprofen paracetamolacetaminofen

Pierwszy lek produkowany przez niemiecką firmę BayerPrekursor obecnie stosowanego paracetamolu

OHO

H3C

H3C

CH3

O

O

O

OHOH N

H

NH

O

O S

N

(CH3)2N N(CH3)2

alizaryna indygo

.. ..

..

.. +

Cl-

Firma Bayer została utworzona w 1863 r. przez Fridricha Bayera,

właściciela sklepu farbiarskiego i Fridricha Weskotta, mistrza

farbiarskiego. Początkowo produkowała ona głównie barwniki:

S

N

(CH3)2N N(CH3)2

NN N

SO3Na

N

NaO3S SO3Na

NH2

SO3NaNaO3S

NH2

.. ..

..

..+

błękit metylenowy

czerwień trypanowa

W 1910 r. w firmie Bayer utworzono nową pracownię badawczą z

laboratorium chemoterapeutycznym. Testowano w nim między

innymi różnego rodzaju barwniki, w tym azowe pod kątem ich

przydatności w terapii.

Odkrycie ProntosiluW 1933 r Gerhard Domagk odkrył, Ŝe czerwony barwnik

azowy prontosil działa na drobnoustroje bakteriostatycznie,

hamując ich rozmnaŜanie.

O

4’-sulfonamido-2,4-diaminoazobenzenProntosil

N N

NH2

H2N S NH2

O

Działanie Prontosilu

Testy in vitro (badanie aktywności poza organizmem Ŝywym)

nie wykazały Ŝadnej aktywności przeciwbakteryjnej prontosilu ,

jednak Gerhard Domagk zdecydował się zastosować prontosil

in vivo do leczenia myszy zakaŜonych bakteriami, okazało się

Ŝe barwnik działa przeciwbakteryjnie na organizm Ŝywy, myszyŜe barwnik działa przeciwbakteryjnie na organizm Ŝywy, myszy

zostały wyleczone.

N NH2N S NH2

O

S NH2

O

H2N

Hydrolizaenzymatyczna

Odkrycie SulfonamidówW 1935 r. małŜonkowie Trefouel z Instytutu Pasteura w ParyŜuOdkryli, Ŝe prontosil ulega w organizmie Ŝywym przemianiez wytworzeniem nowej substancji, która posiada właściwościantybakteryjne.

NH2

O Oprontosil p-aminobenzenosulfonamid

sulfanilamid

kwas p-aminobenzenosulfonowy p-aminobenzenosulfonamid

kwas sulfanilowy sulfanilamid sulfonamidy

S N

O

O

H2NS OH

O

O

H2N S N

O

O

H2NR

H

H

H

S NH

O

O O

NH2

NH2

S NH

N

S

O

O

NH2

CH3

S NH

N

N

O

O

O

O

NH2

CH3

CH3

Sulfakarbamid

Sulfatiazol

Sulfadimetoksyna

N-podstawione pochodne sulfanilamidu

S NH

N

O

O

O

NH2

S NH

NO

O

N

NH2

CH3

S NH

N

O

O

N

O

NH2

CH3

Sulfametoksazol

Sulfamerazyna

Sulfalen

Otrzymywanie sufanilamidu

NH C

CH3

O

NH C

CH3

O

NH C

CH3

O

NH2

acetanilid sulfanilamid

SO O

Cl

SO O

NH2

SO O

NH2

HOSO2Cl NH3

H2O

NaOH

H2O

NajwaŜniejszy wpływ na funkcje organizmu:

KWAS FOLIOWY - naleŜy dowitamin z grupy B (B9),rozpuszczalnych w wodzie,występuje miedzy innymi w ziarnachzbóŜ, w zielonych warzywach,Ŝółtkach jaj, serach, wątróbce,orzeszkach ziemnych i droŜdŜach.

Działanie sulfonamidów

NajwaŜniejszy wpływ na funkcje organizmu:• Reguluje procesy metaboliczne w organizmie,• Tworzenie kwasów nukleinowych DNA i RNA.• Jest chemicznym przekaźnikiem w mózgu.• Zapobiega chorobom serca i miaŜdŜycy.• Odpowiada za tworzenie czerwonych komórek krwi.

N

N

N

N

NH

H2N

OH

CONH CHCH2CH2COOH

COOH

H2N COOH

N

N

N

N

NH

H2N

OH

CONH CHCH2CH2COOH

COOH

H2N COOH

cząsteczka kwasu foliowego

N NR =

pochodna pterydyny kw. p-aminobenzoesowego kw. glutaminowego

kwas p-aminobenzoesowy

(PABA)

Działanie sulfonamidów

• Kwas p-aminobenzoesowy (PABA) ma podobną strukturę dobudowy sulfonamidów

• Sulfonamidy wchodząc na miejsce kwasu p-aminobenzoesowego blokują

proces biosyntezy kwasu foliowego, co powoduje zahamowanie syntezy

kwasów nukleinowych, a w konsekwencji białek. W ten sposób

zahamowany zostaje wzrost i rozwój komórek bakteryjnych.

H2N SO2NHRN

N

N SR =

sulfonamidSulfapirydyna sulfadiazyna sulfatiazol

• Kwas foliowy jest niezbędny do życia komórek

bakteryjnych, ale także jest niezbędny do życia

komórek ludzkich. Dlaczego więc sulfonamidy

nie atakują jednocześnie naszych komórek???

• Organizm ludzki nie wytwarza kwasu

foliowego, przyswajamy go tylko z poŜywienia!

• RóŜny metabolizm komórek ludzkich

i bakteryjnych

Zastosowanie sulfonamidów w lecznictwie

Związki te przeciwdziałają:• Infekcjom dróg moczowych

• Infekcjom oczu

• Stanom zapalnym błon śluzowych• Stanom zapalnym błon śluzowych

• Infekcjom jelit

1937 r „Eliksir sulfanilamidowy” lek na infekcje gardła H C C H

OH OH

H H

W 1939 roku Gerhardowi Domagkowi odkrywcy

Prontosilu , który okazał się prekursorem leków

sufonamidowych przyznano nagrodę Nobla.sufonamidowych przyznano nagrodę Nobla.

Dyplom oraz medal odebrał po II Wojnie

Światowej w 1947 roku.

Dziękuję za uwagę!Dziękuję za uwagę!