Prokalcitonin ako markerpre zahájenie antibiotickej liečby

PRO

MUDr. Andrea Martonová, PhD.

I.KAIM LFUK a UN Bratislava

Prokalcitonin

• Za normálnych okolností sa v tele nachádza v malom množstve (menej ako 0,05 ug/l)

• Produkovaný C-bunkami štítnej žľazy

• V roku 1993 bol popísaný vzostup PCT u pacientov so systémovou bakteriálnou infekciou

(v niektorých prípadoch PCT môže byť produkovaný faktormi nezávislými na infekcii alebo sepse - chirurgický výkon, polytrauma, prehriatie, popáleniny, kardiogénny šok ...)

• Hlavným zdrojom je pečeň, v menšej miere neuroendokrinné bunky čriev a pľúc, monocyty, makrofágy, hypofýza

• Syntéza v pečeni zachovaná aj pri postihnutí pečeňových funkcií, nekorelujes biochemickými ukazovateľmi pečeňovej dysfunkcie

• Obličky predstavujú hlavný eliminačný mechanizmus plazmatického PCT

(ľahká a stredne ťažká renálna insuficiencia nemajú signifikantný vplyv na hladinu PCT)

• Viac ako 40% pacientov v Európe a Austrálii na ICU má sepsu alebo závažnú sepsu

• Len 58% klinicky suspektných infekcií je potvrdených pozitívnou kultiváciou

• Používanie širokospektrálnych ATB - rozhodnutie o pokračovaní a zastavení terapie zostáva na lekárovi - vedie k nadužívaniu ATB a vzostupu MDR

• Použiteľnosť biomarkera - ak reflektuje závažnosť infekcie, sepsu, efektivitu terapie vrátane ATB, skôr a viac ako klinické príznaky

PCT – našli sme zlatý grál ?

• Syntéza PCT a jeho uvoľnenie do cirkulácie je vysoko špecifická reakcia na systémovo pôsobiaci bakteriálny infekčný podnet

• Elevácia koncentrácie PCT nastáva približne 3 hodiny po uvoľnení LPS (endotoxinu) a maximum dosahuje do 6 až 12 hodín

• Hodnota PCT klesne na polovicu do 24 hod po kontrole infekcie

• Hodnota PCT dobre koreluje so závažnosťou sepsy

• PCT nie je vôbec alebo iba mierne zvýšený pri vírusových infekciách

• Neovplyvňujú ho• lokalizované zápalové procesy bez systémovej odozvy• chronické zápalové procesy• autoimúnne ochorenia• liečebné procesy ako extrakorporálny obeh

Limitácie PCT

• nemá výpovednú hodnotu u mykotických a vírusových infekcií

• zdá sa, že ani pri intracelulárnych (Mycoplazma)

• vysoká základná hodnota• u popálených• veľkých chirurgických výkonoch• SIRS• závažnej traumy• hemoragickom šoku • infarkte myokardu• po kardiochirurgickom výkone• pri ťažkom srdcovom zlyhávaní

Limitácie PCT

• Hyperbilirubinémia a hypertriglyceridémia (interferencia pri meraní)

• Kriticky chorí majú často ARI

• Použitie RRT

• PCT má tendenciu k nižšej odpovedi• pri opakovanom zápalovom inzulte (VAP, nozokomiálne krvné infekcie)

• u neutropenických pacientov (limitovaná interpretácia a použitie PCT)

• Molekulová hmotnosť PCT 8.5 kDa

• PCT je adekvátne filtrovaný (highflux aj lowflux membránami)

• Podstatné množstvo je absorbované na dialyzačnú membránu

• Klinicky relevantný, málo známy problém

• Vzostup CRRT s vysoko absorpčnými membránami – zdôrazňuje problém interpretácie (falošne nízke hodnoty)

Referenčné hodnoty

• PCT< 0,05 ug/l – zdraví jedinci

• PCT < 0,5 ug/l – minimalizuje pravdepodobnosť sepsy(možná lokalizovaná infekcia)

• PCT 0,5-2,0 ug/l – systémová infekcia (sepsa) možná - tzv. šedá zóna

• PCT 2,0-10,0 ug/l – vysoká pravdepodobnosť sepsy (ale aj SIRS nebakteriálneho pôvodu)

• PCT > 10,0 ug/l - ťažká sepsa

• PCT • Kvantitatívne• Semikvantitatívne kde prah je 0,5 zvyšuje riziko falošnej negativity

• PCT signifikantne vyšší pri G- bakterémii v porovnaní s G+ bakterémioualebo kandidémiou v porovnaní zo všetkých ostatných výsledkov hemokultúr vrátane negatívnych

• Optimalizácia cut off PCT 10 ng/ml (senzitivita 69%, špecificita 35%)• PCT rozdiel signifikantne medzi špecifickou skupinou patogénov s vysokou

koncentráciou E-coli, Streptococcus species a ďalšími Enterobacteriaceae• Záver:

• PCT v sére je vyšší u pacientov s G- bakterémiou ako s G+ bakterémioua kandidémiou

• diskriminačná sila je pre diferenciáciu príliš nízka na vedenie terapie• variácie PCT koncentrácie nespĺňali kritéria na G- a G+ baktériu ale aj boli ovplyvnené

skupinou patogénov a miestom infekcie

• Lokalizácia infekcie a PCT• falošne negatívny u pacientov s infekciou DDC okolo 30%

(32 randomizovaných štúdií)

• stúpa po chirurgickom výkone aj ak pacient nemá infekciu (ak stúpa viac ako 24 hod po výkone - bakteriálna sepsa je pravdepodobná)

• urogenitálne infekcie > abdominalne infekcie > infekcia kostí a mäkkých tkanív > infekcie DDC

• Intervencia – ak suspekcia VAP odobratá BAL a aspirát, PCT, vypočítané CPIS • Výsledky:

• 86 BAL, 48 pozit. (cut off 105 cfu/ml)• nezistili zmeny v alveolárnom alebo sérovom PCT u pacientov s VAP a bez VAP• PCT v korelácii s CPIS skóre nezvýšilo správnosť dg VAP• najlepší test na predikciu VAP bol modifikované CPIS s kombináciou

mikrobiologických vyšetrení (rutinné vyšetrenie 2 x týždenne aspirátu s nálezom nad 105 cfu/ml a BAL s gramovým farbením diagnostikuje VAP (77, resp 66%)

• Záver:• alveolárny PCT odobratý pri BAL nezlepšuje identifikáciu VAP• sérový PCT nie je markerom VAP• v kontraste biologické vyšetrenie (BAL G farbenie, aspirát) v kombinácii a aj bez CPIS

je nápomocný v rozlíšení VAP pri BAL pozit a BAL negat

• PCT (ng/ml) v korelácii s pozitívnou hemokultúrou• G- etiológia (25,1 ± 19,9)• Enterobacteriacae (29,9 ± 13,2)• G+ etiológia (8,9 ± 7,5)• Mykotická (2,1 ± 1,8)

• Analýza:• PCT > 0,5 a viac – nezávislá korelácia s G- etiológiou • PCT > 10 – nezávislá korelácia s pozitivitou Enterobacteriacae• PCT koreluje s G- infekciou viac ako s G+ a mykotickou

• 13 377 dospelých na ICU, 534 susp. infekcia, pozitívne hemokultúry 7,49% (40 z 534)

• PCT a IL6 signifikantne vyššie ak je pozitívna hemokultúra

• PCT > 2,435 a IL6 > 264,95 nezávislá korelácia s pozitívnou hemokultúrou

• Kombinácia PCT a IL-6: špecificita 93,57 % ale nízka senzitivita 12,5 %

• PCT použiteľnejší ako negatívna prediktívna hodnota

• PCT vedený manažment ATB na ICU pomáha lekárom zmeniť zvyčajnú diagnostickú úvahu jedným negatívnym potvrdením, čo je dôležité (že infekcia je extrémne nepravdepodobná a ATB nie je indikované)

• negatívna prediktívna hodnota PCT na bakteriálnu a systémovú infekciu je takmer 99% - základný kameň stratégie

• PCT od 0,5 ug/l má špecificitu 96% v oddiferencovaní bakteriálnej infekcie a iných zápalových procesoch

Kde je hranica ?

• PRORATA (rovnaké cut off pri zahájení aj ukončení ATB) • PCT < 0 ,25 = ATB silne neodporúčajú • PCT < 0,5 = ATB neodporúčajú • PCT > 0,5 = ATB odporúčajú • PCT >1 = ATB silne odporúčajú

• Layios et al zvolili PCT > 1 na iniciáciu ATB (výsledky bez rozdielu)

• 33,8% prípadov v ktorých sa infekcia nepotvrdila bol PCT >1 ug/l

• 14,9% prípadov potvrdenej infekcie s PCT < 0,25 ug/l

• schopnosť PCT diferencovať medzi pravdepodobnou a možnou a nie infekciou pred zahájením ATB bola nízka

• PCT nepomohol zlepšiť súlad medzi diagnostikou infekcie podľa špecialistu a ICU lekára

• Záver:• PCT meraný na iniciáciu ATB neodhalil pomocnú stratégiu v nasadení a znížení

spotreby ATB na ICU

Kde je hranica ?

• Müller a kol. odporúčajú PCT vedený diagnostický algoritmus u pacientov so susp. sepsou• PCT < 0,1 vylučuje bakteriálnu infekciu = ATB nie sú indikované• použitie ATB pri PCT < 0,25 nie je indikované• vzostup PCT možné skoro skontrolovať • po prijatí na ICU zopakovať PCT po 6-24 hod • jednoduchá stratégia - redukovala 30% ATB

(Müller B, Schuetz P, Trampuz A: Circulating biomarkers as surrogates for bloodstream infections. Int J Antimicrobial Agents 2007, 30S:S16-S23)

• Pacienti so závažnou pankreatitídou kde vznikajú infikované nekrózy a MODS majú vzostup PCT, relatívne vysoký prah PCT 6,5 ug/l má negatívnu prediktívnu hodnotu pre infikované nekrózy 99%

(Rau BM, Kemppainen EA, Gumbs AA, Büchler MW, Wegscheider K, Bassi C, Puolakkainen PA, Beger HG: Early assessment of pancreatic infections and overall prognosis in severe acute pancreatitis by Procalcitonin (PCT). Ann Surg 2007, 245:745-754.)

• U pooperačných kardiochirurgických pacientov s PCT >1,5 ug/l po druhom pooperačnom dni bol lepší prediktor infekcie ako IL6, IL8, CRP alebo Leu a bol signifikantne vyšší u pacientov, ktorí zomreli

(Jebali M, Hausfater P, Abbes Z, Aouni Z, Riou B, Ferjani M: Assessment of the accuracy of procalcitonin to diagnose postoperative infection after cardiac surgery. Anesthesiology 2007, 107:232-238)

• PCT počas prvých 5 dní signifikantne vyšší u pacientov s aspoň jednou epizódou sepsy (85) v porovnaní bez sepsy (60)

• PCT > 1 ng/ml asociovaný so sepsou

• 145 pacientov, 283 chirurgických výkonov

• 142 (50,2%) v NN, 62 (21,9%) v NS a 79 (27,9%) v SS - PCT vykazoval paralelu vo všetkých troch skupinach – vrchol druhý pooperačný deň a návrat na predoperačné hodnoty na tretí deň alebo neskôr

• najnižšie PCT v NN, najvyššie v SS, v NS stredné hodnoty

• PCT kinetika spojená s klinickou manifestáciou a nápomocná pri dg sepsy počas prvých dní po popálení a chirurgickom ošetrení popálenín

• Závery: • PCT kinetika može pomôct dg medzi sepsou a normálnou zápalovou reakciou počas prvých dní po popálení• PCT kinetika môže pomôct identifikovať pooperačnú sepsu u popálených• potreba prospektívnej štúdie na potvrdenie týchto záverov

• 348 publikácií a 1 nepublikovaná štúdia

• 17 štúdii spĺňalo inklúzne kritéria a vyšetrených bolo 2008 subjektov

• Len podskupina štúdie s prahom PCT 0,5 alebo 0,4 - odhadovaná senzitivita 76% a špecificita 70%

• Záver• diagnostická hodnota PCT na identifikáciu bakterémie na urgente je stredná

Záver

• PCT môže byť nápomocný pri rozhodovaní o zahájení ATB terapie• Významná je jeho negatívna prediktívna hodnota• Opakovať vyšetrenie o 6-24 hod• Hraničná hodnota pre zahájenie ATB rôzna v závislosti od typu a lokalizácie

infekcie• Dôležité poznanie limitácií hodnotenia PCT

• nemá výpovednú hodnotu u mykotických a vírusových infekcií a vyzerá že ani pri intracelulárnych

• lokálne infekcie bez systémovej odozvy• vysoká základná hodnota u popálených, veľkých chirurgických výkonoch, SIRS

(použiteľnejší ako negatívna prediktívna hodnota)

• PCT kvantitatívne a nie semikvantitatívne

Ďakujem za pozornosť

PCTATB ?