PROF. S.G. SCIACCHITANO

Regolazione del Ciclo Mestruale

e Menometrorragie Disfunzionali

Asse Ipotalamo-Ipofisi-Ovaio

Complessa interazione neuro-ormonale tra

stimoli esterni, neuroendocrini ed organi bersaglio, la cui normale funzionalità è essenziale per lo sviluppo sessuale

nella pubertà e per i processi ciclici

dell'ovulazione e della mestruazione.

Releasing Hormon Ipotalamici

Fattori Stimolanti:Ormone rilasciante Gonadotropine (GnRH)

Ormone rilasciante la Tireotropina (TRH)

Ormone rilasciante la Corticotropina (CRH)

Ormone rilasciante l’Ormone della Crescita(GHRH)

Fattori Inibenti:Somatostatina

Fattore Inibente la Prolattina (PIF)

L‘Ipotalamo secerne in modo pulsatile un peptide ,

l‘Ormone per il rilascio delle Gonadotropine (GnRH) che regola la

dismissione, da parte

dell'ipofisi anteriore, dell'ormone

Luteinizzante (LH) e

dell'ormone Follicolo-stimolante

(FSH).

FSH

E’ responsabile della maturazione follicolare

Promuove, mediante l’interazione mediante l’interazione con il suo

recettore sito sulla superficie delle cellule della granulosa, il processo di

aromatizzazione degli androgeni in estradiolo

LH Determina la rottura del follicolo al momento dell’ovulazione e la

successiva luteinizzazione del follicolo post-ovulatorio (produzione di

progesterone)

Stimola le cellule della teca interna del follicolo a produrre androgeni

ESTRADIOLO

Ha azione modulante sulla secrezione pulsatile de GnRH

Agisce direttamente sull’Ipofisi, causando la sintesi e l’accumulo delle

gonadotropine, ma inibendone il rilascio (feed-back negativo)

L’aumento degli estrogeni a metà ciclo determina il picco pre-ovulatorio

dell’LH e FSH (feed-back positivo)

Determina l’accrescimento dell’endometrio

PROGESTERONE

E’ responsabile delle modificazioni strutturali dell’endometrio

E’ indice dell’avvenuta ovulazione

La massima increzione corrisponde al 21°giorno del ciclo

Meccanismo di regolazione Feed-back

Feedback negativo Ipofisi/Ipotalamo: FSH ed LH inibiscono GnRH

Feedback negativo Ipofisi/Ipotalamo: FSH ed LH inibiscono GnRH

Feedback negativo Ipotalamo/Ipotamico: Autoregolazione del GnRH nei confronti

della sua stessa secrezione

Feedback negativo Ipotalamo/Ipotamico: Autoregolazione del GnRH nei confronti

della sua stessa secrezione

FeedBack Negativo Ovaio/Ipofisi: Alti livelli di Estrogeni inibiscono la secrezione di Gonadotropine

FeedBack Positivo Ovaio/Ipotalamo :Aumento Estradiolo a metà ciclo causa picco LH

FeedBack Negativo Ovaio/Ipofisi: Alti livelli di Estrogeni inibiscono la secrezione di Gonadotropine

FeedBack Positivo Ovaio/Ipotalamo :Aumento Estradiolo a metà ciclo causa picco LH

Lungo

Corto

Ultracorto

Feed-Back

La secrezione pulsatile dell'LH e dell'FSH è determinata dalla

secrezione pulsatile del GnRH .

La frequenza e l'ampiezza dei picchi di secrezione di LH e di FSH

sono modulate dagli ormoni ovarici e variano nel corso del ciclo

mestruale

Tra gli ormoni ovarici, il 17β-estradiolo è il più potente inibitore della

secrezione delle gonadotropine, agendo sull'ipotalamo e sull'ipofisi.

L‘Inibina, un ormone peptidico prodotto dalle cellule granulose

dell'ovaio, inibisce in particolare il rilascio di FSH.

IPOTALAMOGnRH

IPOFISI

FSH

LH

Follicolo

Estrogeni

Ovulazione

Endometrio

Corpo Luteo

Progesterone

MESTRUAZIONE

--++

I LIVELLI DI LH E DI FSH SONO ELEVATI ALLA NASCITA,

MA NEL CORSO DI POCHI MESI VANNO INCONTRO A UNA

NOTEVOLE RIDUZIONE E SI MANTENGONO SU VALORI BASSI

PER TUTTO IL PERIODO PREPUBERALE CON L'FSH

GENERALMENTE DI POCO PIÙ ELEVATO DELL’LH

Dall’infanzia alla Pubertà

Pubertà

I livelli degli androgeni surrenalici, del

deidroepiandrosterone (DHEA) e del DHEA solfato

(DHEAS) cominciano ad aumentare diversi anni prima

della pubertà.

Questi aumenti possono essere importanti per l'inizio della

crescita dei peli pubici e ascellari (adrenarca) e per gli altri

eventi della pubertà.

Score di Tanner

All'inizio della pubertà, una ridotta sensibilità dell'ipotalamo

agli ormoni sessuali causa un aumento della secrezione dell'LH

e dell'FSH, che stimolano la secrezione degli ormoni sessuali

(principalmente di estrogeni) e lo sviluppo dei caratteri sessuali

secondari.

La secrezione dell'LH e dell'FSH aumenta, inizialmente, solo

durante il sonno e successivamente durante tutto l'arco delle

24 h. Le caratteristiche degli aumentati livelli basali di LH e di

FSH sono differenti nei ragazzi e nelle ragazze, ma in entrambi,

l'LH aumenta più dell'FSH.

Menarca

Il Menarca il primo ciclo mestruale si verifica circa 2 anni dopo

l'inizio dello sviluppo delle mammelle.

Il rapido accrescimento puberale inizia, solitamente, prima dello

sviluppo mammario, ma viene riconosciuto di rado.

Le ragazze raggiungono la massima velocità di accrescimento

staturale in una fase precoce della pubertà, prima del menarca; dopo

il menarca, invece, il potenziale della crescita è limitato.

Si modifica l'aspetto fisico e aumenta la percentuale del grasso

corporeo

L'età a cui inizia la pubertà è variabile, influenzata dallo stato di

salute generale, dall'alimentazione, dalle condizioni socio-

economiche e da fattori genetici.

Nei paesi industrializzati l'età di inizio è notevolmente diminuita;

p. es., nell'Europa Occidentale l'età al menarca è diminuita di 4 mesi

per ogni decennio tra il 1850 e il 1950, ma non è diminuita negli

ultimi 4 decenni.

Un'obesità moderata si associa a un menarca più precoce, mentre

è facile osservare un ritardo del menarca nelle ragazze molto al di

sotto del peso normale e denutrite.

Funzione Follicologenetica

Funzione Follicologenetica

Funzione Steroidogenetica

Funzione Steroidogenetica

ReclutamentoSelezioneDominanza (e atresia dei follicoli più piccoli)

Ovulazione: scoppio del follicolo maturo con espulsione dell’ovocita

Formazione del Corpo Luteo

Luteolisi (Corpo Albicante)

Estrogeni (C 18) Androgeni (C 19) Progestinici (C21)

Ciclo Ovarico

Follicologenesi

Ciclo Ovarico

L’unità funzionale dell’ovaio è il Follicolo: la sua maturazione periodica dà luogo al ciclo ovarico al quale sono correlati il

ciclo salpingeo, endometriale, cervicale e vaginale

La donna nasce con un limitato numero di cellule uovo,

il 99,9% delle quali andrà incontro ad atresia.

Poiché ciascun oocita rimane fermo nella profase meiotica fino

a quando non si verifica l'ovulazione, queste cellule sono tra

quelle che vivono di più nell'organismo umano (dall'embrione a

circa 50 anni di età).

La lunga sopravvivenza può essere responsabile

dell'aumentata incidenza di gravidanze geneticamente anormali

tra le madri meno giovani.

Il follicolo di Graaf contiene un antro (una cavità piena di liquido) costituito dalla proliferazione delle cellule della granulosa che secernono fluido e

mucopolisaccaridi. L'aumento delle dimensioni del follicolo è dovuto principalmente a un accumulo di liquido follicolare, sotto il controllo dell'FSH, che induce anche lo sviluppo di

recettori specifici per l'LH sulle cellule della granulosa.

I recettori per l'LH sono responsabili della stimolazione della

secrezione di progesterone prima dell'ovulazione e della produzione

continua di progesterone durante la fase luteinica.

Le cellule della granulosa all'interno del follicolo sviluppano anche

dei recettori di membrana specifici per la prolattina, che diminuiscono

di numero quando il follicolo va incontro a maturazione; il loro ruolo

fisiologico è poco chiaro.

La fase follicolare (preovulatoria) va dal primo giorno delle

mestruazioni al giorno precedente il picco preovulatorio di LH;

la sua lunghezza è la più variabile tra le diverse fasi.

Durante la prima metà di questa fase, la secrezione di FSH è

leggermente aumentata, per stimolare la crescita di un gruppo

di 3-30 follicoli che sono stati reclutati per una crescita

accelerata durante l'ultimo giorno del ciclo precedente.

Quando i livelli di FSH diminuiscono, uno dei follicoli reclutati

viene selezionato per l'ovulazione; questo va incontro alla

maturazione, mentre gli altri vanno incontro all'atresia.

Il ciclo mestruale può essere diviso in 3 fasi sulla base degli eventi endocrini

I livelli di LH circolante aumentano lentamente, a partire da 1-2 giorni

dopo l'aumento dell'FSH. La secrezione di estrogeni e del

progesterone da parte delle ovaie è relativamente costante e si

mantiene su bassi livelli all'inizio di questa fase.

Circa 7-8 giorni prima del picco di LH, la secrezione ovarica di

estrogeni, in particolare dell'estradiolo, da parte del follicolo

selezionato, aumenta lentamente all'inizio e poi più rapidamente, per

raggiungere il massimo, di solito, il giorno del picco di LH.

L'aumento del livello di estrogeni è accompagnato da un lento, ma

costante incremento di LH e da una riduzione dei livelli di FSH. Anche

i livelli di progesterone iniziano ad aumentare in modo significativo

subito prima del picco di LH.

Nella fase ovulatoria, una serie di complessi eventi endocrini culmina

nel picco di LH, il massivo rilascio preovulatorio di LH, da parte

dell'ipofisi.

Il picco di LH è determinato in parte dal feedback positivo degli

estrogeni.

Il rilascio della cellula-uovo da parte del follicolo di Graaf maturo, che, in

genere, si verifica da 16 a 32 ore dopo l'inizio del picco.

Contemporaneamente, si verifica un più modesto aumento della

secrezione di FSH, il cui significato non è chiaro.

Con l'aumento dei livelli di LH, diminuiscono i livelli di estradiolo,mentre i

livelli del progesterone continuano ad aumentare.

Nella fase luteinica (postovulatoria) le cellule della granulosa e della

teca, che formano il follicolo, si riorganizzano per formare il corpo luteo

(corpo giallo), da cui la fase prende il nome.

La lunghezza di questa fase è la più costante, misurando in media

14 giorni nelle donne non gravide e terminando il primo giorno delle

mestruazioni successive.

La lunghezza corrisponde al periodo di vita funzionale del corpo luteo, che

secerne progesterone ed estradiolo per circa 14 giorni e poi degenera, se

non si verifica la gravidanza.

Poiché il progesterone è termogenico, la temperatura corporea basale

aumenta di 0,5°C durante la fase luteinica e rimane elevata fino alle

mestruazioni.

Ciclo Mestruale o Endometriale

La Mestruazione rappresenta la ciclicità, all'incirca mensile,

dell’eliminazione per via vaginale dell'endotelio desquamato che si

ripete per tutta la vita riproduttiva di una donna; il flusso ematico viene

definito mestruazione o flusso mestruale.

Al Menarca seguono 6-7 anni di crescente regolarità, in cui i cicli si

accorciano fino ad arrivare al consueto schema dell’età riproduttiva

(circa 28 giorni).

Dopo i 40 anni i cicli cominciano nuovamente ad allungarsi.

La più alta incidenza di cicli anovulatori si ha sotto i 20 anni e sopra i 40.

All'inizio della fase follicolare, l'endometrio è sottile (circa 2 mm),

con ghiandole sottili e dritte rivestite di un basso epitelio colonnare.

Lo stroma è compatto.

Quando aumentano i livelli di estradiolo alla fine della fase

follicolare, l'endometrio cresce, rapidamente e progressivamente,

con numerose mitosi (cioè, rigenerazione dallo strato basale) fino a

uno spessore di 11 mm, la mucosa diventa spessa e le ghiandole

tubulari si allungano e diventano spiraliformi.

Durante la fase luteinica, le ghiandole tubulari, sotto l'influenza del

progesterone, si dilatano, si riempiono di glicogeno e diventano secretorie

e aumenta la vascolarizzazione dello stroma.

Alla fine della fase luteinica, con la riduzione dei livelli di estradiolo e di

progesterone, lo stroma diventa edematoso, si verifica una necrosi

dell'endometrio e dei suoi vasi e inizia il sanguinamento mestruale

Il flusso mestruale normale

RITMO: ogni 28-29 giorni ('range': 24-35 giorni)

POLIMENORREA < 24 giorni

OLIGOMENORREA >35 giorni

DURATA: circa 4-5 giorni ('range': 2-6)

QUANTITA’: perdita ematica di 40-60 ml ('range': 10-200);

Solo il 10-15% dei cicli dura esattamente 28 giorni

Modificazioni cicliche negli altri organi riproduttivi

Cervice: durante la fase follicolare aumentano

progressivamente la vascolarizzazione, la congestione,

l'edema e la secrezione mucosa.

L'orifizio uterino esterno si apre di circa 3 mm al momento

dell'ovulazione per poi tornare a 1 mm.

L'aumento dei livelli di estrogeni causa un aumento della

quantità del muco cervicale di 10-30 volte.

Le caratteristiche del muco sono clinicamente utili per valutare

lo stadio del ciclo e lo stato ormonale della paziente.

L'elasticità del muco (filanza) aumenta, come accade per

l'arborizzazione (arborizzazione a foglia di felce del muco

essiccato su un vetrino ed esaminato al microscopio), che

diventa più evidente subito prima dell'ovulazione.

L'arborizzazione indica l'aumentata concentrazione di NaCl nel

muco cervicale, un effetto degli estrogeni.

Durante la fase luteinica, il progesterone determina un

ispessimento del muco cervicale che diventa meno fluido e

perde la sua elasticità e la capacità di determinare

l'arborizzazione a "foglia di felce".

Vagina: la proliferazione e la maturazione dell'epitelio vaginale sono

influenzate dagli estrogeni e dal progesterone.

Quando, all'inizio della fase follicolare, la secrezione degli estrogeni

ovarici è scarsa, l'epitelio vaginale è sottile e pallido.

Non appena il livello degli estrogeni aumenta, durante la fase follicolare,

le cellule squamose maturano e diventano cheratinizzate e, di

conseguenza, l'epitelio si ispessisce.

Nel corso della fase luteinica, aumenta il numero delle cellule intermedie

non ancora cheratinizzate, così come aumenta il numero dei leucociti e

dei detriti, quando le cellule squamose mature desquamano.

Le modificazioni dell'epitelio vaginale possono essere quantificate

istologicamente e possono essere usate come un indice qualitativo della

stimolazione estrogenica.

Eccessiva durata (MENORRAGIA) e/o quantità (MENORRAGIA O

IPERMENORREA) delle mestruazioni;

Mestruazioni troppo frequenti (POLIMENORREA);

Sanguinamenti non mestruali o intermestruali (METRORRAGIA)

Sanguinamenti postmenopausali (OGNI PERDITA EMATICA CHE SI

VERIFICA 6 O PIÙ MESI DOPO L'ULTIMO CICLO MESTRUALE NORMALE ALLA

MENOPAUSA).

Sanguinamento Uterino Anomalo

Sanguinamento disfunzionaleSanguinamento disfunzionaleSanguinamento presumibile consenguenza di anomalia ormonale funzionale

OligomenorreaOligomenorreaIntervalli > 35gg

PolimenorreaPolimenorreaIntervalli < 24gg

Menorragia Menorragia Eccessivo sanguinamento con intervalli regolari

Metrorragia Metrorragia Flusso di durata e intervali irregolari

Menometrorragia Menometrorragia Mestruazioni irregolari

Sanguinamento da privazione Sanguinamento da privazione Sanguinamento da privazione ormonale

IpomenorreaScarso sanguinamento con intervalli regolari

Il sanguinamento uterino anomalo è dovuto a cause organiche

in circa il 25% delle pazienti, e ad alterazioni funzionali dell'asse

ipotalamo-ipofisi-ovaio (sanguinamento uterino disfunzionale) nei

restanti casi.

L'età è il fattore più importante; le cause organiche, incluse le

neoplasie ginecologiche, diventano più frequenti mano a mano

che aumenta l'età.

Il SANGUINAMENTO UTERINO DISFUNZIONALE

è la causa più frequente di sanguinamento uterino

anomalo.

Infanzia

Adolescenza

Età fertile (3a – 4a decade)

Perimenopausa (5a decade)

Postmenopausa (6a decade)

Pubertà precocePubertà precoce

Alterazioni asse ipotalamo ipofisarioAlterazioni della follicologenesi

Infezioni Gravidanza misconosciuta

Malattie ematologiche

Contraccettivi oraliContraccettivi orali

Post-gravidicaPost-gravidicaMetroragie disfunzionali -

anovulazioneMetroragie disfunzionali -

anovulazione

Lesioni organicheLesioni organicheMetrorragie disfunzionali -

anovulazioneLesioni organiche

Neoplasie

HRTLesioni organiche benigne

Neoplasie

Atrofia

Sanguinamento uterino anomalo - Sanguinamento uterino anomalo - AUBAUB

5 anni –Primi 2 anni 55-82% - cicli anovulatori4°-5° anno 20% 50-74% delle cause di emorragie severe

Von Willebrand fattore III, VIII, XI e XIII

Si parla di Sanguinamento Uterino Disfunzionale (DUB) quando

il flusso di sangue non è correlato ad anomalie strutturali dell’utero

o del rivestimento dell’endometrio.

La Diagnosi viene fatta per esclusione quando cioè sia stato

accertato che le cause strutturali di emorragia ,oppure patologie

croniche siano state escluse.

Vanno distinte anche altre cause di sanguinamento anomalo quali

le complicanze della gravidanza oppure i farmaci che agiscono

sulla produzione o azione ormonale o che riguardano la

coagulazione.

Il DUB può avvenire comunemente nei primi 5 anni dall’inizio

delle mestruazioni e quando la donna si avvicina alla

menopausa.

La causa principale (> 70% degli episodi) del DUB è data

dalla mancata ovulazione con sistematica secrezione di

estrogeni e mancato bilanciamento da parte del progesterone

(assenza di corpo luteo.).

Il sanguinamento che si verifica nelle donne che non ovulano è, in

genere, dovuto alla stimolazione non bilanciata dell'endometrio da

parte degli estrogeni (p. es., nelle donne che assumono estrogeni

esogeni o con un'anovulazione normogonadotropica) che può causare

un' iperplasia endometriale.

L'endometrio, ispessito ad opera degli estrogeni, desquama in modo

incompleto e irregolare e il sanguinamento risulta irregolare,

prolungato e a volte profuso.

Nei cicli ovulatori, il sanguinamento atipico è, generalmente, dovuto

ad alterazioni della fase luteinica.

Il sanguinamento uterino disfunzionale è frequente nelle donne affette

da una sindrome dell'ovaio policistico.

DiagnosiAnamnesi ed esame Obiettivo : anamnesi ginecologica, carattere del

sanguinamento, farmaci, etc..

Ecografia TV: spessore EndometrioNelle donne con anovularietà, uno spessore di  4 mm è raramente associato all'iperplasia; uno spessore > 4 mm può essere normale o indicare un'iperplasia o un cancro.

Procedure diagnostiche: IsteoscopiaLe donne di età > 35 anni, quelle con una sindrome dell'ovaio policistico e/o con una lunga storia di sanguinamenti con cicli anovulatori e le donne obese devono essere sottoposte a una biopsia dell'endometrio prima di iniziare una qualsiasi terapia medica, perché sono ad alto rischio per lo sviluppo di un carcinoma dell'endometrio.

Esami di Laboratorio: Devono essere misurati l'Htc e l'Hb per valutare la

cronicità e la gravità del sanguinamento.

Terapia

La terapia varia in relazione all'età della paziente, all'entità del

sanguinamento, al quadro istologico endometriale e ai desideri della

paziente.

Contraccettivi orali combinati: episodi acuti di sanguinamento

profuso in donne con anovularietà

Progestinici: se non ricominciano dei cicli normali e se si desidera

avere una gravidanza o se l'uso dei contraccettivi orali è controindicato,

( mg/die PO per 10-14 gg ogni mese).

Terapia

Un sanguinamento acuto durante un ciclo anovulatorio può essere

trattato anche con gli estrogeni coniugati, 25 mg EV q 4 h fino alla

scomparsa delle perdite.

Contemporaneamente o dopo 2-3 gg dall'inizio della terapia

estrogenica, va somministrato un progestinico per 10-15 gg).

Alla sospensione del trattamento, si ha un'emorragia da deprivazione.

La paziente è poi trattata con dei contraccettivi orali per almeno tre

cicli.

Terapia

La revisione della cavità uterina è indicata se la paziente non

risponde alla terapia ormonale (come indicato da una successiva

biopsia) o se persiste il sanguinamento atipico.

Le donne con sanguinamenti anovulatori non profusi che non

desiderano avere una gravidanza, possono essere trattate

ciclicamente con contraccettivi orali o con progestinici.

Terapia

In quelle che desiderano una gravidanza si può indurre

l'ovulazione con il clomifene citrato. Il clomifene citrato può

essere usato per trattare delle disfunzioni luteiniche, così come

può essere utilizzata la gonadotropina corionica umana, 1500-

2500 UI IM q secondo o terzo giorno, iniziando il secondo giorno

dopo l'ovulazione e il progesterone, 50 mg/die IM in soluzione

oleosa o 50 mg bid sotto forma di ovuli vaginali.

Riassunto Terapia

Poiché le donne con un'iperplasia adenomatosa atipica (identificata alla biopsia)

sono a rischio di sviluppare un adenocarcinoma dell'endometrio, deve essere

eseguita una revisione della cavità uterina per escludere un coesistente carcinoma

prima che sia iniziata una qualunque terapia.

È raccomandato il medrossiprogesterone acetato, 20-40 mg/die PO, per 3-6 mesi.

Se una biopsia endometriale ripetuta mostra la scomparsa dell'iperplasia, la donna

può essere trattata con la somministrazione ciclica di medrossiprogesterone acetato

(5-10 mg/die PO per 10-14 gg al mese) o, se è desiderata una gravidanza, con il

citrato di clomifene per indurre l'ovulazione.

Le donne con un'iperplasia cistica benigna o con un'iperplasia adenomatosa,

con il medrossiprogesterone acetato.

L'isterectomia è eseguita solo se la terapia farmacologica è inefficace.