Genetika

• Genetika= znanost o biološkoj varijaciji• Humana genetika= znanost o biološkoj

varijaciji u čovjeka• Medicinska genetika= znanost o biološkoj varijaciji u

čovjeka u relaciji prema zdravlju i bolesti • Klinička genetika= dio medicinske genetike koji se bavi

zdravljem individue i njegove obitelji• Klinička genetika= znanost (i praktična primjena) o

dijagnostici, prevenciji i evaluaciji nasljednih bolesti

Povijest • Prapovijest, Religijske knjige• Kraj 19. st.-rođenje humane

genetike• Eugenika- nacizam• 1947.- Reed: pojam “genetic

counseling”• 50.g.20.st. struktura DNA broj kromosoma broj kromosoma/Down sy• 1967. 1. amniocenteza• 80.g.20.st. - molekularno

genetske tehnike• HumanGenomeProject

1. Zakon – segregacije2. Zakon – neovisno svrstavanje

• Populacijska

• Klasična ili Mendelova

• Citogenetika• Molekularna genetika

• Jedinka – populacija

• Partikule - osobine

• Kromosomi• Geni

Partikularna teorija nasljeđivanja

Kromosomska teorija nasljeđivanja Genska teorija nasljeđivanja

Naslijeđeno: stečeno

• Sve tjelesne, morfološke, biokemijske i psihičke osobine određene osobe, u zdravlju i bolesti = FENOTIP.

• Fenotip osobe određen je sveukupnim nasljednim činiocima te osobe = GENOTIP

+ utjecajem OKOLINE.• I sve bolesti uvijek su određene i nasljednim i

okolinom.

Osobine: nasljedni faktori

Faktori i svojstva

• Kromosom

• Gen, genski lokus, aleli

• Broj kromosoma u stanici: diploidan ili haploidan; stanice: tjelesne i spolne

• Osoba: homozigot, heterozigot, hemizigot

• Dominantan gen/ osobina, recesivan, kodominantan

Tjelesne i spolne stanica, zigota

Kromosom • Nasljedna tvar vidljiva je

u stanici kao kromatin ili kromosom.

• U jezgri koja se ne dijeli: kromatin --- iz kromatina tijekom diobe nastaje kromosom. I jedno i drugo grade nukleinske kiseline i proteini.

• Broj kromosoma je stalan za svaku vrstu,

izgledaju kao štapići i

vidljivi su svjetlosnim mikroskompom.

• Podjela po veličini• Podjela po obliku

Metacentrični

Submetacentrični

Akrocentrični

DNA= dvolančana zavojnica

• DNA= polinukleotid• 1 nukleotid DNA= šećer

deoksiriboza+ fosfat+ dušična baza

• Veza između 2 nukleotida 1 lanca je fosfat

• Veza između 2 nukleotida dvolančane DNA (antiparalelne) je vodikova veza između komplementarnih baza (A-T, C-G)

Temeljni zakon genetike:DNA RNA PROTEIN

Struktura određuje funkciju- Genetička uputa

• Redoslijed nukleotida u DNA (u genu) je šifra za redoslijed AK u proteinu

• Tri uzastopna nukleotida u DNA (=triplet) je šifra za 1 AK

• Transkripcijom nastaje RNA triplet= kodon

• U t-RNA nalazi se triplet antikodon koji prepoznaje kodon i sudjeluje u translaciji.

čovjek

• Diploidan broj kromosoma u tjelesnoj stanici= 46; u diploidnoj stanici kromosomi su u paru: jedan očinski, drugi majčinskog porijekla

• Haploidan broj kromosoma

u spolnoj stanici (=gameti)

= 23

• U diploidnoj stanici kromosomi su u paru, jedan

očinski, drugi majčinskog porijekla:

kromosomi jednake veličine i izgleda na kojima se nalaze geni koji određuju iste osobine= homologni kromosomi.

• Geni koji određuju istu osobinu (ali nisu obavezno

identični), nalaze se na istim- sukladnim dijelovima kromosoma (lokus)= aleli.

• Dominantna osobina, gen dominantnog učinka --- 1 alel iz para određuje fenotipsku osobinu,

u bolesti: osoba je heterozigot, i bolesna je

• Recesivna, gen recesivnog učinka --- oba alela iz para određuju osobinu,

u bolesti: osoba mora biti homozigot da bi se razbolila

Mutacije

Promjene u strukturi nasljednog materijala

• Kromosomske

• Genske

Genetske bolesti= bolesti nasljednog materijala,

naslijeđene od predaka, ili,nenaslijeđene- prisutne pri rođenju ili kasnije tijekom života

• Kromosomske • Monogenske• Poligenske ili multifaktorske • Mitohondrijske • Somatske genetske

Uzroci smrti u djetinjstvu

• 1. godina života1. Perinatalna stanja2. Konatalne anomalije3. SIDS i nedovoljno

definirana stanja

• Od 1.- 4. godine1. Nesreće 2. Konatalne anomalije3. Neoplazme

• Od 5.-14. godine1. Nesreće 2. Neoplazme 3. Bolesti živčanog sustava4. Konatalne anomalije

• Od 15.- 24. godine1. Nesreće 2. Neoplazme 3. Bolesti srca/cirk.sustava4. Suicid/ homicid

1 od 33 NOVOROĐENČADI (3%) – KONATALNE ANOMALIJE

• Posebna stanja, toliko ozbiljna da zahtjevaju medicinski tretman ili

uzrokuju oštećenje/ nesposobnost/ ometenost:

Malformacije organa (defekt udova ili srčana greška)

Malformacije - sastavni dio sindroma

Kromosomski poremećajiMetaboličke i monogenski nasljedne bolesti (cistična

fibroza, mediteranske anemije)

Funkcionalni problemi bez vidljivih malformacija (mentalna retardacija, gluhoća)

konatalno

kongenitalno

Malformacija---sindrom

Izolirani poremećaji morfogeneze• Malformacija= morfološki

defekt organa ili dijela tijela iz intrinzičnih razloga

• Disrupcija= morfološki defekt, posljedica sekundarnih faktora, ekstrinzičnih, koji djeluju na normalno započet razvoj

• Deformacija= anomalija oblika i položaja uslijed mehaničkih sila

• Displazija= morfološka anomalija zbog abnormalne organizacije tkiva

Multipli poremećaji morfogeneze

• Politopni defekt polja= skup anomalija a sve posljedica poremetnji razvoja jednog razvojnog polja

• Sekvenca= skup anomalija kao posljedica jedne prethodne anomalije ili mehaničkog faktora

• Sindrom= skup anomalija zajedničke etiologije i patogeneze

• Asocijacija= skup anomalija koje se zajednički pojavljuju, nisu slučajno povezane, ali se zajedništvo ne može objasniti

Teratogeni sindromi

• Infekcije: rubeola, citomegalov., varicella, toxoplasma

• Lijekovi: talidomid, varfarin, alkohol, retinoidi, aminopterin i metotreksat, antikonvulzivi (fenitoin, valproat), litij

• Fizički: multipla trudnoća• Fizikalni: RTG• Materin metabolizam: IDDM,

fenilketonurija

Fetalni alkoholni sindrom

Najčešće veće konatalne malformacije (California birth defects monitoring program)

Incidencija/ 1 000

Mentalna retardacija 0.33 1/ 3 000 živorođenih

Kromosomski poremećaji 1.30 1/ 770

-Down sy. 1.01 1/ 990

Veće srčane greške 2.53 1/ 400

Oralni rascjepi 1.35 1/ 740

-Rascjep usne i/ili nepca 0.93 1/ 1 070

-Rascjep nepca 0.44 1/ 2 300

Intestinalna atrezija/ neperforirani anus 0.52 1/ 1 940

Defekti neuralne cijevi 0.49 1/ 2 040

-Anencefalija 0.26 1/ 3 800

-Spina bifida 0.35 1/ 2 820

Defekti abdominalne stjenke 0.44 1/ 2 260

-Gastroshiza 0.35 1/ 2 880

-Omfalocele 0.09 1/ 11 400

Defekti udova 0.41 1/ 2 460

Genetsko savjetovanje- komunikacijski

i edukacijski proces

• Pregled i postavljanje prave dijagnoze bolesti

• Definiranje uloge nasljeđa u etiologiji dijagnosticirane bolesti

• Rizik razvoja bolesti i rizik ponavljanja bolesti kod rođaka i potomaka

• Liječenje i opcije, planiranje obitelji

rodoslovlje

Kromosomske bolesti, kromosomske mutacije, citogenetika

Poremećaj broja kromosoma: aneuploidije i poliploidije, trisomije i monosomije

Poremećaj strukture: delecije, translokacije, inverzije, ring, duplikacije, insercije

Poremećaj autosoma ---spolnih kromosoma

Fragilna mjestaSindromi kromosomskih

lomovaMozaicizam

Strukturne

Brojčane

• Aneuploidije: broj kromosoma= 2n±1

• Poliploidije: broj kromosoma= 3n

Kariotip brojčana

46,XX,t(1;6)

strukturna

kromosomske bolesti =

• Zaostalost u mentalnom razvoju +

• Smanjen rast +

• Malformacije unutarnjih organa +

• Malformacije / Dismorfije lica, šaka, stopala +

• Malformacije spolnih organa

Uzroci

• Najčešće nepoznati

• Jedini poznati uzrok kromosomske bolesti je dob majke kao uzrok rođenja djeteta s trisomijom 21

Najčešće kromosomske bolesti

Down sindrom, trisomija 21 1/ 700 - 1 000

Edwards sindrom, trisomija 18 incid. 1/ 3 - 6 000

Patau sindrom, trisomija 13incid. 1/ 5 - 6 000

Downov sindrom (trisomija 21)

• Langdon Down 1866.• Leujene 1957.• Najčešća

kromosomopatija • Najčešći uzrok MR

• Mentalna zaostalost • Zaostajanje u tjelesnom

rastu• Glava smanjena, zatiljak

plosnat • Oči kose (“mongoloidne”)

i šire razmaknute• Epikantus i pjege na

šarenici• Mali nos i usta i uške• Zglobovi

hiperekstenzibilni, muskulatura hipotonična

• Šake široke i kratke, klinidaktilija, brazda 4 prsta

• Srčana mana u 40%• Stenoze i atrezije

probavnog trakta i bolesti crijeva

• Akutne leukemije i smanjena otpornost prema infekcijama

• Očekivano trajanje života smanjeno na polovicu• Dijete nikad ne dostigne mentalne sposobnosti

zdrave djece, osobito nedostaje apstraktno mišljenje

• Većina nije sposobna za normalno školovanje i ostaje socijalno ovisna cijeli život.

• Muškarci neplodni, žene mogu zanijeti i roditi

Genetika DS:• Regularni tip u 92%

slučajeva- zbog nerazdvajanja kr. 21 u mejozi majke (ili oca)

• Mozaik (klinička slika blaža)

• Translokacijski tip

Učestalost DS:• 1: 650 novorođenčadi • Samo u majki do 30

g. incidencija –

1: 2000 novorođenčadi • Nakon 35.g.

učestalost raste

Ostale aneuploidije

• Trisomija 13- Patau s.

• Trisomija 18- Edwards s.

• Parcijalna monosomija 5p- “sindrom mačjeg plača”

• Parcijalna monosomija 4p- Wolf s.

• Mikrodelecijski sindromi

Gonosomopatije

• Turner s.- 45, X

• Sindrom tri-X

• Klinefelter s.- 47, XXY

• Sindrom XYY

Učestalost kromosomskih abnormalnosti u novorođenčadiAbnormalnost ‰ ukupno

Trisomije autosoma 1,4

13 0,08

18 0,15

21 1,2

Aneuplodije gonosoma, M 2,5

XXY 1,2

XYY 1,2

Aneuplodije gonosoma, Ž 1,4

45,X i X/XX 0,3

XXX 1,1

Nebalansirane strukturne promjene sveukupno

4

Balansirane 4,3

rcp 2,5

rob 1,0

Inv peri 0,8

Ukupno 8,3 (1/120)

Monogenske bolesti, genske mutacije, molekularna genetika

Monogenske bolesti

• Posljedica su mutacija u DNA

• Dijagnosticiraju se tehnikama molekularne genetike

• Slijede Mendelove zakone nasljeđivanja

• Autosomne, spolno vezane

• Dominantne, recesivne

MUTACIJE

korisne: razlike među vrstamarazlike među osobama iste vrste

štetne:bolesti

VRSTE MUTACIJA

zamjena nukleotida: najčešće 1 nukleotida

delecije: 1 ili više nukleotida

insercije: 1 ili više nukleotida - tandemskoumnožavanje trinukleotidanpr. (CGG)n pri sindromu fragilnog X (FraX)

Posljedice točkaste mutacije

• Supstitucija---Zamjenska mutacija

• Supstitucija---Besmislena mutacija

• Supstitucija---Istoznačna mutacija

• Adicija ili delecija---Pomak okvira čitanja

Uzroci

• Mutageni:

Fizički- rentgensko zračenje, gama zračenje, toplina, ultraljubičasto zračenje

Kemijski- organski i anorganski spojevi

• Spontane mutacije

Najčešće monogenski nasljedive bolesti

• Cistična fibroza AR incid. 1/ 2 000• Spinalna mišićna atrofija AR 1/ 6-8 000• Duchenne mišićna distrofija XR 1/ 5

000m• Hemofilija A XR 1/ 4 000m

POSTUPAK PCR

1. denaturacija: razdvajanje dvojne vijuge2. priljubljivanje: priljepljivanje početnih oligonukleotida3. ekstenzija: produljavanje novog lanca

Rezultati

?

Autosomno dominantne

Autosomno recesivne

Spolno vezane

Multifaktorske (ili poligenske) osobine i bolesti

• Nastaju zbog patogenog djelovanja mutacija u većem broju gena i utjecaja okoline

• Hipertenzija, moždani udar, koronarna srčana bolest

• Šećerna bolest• Bronhalna astma• Psihičke bolesti

• Konatalne:Srčane greške, rascjep usne i

nepca, displazija kukaUčestalost: 1/ 750 novorođenčadi

Prenatalna dijagnostika

Metode:• Ultrazvučni pregledi u

trudnoći• Trojni hormonski test iz

majčine krvi• AMNIOCENTEZA• Biopsija korionskih resica

Indikacije:• Majka 35g.i starija• Već je rođeno 1 dijete s

kromosomskom anomalijom

• Kromosomska anomalija u 1 od roditelja

• Mlađa majka s poremećenim trojnim hormonskim testom

• Abnormalnosti ustanovljenje ultrazvučnim pregledom

• Dijagnostika nasljednih bolesti

• Genska terapija

Specifični etički/ savjetodavni problemi• Krivnja u nosioca (sramota, greška)• Indirektno savjetovanje, ali ne distancirano (što

biste Vi učinili na mom mjestu?) kultura, religija, društvo!• MR i medicinski indiciran pobačaj

(pravo na život, i pravo na ne biti rođen)• Trudnoća u mentalno retardirane osobe (čije je

to dijete?)• Testiranje djece• Studije obitelji• Dostupnost prenatalnoj dijagnostici• Status embrija u IVF (kada počinje život?)• Prediktivno genetičko testiranje