Prion Disease, Creutzfeldt-Jakob Disease & Mad Cow Diseaseekjm.org/upload/42842121.pdf ·...

대한내과학회지: 제 75 권 부록 2 호 2008 □특별강연□

- S 596 -

Prion Disease, Creutzfeldt-Jakob Disease & Mad Cow Disease

SangYun Kim

Department of Neurology, Seoul National University College of MedicineClinical Neuroscience Center, Seoul National University Bundang Hospital

Dementia & Related disorders

Parkinsonism & Related disordersVascular cognitive impairment

Creutzfeldt-Jakob’s disesae

Scrapie

Scrapie

before 18Crepeated epidemic1898 vacuolization in brainno confirmed etiology, but infectious1934 transmission

Kuru

－ SangYun Kim: Prion Disease Creutzfeldt-Jakob Disease & Mad Cow Disease－

- S 597 -

Kuru

first report 1957disease of women & chilldrencannibalismlaughing death

Creutzfeldt-Jakob diseasedisease

rapidly progressive dementia80% cases : 50-70 year oldincidence : 0.5-1.5 cases per 106/yrno geographic variationno identified risk factor

Creutzfeldt-Jakob diseasedisease

expiration in a year : 90% of casesincubation period ?no immunological responseroute of infection ?variable clinical presentation

1934 transmission of scrapie from sheep to sheep1954 slow infection by Bjorn Sigurdsson1961 transmission of scrapie from sheep to mice1920’s cases of Creutzfeldt-Jakob disease1957 Kuru by Gajdusek and Zigas1966 transmission of kuru to chimpanzees1968 transmission of CJD to primates

1982 Prusiner : “Prion”“proteinaceous infectious particles”

1976TSE의 전염인자가 Slow virus라고 주장하면서, kuru와 CJD와의 연관성을 밝힌 공로로Gajdusek은 1976년에 노벨의학상 수상

1997Prusiner가 CJD, scrapie의 전염인자가'proteinaceous infectious praticle'이라는 의미의"prion theory“로 다시 노벨의학상 수상

2002Wuthrich가 자기공명 분광학적인 방법을 이용해정상 프리온의 삼차원 구조를 밝힘으로서 노벨화학상 수상하였다.

－대한내과학회지: 제 75 권 부록 2 호 2008－

- S 598 -

ScrapieKuruCruetzfeldt-Jakob diseaseTransmissible spongiform encephalopathy

Slow virusPrion

Transmissible spongiform encephalopathy

normal prion protein abnormal prion protein

alpha-helices

beta-leated sheets

SporadicInfectionGenetic

PrPSC•misfolded prion molecule•abnormal form of prion•induce misfolding in natively folded prionproteins

PrPC : cellular prion protein

• glycoprotein bound to the cell membrane

• highly expressed in nervous tissue and the lymphoreticularsystem

• exact function ?

misfolded proteinlike a seed crystal, catalyze

misfolding of the normal version of the protein within brain cells

Prion knockout micePrion overexpression mice

antibody occluding the binding site

Figure © neuroksy

Modified from Govaerts et al., 2004

Modifocation fo Biophysical Properties of PrPC to PrPSC

Protein X


- S 599 -

Cellular prion proteinPrPC

Scrapie-ass. prion proteinPrPSC

Non-infectiousMonomerSoluble (in detergents)Predominantly α-helicalProteinase K sensitive

InfectiousAggregateInsolubleβ-sheets richProteinase K resistant

Crutzfeldt-Jakob Disease

sCJD Sporadic CJDfCJD Familial CJDiCJD Iatrogenic CJD

vCJD Variant CJD

10-15% of CJDEarlier age of onsetMore protracted courseOften typical EEG abnormality (-)Often 14-3-3 protein (-) in CSFCodon 200 mutation

Familial CJD

Iatrogenic CJD

Corneal transplantationEEG depth electrodesneurosurgical procedurescadaveric dura materpituitary-derived hormonesKuru

염증 반응 없음

병원체에 대한 항체 생성 없음

간 기능. 신장 기능 정상

뇌척수액 검사 : 단백질의 증가 이외는 정상

자기 공명영상 MRI +

특이 단백질 검출 Specific protein assay **

뇌파 검사 EEG *

단일 양자 촬영이나 양전자 단층 촬영 SPECT or PET

병리학적 검사 Pathology **

면역조직화학검사 Immunohistochemistry or Western Blots **

유전자 검사 Genetic studies +

Mad cow disease

first BSE on 1986 and peak on 1992fatal neurodegenerative diseasechange of rendering processmeat and bone meal (MBM)origins of BSE ?

Bovine Spongiform Encephalopathy


- S 600 -

Mad cow disease

neuropathology : C/W TSE30 or 20 months old cowspecified risk material (SRM)downer cowmean incubation period : 4-5 years

Bovine Spongiform Encephalopathy

Two possibility : 1. From meat and bone meal from

scrapie-infected sheep

2. From unsuspected low level of endemic BSE

Mad Cow Disease – Bovine Spogiform Encephalopathy

Variant CJD

a form of TSE from BSEdiverse clinical symptomsphysical symptom + mental Sxsno confirmed case in KoreaPRNP codon 129 M/M, M/V, V/V

New Variant CJD

Variant CJD

Classical CJD Variant CJDDementia, early neurologicsigns

Clinical signs and symptoms

Prominent psychiatric/behavioral symptoms, painful dysthesiasis, delayed neurologic signs

Often Periodic sharp waves EEG Often absentNo Pulvinar sign Present in > 75% of casesRare or absent Florid plaques Present in large numbersVariable accumulation Immunohistochemical

anaylsisMarked accumulation of protease-resistance prionprotein

Not readily detected Prion in lymphoid tissue Readily detectedNot reported Glycoform ratio on

Western blot of protease-resistance prion protein

Marked accumulation of protease-resistance prionprotein

Source : Belay E, Schonberger L. Variant Creutzfeldt-Jakob Disease and Bovine Spongiform Encephalopathy. Clin Lab Med 2002;22:849-62.

Scrape BSE vCJD

sCJD

iCJDTME

CWDFSE

EUE

fCJD

GSS

FFI

BSE: bovine spongiform encephalopathy, TME : transmissible mink encephalopathy, CWD: chronic wasting disease, FSE: feline spongiform encephalopathy, EUE: exotic ungulate encephalopathy, sCJD: sporadic Creutzfeldt-Jakob disease, iCJD: Iatrogenic CJD, fCJD: familial CJD, GSS: Gerstmann-Straussler-Scheinker disease, FFI: fatal familial insomnia, vCJD: variant CJD

Transmitted Inherited

Spontaneously

HumanAnimal

Kuru

Prion ds. in wild animal

Prion ds. in zoo animal

Figure © SangYun Kim & Hae-Kwan Cheong


- S 601 -

From sCJD To vCJD

Variant CJD New variant CJD

Clinical variant CJDHeidenhein variant CJD

Variant CJDSubtypes of sCJD

Human Prion disease

Human prion disease

• CJD sporadicinheritedacquired by infection

• fFI or sFI• GSS

Variant CJD

Pz

O2

Fp2O1

Fp1O2

Fp2O1

F3

C3

P3

Fp1

F8

T4

T6

F7

T3

T5

F4

C4

P4

Cz

Fz

Periodic sharp waves at about 1.5/sec; diffuse, bilateral, slightly asymmetrical; and maximal over the anterior portions of the brain.

Calibration 1 sec.

EEG from a 68-year-old man with Creutzfeldt-Jakob disease

Electroencephalography


- S 602 -

Initial Brain MRI

MR Spectroscopy

14-3-3 protein in CSFin patients with progressive dementia without pleocytosis: sensitivity 96% and specificity 99%

S100 protein in serumsensitivity 77.8% and specificity 81.1% at a cut off point of 213 pg/ml

Neuron-specific enolase in CSFsensitivity 80% and specificity 92% at a cut off point of 35 ng/ml

Specific Protein Assay

Normal sporadic CJD

Western Blots of Proteinase-K-Treated Brain Homogenates

with anti-PrP antibodies

(available antibodies do not distinguish between PrPC and PrPSc)

Diglycosylate PrP

Monoglycosylated PrP

Unglycosylated PrP

• Positive in 81% of CJD

• no false positive

PrP-res

Western Blot

CJD positive control CJD negative control

Western Blot


- S 603 -

H & E stainingspongiform changes with neuronal loss and gliosisamyloid plaques in 10%plaques are common in kuru, some familial spongiform encephalopathies, and new-variant CJD

Immunostaining for PrPresdiffuse synaptic and perivacuolar staining, with striking staining of plaques when they are present

Pathology

H & E staining

Immunostaining for PrPres

Pathology

Bovine Spongiform Encephalopahty

Variant Creutzfeldt-Jakob Disease

발병 연령 : 29세 (18-53세)

정신 증상과 행동 장애가 초기에 나타난다.

지속적인 이상 감각증

소뇌성 운동실조증 (100%)

병의 경과 : 14개월 (8-38개월)

특징적 뇌파소견이 없음

특징적인 단백질 검사 소견

뇌 자기공명영상 (Brain MRI) 소견

129 codon에 methionine 동형접합성

특징적인 뇌 병리 소견

Variant CJD

Sporadic CJDintracytoplasmic vacuolesCresyl violet, x300

New-variant CJDa large fibrillary amyloid plaque

and patchy spongiform changesH&E, x100

Variant CJD


- S 604 -

Diglycosylate PrP

Monoglycosylated PrP

Unglycosylated PrP

NormalSporadic

CJD

Bovine spongiform encephalopathy & New variant Creutzfeldt-Jakob Disease

Western Blot

Folding

Assembly

• protein synthesis on the ribosome and folding & assembly to become NATIVE STATE

• NON-NATIVE STATE: Disrupted or unfolded states of the native structure (denaturation)

FoldedFunctional Protein

Disease-associated abnormal protein

Conformational change

(Ubiquitin-Proteasome)Degradation pathway

Non-foldedNon-functional

Protein

Loss ofPhysiological

functionGain of Toxic

acitivity

Aggregation & deposition in tissues

Accumulation or Degradation of Misfolded Protein

Protofibrils

Modified from Govaerts et al., 2004

Normal Protein

MisfoldedIntermediate

Soluble Oligomers

Fibrils

Plaques

DISEASES

Degenerations


- S 605 -

Crutzfeldt-Jakob Disease

Alzheimer’s disease

Stop contamination- disposable material - by all department of medicine- esp. surgery of dementic patients- invasive diagnostic procedure

Surgical procedure at presymptomatic state

What to do, as a doc ?

Early detection- get more information- very variable first symptom- transfer


Personal protection- avoidance- get more information



- S 606 -

“Blind belief in authority is the greatest enemy of truth.”

A. Einstein

대한내과학회지: 제 75 권 부록 2 호 2008 □특별강연□

- S 607 -

Impact of Microsurgery on the Quality of Human Life

Kwan-Chul Tark, MD, PhD, FACS

Department of Plastic & Reconstructive Surgery Yonsei University College of MedicineYonsei University Health System, Seoul, Korea

After a long incubation period following the initial work by Alexis Carrel in 1902, peripheral vascular surgery evolved into a well established discipline involving larger vessels. The results of small blood vessel repairs, however, remained disap-pointing.

In a monumental work, Jacobson and Suarez reported in 1960 a 100 percent anastomosis patency rate in rabbit vessels of 1.6 to 3.2 mm in diameter.

This study proved that human hands are capable of immensely more precise work than was previously recognized. Intense experimental work during the 1960s verified the efficacy and refined the technique of microsurgery.

Through independent works of Chen in China, Komatsu and Susumu Tamai in Japan, Harry J Buncke and Kleinert in USA, clinical replantation using microvascular techniques was developed. In 1972 isolated segments of omentum by McLean & Buncke, in 1973 inguinal cutaneous flaps by Daniel & Ian Taylor were transplanted, establishing the feasibility of microvascular free flap transplantation.

During the 1980s the applications of microsurgery and free tissue transfer continued to expand, and now these techniques have an impact on nearly every specialty of medicine including reconstructive plastic surgery. Now the microsurgery is accepted as a fundamental, essential and standard procedure for a functional and aesthetic reconstruction and life saving organ transplantation.

Moreover microsurgery has opened the way for surgical intervention in those cases once considered inoperable because there was no way to reconstruct the consequent defects. And also it has equipped with the vast armamentarium available in sophisticated state-of-the-art reconstruction after extensive surgical extirpation or for simple aesthetic purpose. This has improved not only the patient's prognosis and survival, as well most importantly, the quality of his or her remaining life.

Nonetheless microsurgery impacted a lot on improving the quality of human life already, combining these technical efforts with immunological as well genetic tissue engineering, endoscopic surgery and intrauterine fetal surgery, it promises to have unlimited impact on improving the quality of human life in near future.

The author would like to present about clinical application and future of microsurgery in order of the following subjects. 1) Replantation & Hand Reconstruction, 2) Head & Neck Reconstruction including Coverage of Surface Defects, Contour Restoration, Cranio-Orbito-Maxillary Reconstruction, Intraoral Reconstruction, Pharyngoesophageal Reconstruction, Mandibu-lar Reconstruction, Physiologic Control of AVM & Facial Paralysis, 3) Breast & Chest Reconstruction, 4) Genitalia Reconstruction including Gender Confirmation Surgery, 5) Lower Extremity Reconstruction, 6) Organ Transplantation, 7) Prefabricated Flap, 8) Individual or Organ Cloning & Tissue Engineering, 9) Intrauterine Fetal Surgery.

대한내과학회지: 제 75 권 부록 2 호 2008 □임상강좌□

- S 608 -

천식과 만성폐쇄성 폐질환의 원인 및 발병기전

연세대학교 의과대학 내과학교실

박 중 원

천식과 만성폐쇄성폐질환(COPD)은 전세계적으로 매우 흔하고, 그 유병율도 급증하고 있다. 두 질환 모두 기도가 폐쇄되는 병변이 관찰되며, 천식인 경우에는 가역적이고, COPD는 진행적이고 비가역적인 병변으로 생각된다. 전문가의 관점에 따라 천식과 만성폐쇄성폐질환 (COPD)을 다른 질병으로 보기도 하며, 동일한 질환군으로 보기도 한다. 이러한 학문적 다툼은 반세기 이상 되었으며, 현재에도 British Hypothesis와 Dutch Hypothesis로 갈라져 활발히 토론되고 있다. 이 장에서는 천식과 COPD에서 관찰되는 면역학적 측면과 병리조직학적 측면에서의 차이점과, 동일한 점을 간단히 기술하고자 한다.

천식의 면역학적 측면

천식이나 COPD 모두 만성적인 기도 염증에 의해서 유발된다. 천식환자에서는 기도의 mucosa와 submucosa 층에 호산구, 비만세포와 CD4+ T 세포의 침범이 잘 관찰되며, 이들 세포는 IL-4, IL-5, IL-13를 생산 분비하고 있다. 특히 비만세포는 천식의 발병에 핵심적인 역할을 담당한다. 비만세포에서는 알레르겐 및 여러 물리적 자극에 의해서 히스타민, leukotrienes (LTC4, LTD4, LTE4), 그리고 prostaglandines를 유리하고, 이들은 기관지 수축에 중추적인 역할을 한다. 또한 비만세포는 IL-4, IL-5, IL-13의 중요 생산처이기도 하다. 또한 천식환자에서는 nonasthmatic eosinophilic bronchitis 환자와 달리 기도평활근층에 비만세포가 침윤되어 있고, 이는 기도과민반응과 연계되어 있다는 결과도 있다1). 천식환자에서는 호산구 침윤이 특징적인데, 이는 기도상피세포에서 CCL11 (eotaxin-1)과 T-cell에서 IL-5 분비에의해서 유도된다. 그러나 아직까지 천식의 발병기전에서 호산구의 역할에 대

해서는 명확하지 않다. Anti-IL-5 mAb 투여할 경우 말초혈액 및 BAL fluid 호산구수는 현저하게 감소하지만 기도과민반응은 억제되지 않는 연구결과를 볼 때2) 호산구는 기도과민반응에는 크게 관여하지 않는 것으로 생각된다. 또한 앞서 인용한 Brighting등의 연구 결과1)를 보면 nonasthmatic eosinophilic bronchitits에서 subepithelial fibrosis는 관찰되는

데, 이는 호산구가 기관지 fibrosis에 관여할 수 있음을 시사한다. 앞서도 언급하였지만 천식에서는 Th2 cell 침윤이 현저하며, 중요한 역할을 담당한다. B세포에서 IgE 생성을 유도하는 IL-4와 IL-13, 호산구 활성화에 관여하는 IL-5, 그리고 비만세포를 활성-분화시키는 IL-9이 생산 분비하고 있다. 천식에서는 IgE가 중요한 역할을 하며, 폐조직내의 B cell에서 특이 IgE를 만들어내는 것으로 알려져 있다3). 실제로 중증 천식환자에서 omalizumab을 투여할 경우 천식의 급성 발작횟수가 감소하고, 증상이 호전되는 것으로 증명되었다. 천식에서는 Dendritic cell 역시 중요한 역할을 담당한다. Dendritic cell 은 기도 상피세포 및 비만세포에서 분비되는 Thymic stromal lymphopoietin (TSLP)에 의해서 성숙 및 활성화되는 것으로 알려져 있다. Dendritic cell은 T 세포에 알레르겐 전달 뿐만 아니라 CCL17 (TARC)과 CCL22를 분비하여 Th2의 분화와 침윤을 유도하는 것으로 알려져 있다.

COPD의 면역학적 측면

COPD 환자에서는 대식세포의 침윤이 훨씬 현저하고, 이들이 염증반응을 조절하는 orchestrating cell이라는 연구결과가 최근 들어 많이 나오고 있다. 이들 세포에서 유리되는 중요한 염증 매개체는 호중구 화학주성에 관여하는 CXCL1과 CXCL8 (IL-8), monocyte 침윤에 관여하는 CCL2, CD8+ cell 침윤에 관여하는 CXCL9, CXCL10, CXCL11, 그리고 다양한 protease (MMP-9, 등)을 유리하는 것으로 알려져 있다. Protease는 pneumocyte를 손상시켜 폐기종을 유발하는 것으로 알려져 있다. COPD에서는 천식과 달리 비만세포는 활성화되어 있지 않다. COPD에서는 cytotoxic CD8+ 세포 침윤이 현저하다. 그러나 아직까지 이 세포의 역할에 대해서는 잘알려져 있지 않다. 다만 type 1 cytotoxic T cell (Tc1 cell) 세포에 CXCR3가 발현되어 있으며, 이 ligand는 호산구에 발현되어 있는 CCR3(CCL11 receptor)을 억제하며, 궁극적으로 호산구성 염증반응을 억제하는 것으로 알려져 있다. Tc1 세포는 또한 granzyme과 perforin을 분비하며, 이는 제 1형 pneumocyte의 apoptosis를 유도하고 궁극적으로 폐기종을 초

－박중원: 천식과 만성폐쇄성 폐질환의 원인 및 발병기전－

- S 609 -

Asthma COPDMild Severe Mild Severe Exacerbation

Neutrophils 0 ++ ++ +++ ++++Eosinophil + ++ 0 0 +Mast cells ++ +++ 0 0 ?

Macrophages + + +++ ++++ ++++T cells Th2 Th1 +

Th2 +Tc1 +Tc2 +?

Tc1 + Tc1 +++Th1 +++

?

B cells IgE 생산 IgE 생산 + +++ ?Dendritic cell + ? +? +? +?Chemokines CCL11 + CXCL8 + CXCL8 ++

CXCL1 +CCL2 +

Cytokines IL-4 ++IL-5 ++IL-13 ++

TNF ++ TNF + TNF ++ TNF +++

Lipid mediators LTD4 ++PGD2 +

LTB4 ++PGD2 +

LTB4 +LTB4 ++

LTB4 +++

Oxidative stress 0 ++ ++ +++ ++++Steroid response ++++ ++ 0 0 0

Table 1. 정상인과 비교할 때 천식 및 COPD환자의 폐에서 관찰되는 염증세포의 양상

래할 수 있다. 천식과 달리 COPD 환자에서는 IgE의 역할이 없다. 그러나 COPD환자에서 B 세포 침윤이 현저하며, 주위의 T 세포와 더물어 lymphoid follicle을 형성한다4). 아마도 기도에 세균과 virus가 colonization되고, 이에 대한 특이 항체를 생성하는 B 세포가 증식된 것으로 추측한다. 또한 COPD에 자가면역기전이 관여한다는 연구결과도 있다. 흡연에 의한 마우스 폐기종 모델에서 anti-elastin autoantibody가 중요한 역할을 한다는 보고가 있다5). 담배 흡연도 dendritic cell를 증가시키는 것으로 알려져 있지만 아직까지 COPD에서 dendritic cell의 역할에 대해서는 알려져 있지 않으며, 천식과 달리 dendritic cell를 활성화 시킬 수 있는 물질도 명확하게 규명된 것이 없다.

면역학적 측면에서 볼 때 천식과 COPD간의 유사점

앞서 고찰을 보면 천식과 COPD간에 면역학적으로 현저한 차이가 있음을 알 수 있다. 그러나 실제 임상에서 보면 두 질환에서 유사한 면역기전이 관찰되기도 하며, 그 경계가 모호한 경우가 종종 있다. 특히 중증의 천식환자를 대상

으로한 연구 결과를 보면 COPD와 유사한 면역반응이 관찰된다. 전체 천식의 5%가 중증 천식인데 이 환자에서는 호중구의 침윤이 현저하고, CXCL8 및 TNF 발현이 증가되어 있으며, 아토피가 동반되지 않은 환자의 비율이 높고, 스테로이드에 대한 치료반응이 저조하며, 이들에서 비가역적인 폐기능 장애가 관찰된다6). 경증 천식과 달리 중증 천식환자의 조직검사소견을 보면 Th1 과 Th2 cell이 혼재되어 있고, CD8+ cell의 침윤도 증가되어 있다7). 또한 중증 천식환자에서는 neutrophil 침윤이 현저한데, 아마도 Th17 세포에서 IL-17을 분비하고 이것이 기도상피세포에서 호중구 chemo-kine (CXCL8)을 유리시키는 것으로 생각되고 있다. 담배를 피우는 천식환자의 객담에서 CXCL8치가 증가되어 있다는 연구결과가 있다.

Reversible COPD도 흥미로운 대상이다. 전체 COPD의 10%가 reversible COPD로 구분되며, 이들은 천식의 특징인 호산구 염증반응, FENO치가 증가, 그리고 스테로이드에 대한 좋은 치료반응이 관찰된다. 아마도 이 환자들은 천식과 COPD를 같이 가지고 있는 환자로 추측이 된다.


- S 610 -

천식 COPD

Airflow obstructionPostmortem 소견

객담 소견

기관지 상피세포

Mucus cells metaplasiaReticular basement membrane기관지 부종

기관지 평활근

Cytokines

variable (비가역적 성분)폐가 과팽창 되어 있음, mucus plugs가 관찰됨, emphysema는 없음Eosinophilia, metachromatic cells, Creola bodies가 관찰됨쉽게 떨어짐

+비후되어 있음

+++증가됨 (large airway)IL-4, IL-5 증가

점차적으로 악화됨

과도한 mucus 생산, 주로 small airway에 병변이 관찰됨, emphysema 소견+Macrophages; neutrophil이 관찰됨

쉽게 떨어지지 않음

+++정상

Variable or normal증가됨 (small airway)

Table 2. 천식과 COPD의 병리소견 비교

또한 천식과 COPD환자에서 급성 악화시 면역반응이 유사한 모습을 띤다. 천식의 경우 호흡기 virus 감염이, COPD는 세균 혹은 virus 감염이 주 원인이다. 천식환자의 급성 악화시 호중구와 호산구 침윤이 증가한다. COPD 급성 악화시에는 호산구 기관지염이 현저하며, 비만세포 활성도 증가되어 있다. 따라서 두 질환의 급성 악화시에는 유사한 염증반응이 관찰된다.

병리조직학 측면에서의 같은 점, 다른 점

기관지 상피세포 및 기관지 벽 비후

천식은 기본적으로 large 및 small airway에 주 병변이 있는 질환인 반면에 COPD의 경우에는 small airway와 폐실질의 질환이다. 이는 천식과 COPD간에 원인 물질이 다르기 때문에 나타나는 현상일 수 도 있다. 천식의 경우 실내 알레르겐이 중요 원인이며, COPD의 경우에는 담배연기가 원인으로 알려져 있다. 천식환자의 특징적인 거시적 소견은 기도벽이 정상인에 비해 50～200% 정도 두꺼워졌으며, mucus와 염증세포가 합쳐져 생성된 mucus plug에 의해서 기도 폐쇄가 악화된다. 또한 기관지 점막을 미시적으로 관찰할 경우에 기관지 상피세포가 쉽게 박리되고 reticular basement membrane의 비후가 특징적인 소견이다. 그러나 아직까지 basement membrane 비후가 기능적으로 좋은 쪽인지 아니면 나쁜 지 알려져 있지 않다.

COPD 환자의 경우에는 병리 소견에 많은 차이가 있다. 기관지 상피세포는 squamous metaplasia, globlet cell meta-plasia가 현저하다. 그 이외에 submucosal gland의 hyperplasia

와 mucus와 분비가 특징적인 소견이다. 또한 reticular basement membrane도 정상인에 비해서는 두꺼워졌지만, 천식에 비해서는 현저하지 않다. 천식이나 COPD 모두 기도가 비후되어 있으나 기도내경에 차이가 있다. 천식환자의 경우 기도내경이 좁아지지 않았으나, COPD환자에서는 peribro-nchial fibrosis가 현저하여 기도 내경이 의미있게 감소되어 있으며, 이러한 사실은 천식과 COPD간에 기도개형이 다름을 시사한다8).

2. 혈관 및 평활근 형성

천식환자에서는 기관지 혈관이 증가되어 있으며, vascular endothelial growth factor (VEGF)의 발현은 천식환자의 혈관형성에 핵심적인 역할을 하는 것으로 알려져 있다. COPD에서도 VEGF의 발현이 증가되어 있지만 COPD의 중증도와는 연관성은 없는 것으로 알려져 있다. 천식환자에서는 큰 기관지와 소기관지 모두에서 혈관생성이 증가되어 있으며, COPD에서는 소기관지에서 혈관생성이 현저한 것으로 알려져 있다.

천식환자에서 특징적으로 기관지 평활근의 비후와 증식

이 현저하며, 기관지 평활근의 비후 정도는 천식의 중증도와 기도과민반응 정도에 비례한다. COPD에서는 정상군에 비해 평활근의 증식 및 비후 정도에 큰 차이가 없다.

3. 폐포 손상

COPD의 경우 respiratory bronchiolitis 소견과 더불어 폐포의 파괴적 변화가 현저하다. COPD 환자에서 폐기종은 protease (neutrophil elastase, matrix metalloproteinase 증가 혹

－박중원: 천식과 만성폐쇄성 폐질환의 원인 및 발병기전－

- S 611 -

은 α1-antitrypsin 감소, 등)에 의해서 elastin 손상과 더불어 type 1 pneumocyte의 apoptosis에 의해서 생기며, 처음에는 centrilobular 양상에서 점차적으로 panlobular 양상으로 진행한다. 이에 반해 천식은 폐기종을 일으키지 않는 것으로 알려져 있다. COPD에서 폐기종이 만들어지고, elastic recoil이 감소하며, peripheral airway support가 소실되고, 이로 인해서 호기시 조기에 기도 폐쇄가 일어난다.

결 론

두 질환 모두 만성적인 기도염증반응에 의한 손상에 의

해서 병이 발생하나 두 질환에서 침범하는 염증세포와 분비

되는 염증성 매개체의 양상에 현저한 차이가 있으며, 이러한 차이에 따라 각각의 질환에서 현저하게 특징적인 소견이

관찰된다. 천식에서 기관지 평활근의 증식 및 비후는 매우 현저하며, COPD에서는 폐포의 손상이 뚜렸하다. 그러나 기관지-폐 병변에서 회복될 때에 일부는 동일한 기전이 관여할 개연성이 높으며, 이러한 이유로 병리학적, 임상적으로 유사한 소견이 관찰될 가능성을 생각할 수 있다. 그러나 임상에서 볼 때 천식과 COPD가 구분하기 어려운 경우를 종종 볼 수 있다. 특히 중증의 천식환자나 흡연하는 천식환자의 경우, 그리고 COPD의 악화시에는 두 질환을 구별하기가 애매하기도 한다. 천식과 COPD의 기전을 잘 이해하기 위해서는 동일한 연령과 질병의 중증도가 유사한 사례간 비교 연

구가 필요한 실정이다.

REFERENCES

1) Brightling C, et al. Mast-cell inflitration of airway smooth muscle in asthma. New Engl J Med 346:1699-1705, 2002

2) Leckie M, et al. Effects of an interleukin-b blocking antibody on eosinophils, airway hyperresponsiveness and the late asthmatic response. Lancet 356:2144-2148, 2000

3) Takhar P, et al. Class swithch recombination to IgE in the bronchial mucosa of atopic and nonatopic patients with asthma. J Allergy Clin Immunol 119:213-218, 2007

4) Hogg J, et al. Tne nature of small-airway obstruction in chronic obstructive pulmonary disease. New Engl J Med 350:2645-2653, 2004

5) Lee S, et al. Antielastin autoimmunity in tobacco smoking- induced emphysema. Nature Med 13:567-569, 2007

6) European Network for understanding mechanisms of severe asthma: The ENFUMOSA cross-sectional Eruropean multicenter study of the clinical phenotype of chronic severe asthma. Eur Respir J 22:470-477, 2003

7) van Rensen E, et al. Bronchial CD8 cell infiltrate and lung function decline in asthma. Am J Respir Crit Care Med 172: 837-841, 2005

8) James A, Wenzel S. Clinical relevance of airway remodelling in airway diseases. Eur Respir J 30:134-155, 2007


- S 612 -

만성폐쇄성폐질환(COPD)과 천식의 표준진단법

울산대학교 의과대학 서울아산병원 호흡기내과

오 연 목

만성폐쇄성폐질환(COPD, chronic obstructive pulmonary disease)과 천식은 국내 유병률이 5~10%정도로 추정되며 사망률이 만성하기도질환 기준으로 15명/10만명년으로 국내 사망 순위 10위에 해당합니다. 그렇지만, 아직도 국내에서 COPD와 천식을 진단하고 적절히 치료하는데 부족함이 많습니다1-4).

COPD와 천식을 진단하는 표준진단법은 전형적인 임상증상과 폐활량측정법 소견입니다

5, 6). 본 원고와 강의를 통하여 COPD와 천식의 전형적인 증상과 폐활량측정법 소견을 배워서 실제 진료에 많이 활용하시기 바랍니다.

COPD의 표준진단법

만성폐쇄성폐질환(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)을 진단하는 확진적 검사는 없습니다. 하지만, 다음 세 조건을 모두 만족하면 COPD라고 진단할 수 있습니다.

① 전형적 병력

② 흉부 엑스선 상, 폐 실질에 이상 소견 없음③ 폐활량측정법 ‘폐쇄성’

1. 전형적 병력

1) 주요 증상: 서서히 진행하는 운동호흡곤란(노작성 호흡

곤란, exertional dyspnea)

- 초기에는 가파른 곳을 오를 때나 힘든 일을 할 때만 호흡곤란이 있다가 점차 호흡곤란 정도가 심해지면 평지를

서둘러 걸을 때도 호흡곤란이 있게 되고 나중에는 다른 사

람과 걸으면 뒤쳐지게 되며 중간중간 쉬면서 걷게 됩니다.

2) 호흡곤란 시작 연령: 40대 후반 이후(보통 50대~60대)

- 호흡곤란 시작 연령이 어려서나 아니면 젊어서였다면 천식, 기관지확장증, 결핵성폐실질파괴(tuberculous destroyed lung), 심장병, 기타 질병 등을 먼저 생각해야 합니다.

3) 동반 증상: 객담이 있기도 하고 없기도 함

- 혈담이나 객혈을 동반하면 폐암이나 폐결핵 등 다른

병이 있지는 않은지 확인해야 합니다.

4) 장기간 흡연력이 있음

- 흡연력이 없다면 천식 등 다른 병을 만성폐쇄성폐질환보다 먼저 생각해야 합니다.

- 여자도 흡연하면 남자처럼 만성폐쇄성폐질환이 발생합니다.

2. 흉부 엑스선

만성폐쇄성폐질환의 흉부 엑스선 소견은 다음 두 소견

중 하나입니다. ① 정상이거나 아니면

② 폐 부피 증가로 횡격막 위치가 내려가면서 편평해지거나 폐기종(폐실질 파괴)으로 폐 음영이 검게 됩니다.

3. 폐활량측정법 (spirometry)

1) COPD 진단 기준

상기 소견을 보이는 환자가 폐활량측정법 검사를 시행하

여 ‘폐쇄성’ 소견을 보이면 만성폐쇄성폐질환을 진단할 수 있습니다.

① ‘폐쇄성’ 진단은 FEV1/FVC < 0.7 인 것으로 합니다.② 폐쇄성의 심한 정도는 FEV1으로 판단합니다. 예를 들면, 폐활량측정법 소견이 FEV1 (forced expiratory

volume in one second) 1.2 liter, FVC(forced vital capacity) 2.4 liter 라면 FEV1/FVC 는 0.5이고 이는 0.7보다 작으므로 ‘폐쇄성’이 있습니다. 폐활량측정법 검사 기계에 따라서는 0.5라고 제시하지 않고 50%라고 제시하기도 합니다.

참고로 말하면, 만성폐쇄성폐질환을 진단할 때 더 엄밀하게 말하면 속효성 기관지확장제(예. salbutamol metered dose inhaler 2～4회 흡입) 사용 후 폐활량측정법을 다시 시행하여 FEV1/FVC < 0.7 임을 확인해야 합니다7, 8).

2) 폐활량측정법상 ‘폐쇄성’ 진단

- 폐활량측정법 검사를 정확하게 시행하는 것이 중요합

－권소영: 국내 A형간염의 임상 양상의 변화－

- S 613 -

니다. 폐활량측정법 검사를 정확하게 시행하려면 검사 기계를 매일 보정하고 점검하며 기사가 열의를 갖고 환자가

최대한 힘껏 호기하도록 독려해야 하며 최소 3회 검사 중 제일 큰 수치(FEV1, FVC)를 선택하는 등 주의와 노력이 필요합니다.

- FEV1 은 forced expiratory volume in one second (1초간 강제날숨량)의 약어로 폐활량을 측정할 때 초기 1초 동안 힘껏 내 뱉은 공기량을 의미합니다.

- FVC 는 forced vital capacity (강제폐활량)의 약어로 최대한 들이 마신 공기를 힘껏 최대한 내 뱉은 공기량입니다.

- ‘폐쇄성’ 질환 (예. COPD, 천식)이 있으면 FEV1과 FVC가 모두 감소하게 되는데 상대적으로 FEV1이 더 감소하여 두 값의 비인 FEV1/FVC가 감소하게 됩니다. 따라서, ‘폐쇄성’ 질환 진단은 FEV1/FVC 감소로 하게 됩니다.

- FEV1/FVC 감소되었다 아니면 정상이다 판단하는 기준은 나이가 50대 이후 환자에게는 0.7을 적용하면 됩니다. (나이가 젊은 경우는 0.8을 적용해야 합니다. 이 기준은 젊은 천식환자에 적용할 수 있습니다9).)

3) 폐쇄성 심한 정도

- FEV1를 건강한 사람의 정상예측치(= 예측치, 정상치, 참고치, predicted value)와 비교하여 퍼센트로 표시합니다. 정상예측치는 키, 나이, 성별에 따라 달라지게 됩니다. 폐활량측정법 검사를 하게 되면 자동으로 정상예측치를 계산하

여 결과에 제시합니다. - 만일 FEV1이 50%라면, 이 환자의 폐기능이 건강한 사

람과 비교하여 50%정도라고 가늠하면 됩니다. 만성폐쇄성폐질환 환자는 서서히 폐기능이 나빠지기 때문에 FEV1이 50% 근처까지 감소해야 호흡곤란이 발생하여 병원을 찾게 됩니다.

- FEV1 50%보다 작으면 중증 만성폐쇄성폐질환으로 분류하며 폐렴, 호흡부전 등으로 사망하는 위험이 현저히 커지게 됩니다.

4) 만성폐쇄성폐질환 심한 정도 분류

- 경증: FEV1 ≥ 80% - 중등증: 50% ≤ FEV1 < 80%- 중증: 30% ≤ FEV1 < 50%- 최중증: FEV1 < 30%

4. COPD 악화의 진단

1) COPD 환자가 나빠지면 생각해야 할 질환

만성폐쇄성폐질환 환자가 그럭저럭 지내다가 객담이 늘

고 호흡곤란이 더 심해지면 ‘COPD악화’ 상태는 아닌지 확인해야 합니다. ‘COPD 악화’는 COPD 환자가 나빠질 때를 모두 지칭하는 일반적인 용어가 아니고 특정 질병 상태를

지칭하는 특이적인 용어입니다. COPD 환자가 나빠지는 원인은 ‘COPD 악화’ 외에도 여러 가지가 있어서 폐렴, 기흉, 부정맥, 심근경색, 폐색전증, 기타 등은 아닌지 변별해야 합니다.

2) COPD 악화 진단

COPD 악화는 COPD 환자가 급성기관지염이 왔을 때를 지칭한다고 이해하면 됩니다. 객담이 늘고 호흡곤란이 증가하지만 폐렴이 없는 상태입니다. COPD 악화는 이런 병력과 다른 원인이 아니다는 것을 통해서 진단하는 것이어

서 아직 확진 검사는 없다고 할 수 있습니다.

천식의 표준진단법

1. 천식의 진단

천식 진단 역시 COPD처럼 확진적 검사가 없지만 전형적인 증상과 폐활량측정법으로 진단할 수 있습니다.

천식의 전형적 증상은 다음 세 가지 호흡기 증상이 있다

없다 하는 것을 반복하는 것입니다. ① 기침

② 호흡곤란(숨 쉬기 힘듦, 가슴 갑갑함)③ 천명(쌕썍 거림, 피리 소리)

전형적 천식은 상기 증상이 모두 나타나지만 만성적인

기침으로만 나타나는 기침이형천식(cough variant asthma)이라는 병이 있습니다. 기침이형천식 환자 일부는 전형적인 천식으로 진행하는 것으로 알려져 있습니다.

천식이라는 병은 자연 경과가 좋아졌다 나빠지기를 반복

하는 것이 특징입니다. 천식이 나빠진 상태에서는 폐활량측정법 검사 상 폐쇄성

장애 소견이 나타나게 됩니다. 그리고, 천식을 1～2주 치료한 후에 폐활량측정법을 다시 시행하면 폐쇄성장애 소견이

좋아지게 되는데 상기 전형적 천식 증상과 천식 치료 후 폐

쇄성장애가 좋아지는 것으로 천식을 확진할 수 있습니다.


- S 614 -

COPD 천식발병 연령

전형적 증상

동반 병력

중년 이후

운동성 호흡곤란

흡연력

소아~노인기침, 천명, 호흡곤란 재발

비염

Table 1. COPD와 천식을 감별진단하는 임상상의 차이점

PC20 (mg/ml) 해석> 164.0 - 161.0 - 4.0< 1.0

정상 기관지반응성

경계치 기관지과민성

경증 기관지과민성 (검사 양성)중등증~중증 기관지과민성 (검사 양성)

Table 2. 메타콜린 기관지유발검사 해석 따라서, 천식을 진단하는데 폐활량측정법 검사가 아주 중요합니다. 한편, 처음 천식을 진단하려 할 때는 폐활량측정법 검사와 함께 흉부 엑스선을 촬영하여 비슷한 증상을 일으

키는 질병과 감별 진단하는 노력을 기울여야 합니다. 감별 진단해야 할 병에는 결핵성폐실질파괴, 기관지확장증, 만성폐쇄성폐질환(chronic obstructive pulmonary disease, COPD), 만성 비염, 기타 질환 등이 있습니다.

만성 비염은 천식 없이 단독으로 있는 경우도 있고 아니면 천식과 함께 동반하기도 합니다. 만성 비염 환자의 약 30%는 천식이 있거나 아니면 나중에 천식이 발생한다고 알려져 있습니다. 한편 천식 환자는 약 80% 가까이 비염이 동반된다고 알려져 있어서 천식 환자를 진료할 때 꼭 코 병력

을 묻고 진찰하여 비염 치료도 함께 하는 것이 필요합니다10).

2. 천식 악화의 진단

천식 환자는 감기, 알레르겐 노출, 스트레스, 공해 등에 의해서 상태가 나빠질 수 있습니다. 잘 지내던 환자가 호흡곤란 발작이 일어나는 경우를 천식 악화라고 지칭합니다. 보통 천식 악화가 생기면 호흡곤란과 함께 천명음이 생깁니다. 엑스선을 촬영하면 특별한 폐실질의 병변은 관찰할 수 없고 다

만, 심하게 천식 악화가 오면 과팽창 소견이 보일 수 있습니다. 폐활량측정법을 시행하면 평소 조절 상태와 비교하여 폐활량이 나빠진 소견을 관찰할 수 있습니다.

COPD와 천식의 감별진단법

1. COPD와 천식의 감별진단

COPD와 천식을 확진하는 검사법이 없듯이 두 질병을 감별진단하는 확진적 검사는 없습니다. 하지만, 임상상이 대개는 차이가 나므로 병력을 잘 물어보면 감별진단하는데

크게 도움이 됩니다(표 1).

2. 기관지확장제반응검사 (기관지확장제가역성검사)

1) 기관지확장제반응검사 방법 및 양성 기준

기관지확장제반응검사는 속효성 기관지확장제(예. salbu-

tamol 200～400 μg 흡입) 사용 후 15분 지나서 폐활량측정법을 다시 하여 기관지확장제 사용 전후의 폐활량측정치

(FEV1 또는 FVC 중 하나)가 사용 전에 비해 12% 증가하면 양성이라고 합니다. 단, 폐활량이 낮은 환자는 검사 자체의 변이성 때문에 12% 증가하는 경우도 있어서 증가치가 최소한 200 mL은 되어야 하는 기준도 아울러 만족해야 합니다.

2) COPD와 천식 변별력 낮음

기관지확장제반응검사 양성이 나오면 천식을 진단하는

데 사용하기도 하는데 문제점은 상당수의 COPD 환자도 기관지확장제반응검사 양성이 나온다는 것입니다. COPD 환자의 기관지확장제반응검사 양성률은 42%정도로 상당히 크며 이로 인해서 기관지확장제반응검사가 COPD와 천식을 변별하는 변별력은 낮은 것으로 알려져 있습니다11, 12). 비록 기관지확장제반응검사는 천식과 정상은 잘 변별하여

천식 진단에 여전히 활용할 수 있지만 COPD와 감별진단은 할 수 없다고 이해하면 좋겠습니다.

3. 메타콜린 기관지유발검사

1) 메타콜린 기관지유발검사 방법 및 양성 기준

메타콜린 기관지유발검사는 기관지수축을 유발하는 메

타콜린을 낮은 농도에서부터 점차 올려 가면서 폐활량측정

법을 반복하여 시행합니다. 폐활량측정법 측정치인 FEV1이 메타콜린 사용 전과 비교하여 20% 감소하게 하는 메타콜린 농도를 PC20 (provocative concentration 20)라 하며 이 값에 따라 결과를 해석하게 됩니다(표 2)13).

－권소영: 국내 A형간염의 임상 양상의 변화－

- S 615 -

2) COPD와 천식 변별력 낮음

메타콜린 기관지유발검사가 양성이면 천식을 진단하는

데 사용하기도 하는데 문제점은 상당수의 COPD 환자도 메타콜린 기관지유발검사 양성이 나온다는 것입니다. COPD 환자의 메타콜린 기관지유발검사 양성률은 24～47%정도로 상당히 크며 이로 인해서 기관지확장제반응검사가 COPD와 천식을 변별하는 변별력은 낮은 것으로 알려져 있습니

다14, 15). 비록 메타콜린 기관지유발검사는 천식과 정상은 잘 변별하여 천식 진단에 여전히 활용할 수 있지만 COPD와 감별진단은 할 수 없다고 이해하면 좋겠습니다.

REFERENCES

1) Kim DS, Kim YS, Jung KS, Chang JH, Lim CM, Lee JH, Uh ST, Shim JJ, Lew WJ; Korean Academy of Tuberculosis and Respiratory Diseases. Prevalence of chronic obstructive pulmonary disease in Korea: a population-based spirometry survey. Am J Respir Crit Care Med. 172(7):842-7, 2005

2) Kim SJ, Suk MH, Choi HM, Kimm KC, Jung KH, Lee SY, Lee SY, Kim JH, Shin C, Shim JJ, In KH, Kang KH, Yoo SH. The local prevalence of COPD by post-bronchodilator GOLD criteria in Korea. Int J Tuberc Lung Dis. 10(12): 1393-8, 2006

3) 천식연구회, 보건사회연구원. 한국인 성인에서 천식양 증상의 빈도. 대한내과학회지 60:196-205, 2001

4) 통계청. 사망원인(236항목) 성 연령(5세계급)별 사망자수. Available from www.kosis.kr

5) 오연목. 만성폐쇄성폐질환의 진단 및 치료. 대한내과학회지 74(6):472-4, 2008

6) 오연목. 천식와 COPD의 진단 및 치료. 서울아산병원 내과 개원의 연수강좌 자료집. 2008

7) American Thoracic Society /European Respiratory Society. Standards for the diagnosis and management of patients with COPD. Available from http://www.thoracic.org

8) GOLD Executive Committee. Global strategy for the diag-nosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. Available from http:// www.goldcopd.com

9) Global Initiative for Asthma. Global strategy for asthma management and prevention. Available from www.ginasthma. com

10) 김철우, 이찬우, 허규영, 예영민, 박해심, CARINA Study Group. 성인 기관지천식 환자에서 알레르기비염에 대한 평가와 비염이 천식에 미치는 영향. 천식 및 알레르기 27(4): 248-56, 2007

11) P M A Calverley, P S Burge, S Spencer, J A Anderson, P W Jones, for the ISOLDE Study Investigators. Bronchodilator reversibility testing in chronic obstructive pulmonary disease Thorax 58:659–64, 2003

12) 오연목, 임채만, 심태선, 고유석, 김우성, 김동순, 김원동, 김세규, 유지홍, 이상도. 만성폐쇄성폐질환과 천식을 감별 진단하는데 기관지확장제 가역성 검사의 역할. 결핵 및 호흡기질환 57:419-24, 2004

13) Crapo RO, Casaburi R, Coates AL, Enright PL, Hankinson JL, Irvin CG, MacIntyre NR, McKay RT, Wanger JS, Anderson SD, Cockcroft DW, Fish JE, Sterk PJ. Guidelines for methacholine and exercise challenge testing-1999. This official statement of the American Thoracic Society was adopted by the ATS Board of Directors, July 1999. Am J Respir Crit Care Med. 161(1):309-29, 2000

14) Tashkin DP, Altose MD, Bleecker ER, Connett JE, Kanner RE, Lee WW, Wise R. The lung health study: airway responsiveness to inhaled methacholine in smokers with mild to moderate airflow limitation. The Lung Health Study Research Group. Am Rev Respir Dis. 145(2 Pt 1):301-10, 1992

15) Sánchez-Toril F, Prieto L, Peris R, Pérez JA, Millan M, Marín J. Differences in airway responsiveness to acetaldehyde and methacholine in asthma and chronic bronchitis. Eur Respir J. 15(2):260-5, 2000


- S 616 -

COPD와 천식 표준치료

고려대학교 의과대학 내과학교실

심 재 정

서 론

COPD와 천식의 표준치료는 각국 또는 각 지역별로 치료의 지침 및 학술적 등의 목적으로 각각의 guideline을 따르고 있다. 본 원고는 대한결핵 및 호흡기학회에서 2005년도에 발행한 COPD와 천식에 대한 진료지침을 기준으로 안정상태에서의 표준치료를 고찰하였다. 또한 COPD는 2006년 GOLD guideline과 최근에 연구된 전향적이고 이중 맹검, 장기간 연구가 된 TORCH, UPLIFT 등의 결과를 추가하였으며, 천식은 2007년 GINA guideline을 추가하였다.

본 론

1. COPD와 천식의 치료 목표

COPD와 천식 모두 만성 기도 질환으로, 두 질환은 병태 생리뿐 만 아니라, 치료에서도 유사성과 차이점을 가지고 있으며, 치료의 목표에서도 유사점과 차이점이 있다. COPD는 질병의 진행 억제증상완화, 운동능력 향상, 건강상태 호전, 합병증의 예방과 치료, 사망률의 감소, 치료와 관련된 부작용의 예방 또는 최소화에 목표를 두고 있다. 반면에 천식은 COPD의 치료 목표와 유사하나, 일상적인 생활이나 활동에 지장이 없어야 하고 폐기능이 악화 또는 진행되는

것을 개선하는 것뿐만 아니라, 정상적인 상태로 개선하는 것에 염두를 두고 있다.

2. COPD의 표준 치료

COPD의 치료는 경과 감시와 평가의 진행, 위험인자의 제거와 안정상태에서의 치료 및 급성악화 시 치료로 크게

네 분야로 나눌 수 있다.

1) COPD의 경과 감시와 평가의 진행

COPD가 진행하면서 증상의 악화와 의료기관의 방문횟수도 증가한다. COPD의 경과 감시와 평가의 진행을 위해 흡연을 포함한 위험인자의 노출, 질환의 진전과 합병증의

발생, 약물 치료와 내과적 치료, 악화의 병력뿐만 아니라, COPD와 동반된 질환 등을 확인하여야 한다. COPD는 대부분 진행하며 적절한 치료에도 불구 하고 폐기능이 악화된

다. 증상이나 객관적인 기류제한의 측정은 합병증의 발생을 확인하거나 적절한 치료의 변경을 위해 반드시 필요하

다.

① 약물 치료와 다른 내과적 치료의 감시

COPD가 진행할 때 적절한 치료의 조정을 위해서는 환자가 매번 방문 할 때 마다 약제의 종류, 용량, 사용 방법 등을 확인하여야 하며, 현재 약에 대한 효율성 및 부작용을 확인 하여야 한다.

② 악화병력의 감시

COPD에서 악화는 사망률과 깊은 연관이 있으며, 폐기능의 악화 및 삶의 질을 떨어뜨리는 중요한 인자이다. 따라서, 악화의 빈도, 중증도 악화의 원인에 대하여 평가 및 예방하여야한다.

③ 동반질환에 대한 감시

COPD와 동반되는 질환으로 폐암, 심부전 및 심혈관 질환, 골다공증을 포함한 대사 장애, 근골격근의 위축 및 우울증을 포함한 정신과적 장애 등이 자주 동반되므로 이를

위한 적적한 검사를 시행하여야 한다.

2) 위험인자의 제거와 안정상태에서의 치료

COPD의 치료는 흡연을 포함한 위험인자의 제거가 기본적으로 이루어져야 한다. 금연 빠를수록 폐기능의 감소를 막을 뿐만 아니라 사망률 및 병의 진행을 늦추는 확실한 방

법이다. 질환의 심각도에 따라 단계적으로 치료를 증가시키는 형태로 특정 지어진다. 천식의 치료와는 달리 COPD는 지속적으로 진행되는 질환으로 COPD의 치료는 단계를 낮추는 치료는 추천되지 않는다. 치료는 질환의 정도에 대한 개인별 평가와 각종 치료에 대한 반응에 기초를 둔다.

－심재정: COPD와 천식 표준치료－

- S 617 -

필요 시 속효성 기관지확장제 추가

만성호흡부전 시엔

장기산소요법 추가

외과적 치료 고려

반복악화 시

흡입 부신피질호르몬제 추가

한 가지 이상의 지속성 기관지확장제 정규치료 추가

호흡재활 추가

위험인자 회피: 인플루엔자 백신

FEV1/FVC


- S 618 -

간헐성

주간증상 30%

중증 지속성

매일 천식증상, 잦은 악화

잦은 야간천식 증상

신체활동 장애

FEV1 혹은 FEF ≤60%PEF 혹은 FEV1 변동률 >30%

Table 2. 치료 전 임상 양상에 의한 천식 중증도 분류

상을 개선시키는 약제로 필요할 때만 사용한다. 증상완화제에는 속효성 흡입 베타2 항진제(rapid-acting inhaled β2 -agonist), 항콜린제, 속효성 테오필린, 속효성 경구 베타2 항진제 등이 속한다.

천식의 조절은 천식의 분류를 이해하고 조절에 대한 방

법을 이해하여야 한다. 1) 천식의 분류

천식을 증상의 정도, 기류 제한, 폐기능의 변동률에 따라 간헐성, 경증 지속성, 중등증 지속성, 중증 지속성 네 가지로 분류하였다(표 2). 환자의 초기 평가에서 치료 방법을 결정하는데 천식의 중증도에 따른 분류는 유용하다. 그러나 천식의 중증도가 기저질환의 중증도와 치료에 대한 반응성

두 가지를 포함한다는 것을 깨닫는 것이 중요하다.

즉 심한 증상과 기도폐쇄를 가진 경우 초기에는 중증 지

속성으로 분류될 수 있으나, 이후 치료에 잘 반응하는 경우에는 중등증 지속성으로 다시 분류될 수 있다. 중증도는 변하지 않는 고유한 특징이 아니며, 몇 달 또는 몇 년 사이에 변할 수 있다. 이 때문에 표 2에 제시된 중증도 분류는 향후 치료를 결정하기 위한 기준으로 추천되지 않는다. 중증도 분류는 단지 흡입 스테로이드 치료를 받고 있지 않은 환

자들의 특징을 구분하거나, 천식 연구에 적합한 환자를 선택할 때 유용하다. 중증도 분류의 한계는 환자에게 어떠한 치료가 요구되며 환자가 그 치료에 반응할지 예측하는데

가치가 부족하다는 것이다. 이러한 목적을 위해서는 천식조절의 주기적 평가가 더욱 타당하고 유용하다.

2) 천식 조절

일반적으로 조절이라는 용어는 질환의 예방 또는 치료를

말한다. 그러나 천식에서 현재로는 이 둘 모두 현실적이 아니며, 임상증상의 조절을 의미한다. 이상적으로는 임상증상 뿐 아니라 염증에 대한 지표와 질환의 병태생리적 양상의

조절도 의미한다. 질병조절제 치료로 염증을 줄이면 임상적 조절을 얻을 수 있으나, 기도 조직검사와 객담 호산구와 호기 산화질소 등의 측정은 비싸고 현실적으로 실행이 어

렵다. 따라서 폐기능을 포함한 천식의 임상 양상의 조절을 치료 목표로 할 것을 권장한다. 표 3은 조절되거나 부분적으로 조절된(부분 조절됨), 조절되지 않은 천식(조절 안됨)의 특징을 제시한다. 치료를 통해 대부분 천식의 완전한 조절에 이르게 된다. 천식의 치료 목표는 천식 조절 상태에 도달하고 장기간 유지하는 것이며 이 과정에 치료의 안전

성과 부작용의 가능성, 비용을 고려하여야 한다.

3) 천식 조절 상태 달성 치료

환자의 현재 천식 조절 상태와 현재 치료 내용에 따라

약제를 선택한다. 예를 들면, 천식이 현재 치료로 조절되지 않으면 천식 조절 상태를 달성할 때까지 치료 단계를 올려

야 한다. 만일, 천식이 조절된 상태로 최소한 3개월 동안 유지되면 치료 단계를 내려볼 수 있는데 천식 조절 상태를 유

지하면서 가장 낮은 치료 단계 및 용량을 정하기 위함이다. 만일 천식이 완전히 조절된 상태가 아니라 일부분만 조절

된 경우(그림 4.3-1의 부분 조절됨)라면 치료 단계를 올려야 할지 고려해야 한다. 이 때 다른 치료 약제가 있는지 그리고 안전성과 비용은 어느 정도인지 고려해야 한다. 이와 같은 원리에 입각하여 천식 조절 상태를 달성하기 위한 치료

－심재정: COPD와 천식 표준치료－

- S 619 -

조절 상태

특징

조절됨

(아래 내용 모두 만족)부분 조절됨

(아래 내용 중 하나라도 있음)조절 안됨

주간 증상 없음 ~ 2회/주 3회/주 이상

일주일 사이에 부분조절

내용 중 셋 이상 있음

활동 제한 없음 있음

야간 증상/수면 방해 없음 있음증상완화제 사용 없음 ~ 2회/주 3회/주 이상

폐기능 (PEF 또는 FEV1)‡ 정상 < 80% 예측치 또는 개인최고치

악화 없음 1회/년 이상* 1회/주†*천식이 악화되면 현재 유지치료 내용이 적절한지 바로 검토해야 한다†천식이 악화된 경우 그 주는 천식 조절이 안 된 주로 정의한다.‡폐기능검사는 5세 이하 소아에서는 믿을 만하지 못한 검사이다.

Table 3. 천식 조절

Table. 4. 천식 조절 상태에 따른 치료 방법 (6세 이상의 소아와 청소년 그리고 성인에 대한 천식 치료)


- S 620 -

를 그림 4.3-2에 도식적으로 제시하였다. 하지만, 실제 진료하는데 사용하는 약제의 범위는 비용이나 기타 이유로 약

제를 구할 수 있는 지와 그 약제를 환자가 받아들이고 선호

하는지에 따라 다를 수 있다.

① 조절 달성 치료 단계

천식 환자가 사용하는 대부분의 약제는 다른 만성질환에

사용하는 약제와 비교하면 부작용 대비 효능이 아주 좋다. 각 치료 단계마다 다른 치료 약제를 선택할 수 있는 옵션을

두고 있는데 약제들의 효능은 동일하지 않지만 천식 조절

을 위한 대체 약물로 사용할 수 있다. 1단계에서 5단계로 올라갈 수록 치료 효능이 더 큰 약제를 선택하게 된다. 5단계에 제시한 약제 중 약제를 구할 수 있는 지와 부작용도

약제를 선택하는데 고려해야 한다. 지속적으로 천식 증상이 있는 환자에게 처음 천식 치료

약제를 사용하는 경우, 일반적으로 2~3단계 치료를 시작해 볼 수 있다.

다섯 치료 단계 모두에서 증상완화제 (속효성 기관지확장제)를 환자의 증상을 신속히 개선하기 위해서 사용해야 한다. 그러나, 증상완화제를 규칙적으로 사용한다는 것은 천식이 조절되지 않는다는 뜻이므로 질병조절제(조절제)를 증가시켜야 한다. 그래서, 증상완화제를 사용할 필요성을 줄이거나 없애는 것이 천식 치료의 목표이고 이를 통해서

치료 성공을 가늠할 수 있다. 치료 2단계부터 5단계까지 사용할 수 있는 여러 가지의 조절제가 있다.

천식이 잘 조절되면 천식 조절 상태를 유지하면서 비용

을 최소로 하고 안전성을 최대로 하는 가장 낮은 치료 단계

및 용량을 정하기 위해서 지속적인 모니터가 필수적이다.

한편, 천식은 경과가 다양한 질병이므로 주기적으로 모니터하여 증상이 나빠지거나 악화가 생기는 등 천식 조절이

잘 되지 않으면 치료 단계를 조정해야 한다.

결 론

COPD와 천식은 우리나라를 포함한 세계적으로 유병률이 증가되는 추세이다. COPD와 천식의 조기진단 및 적절한 치료로 환자의 삶의 개선과 병의 진행을 막고 폐기능을

개선함과 동시에 합병증 및 사망률을 감소시켜야 할 것으

로 사료된다.

REFERENCES

1) Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD). Global strategy for the diagnosis, management and prevention of COPD. http://www.goldcopd.org [accessed 5 October 2007].

2) Peter M.A. Calverley, M.D., Julie A. Anderson, M.A., Bartolome Celli, M.D., Gary T. Ferguson, M.D., Christine Jenkins, M.D., Paul W. Jones, M.D., Julie C. Yates, B.S., Jørgen Vestbo, M.D., for the TORCH investigators. Salmeterol and Fluticasone Propionate and Survival in Chronic Obstructive Pulmonary Disease. N Engl J Med. 2007 Feb 22;356(8):775-89

3) Tashkin DP, Celli B, Senn S, Burkhart D, Kesten S, Menjoge S, Decramer M; UPLIFT Study Investigators. A 4-year trial of tiotropium in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med. 2008 Oct 9;359(15):1543-54.

4) Bateman ED, Hurd SS, Barnes PJ, Bousquet J, Drazen JM, FitzGerald M, Gibson P, Ohta K, O'Byrne P, Pedersen SE, Pizzichini E, Sullivan SD, Wenzel SE, Zar HJ. Global strategy for asthma management and prevention: GINA executive summary


- S 621 -

약제 사용의 주의사항 – 심장질환, 임신, 부작용 등단국대학교 의과대학 내과학교실

지 영 구

기관지천식이나 만성폐쇄성폐질환의 경우 흡입제가 치

료에 사용되기 시작하면서 경구용 약제를 사용하던 때와

비교해서는 약물에 의한 유해반응(부작용)이 현저히 줄었다고 할 수 있다. 경구 스테로이드가 특히 유해반응이 많다는 것을 누구나 알고 있었지만 어쩔 수 없이 사용하였었는

데 흡입 스테로이드가 널리 사용되기 시작하면서는 비교적

안전하게 항염증치료를 할 수 있게 되었다. 약물에 의한 유해반응이 많이 줄었다고 하지만 여전히 약물에 의한 유해

반응은 있기 마련이다. 대개의 경우 의사가 약물을 처방할 때는 치료효과를 많이 염두에 두게 되지만 약물에 의한 유

해반응 역시 염두에 두고 유의하여야 한다. 특히 환자가 동반질환을 앓고 있다거나 임신을 하였을 경우에는 더욱 세

심하게 약물을 사용할 필요가 있다. 여기서는 만성 염증성 기도질환에서 흔히 사용되는 약제들을 사용할 때 알아 두

어야 할 부작용, 특수상황 등에 대하여 기관지천식에 대한 치료지침(GINA guideline, Expert Panel Report (EPR) 3)과 만성폐쇄성폐질환에 대한 치료지침(GOLD guideline)을 기준으로 살펴보고자 한다.

베타2항진제

1. 속효성 흡입 베타2항진제(Short acting inhaled

bronchodilators, SABAs)

속효성 흡입 베타2항진제는 빠른 시간 내에 기관지를 확장시키는 효과가 있어 만성기도질환에서 매우 효과적인 치

료제이다. 반복해서 사용할 때는 기관지확장효과가 감소하는데 몇 번의 사용 후에도 빠른 내성(tachyphylaxis)이 발생할 수 있다. 즉 사용을 여러 번 하게 될수록 약제 사용 후에 폐기능(FEV1, PEFR)의 증가정도가 감소, 메타콜린 등 기관지수축제의 자극에 대한 심한 기관지수축, 베타2 수용체의 감소 등이 일어나게 된다. 정기적으로 하루에 몇 번씩 자주 사용하게 되면 내성(tolerance)이 생기고, 항염증제 사용을 함께 하지 않는 경향 때문에 기관지천식 등이 악화되기 쉽

다4). 실제로 속효성 흡입 베타2 항진제만을 사용하는 경우

에 기관지천식의 사망률이 증가한다고 한다. 속효성 베타2항진제는 증상이 있을 때 부정기적으로 사용하는 것을 권

장하고 있으며, 기관지천식에서 완화제로 사용된다.초창기에 사용되었던 isoproterenol, fenoterol 등은 심장에

대한 영향이 있었으나 요즈음 주로 사용되는 terbutaline이나 salbutamol 등은 베타1에 대한 영향이 적기 때문에 심장에 대한 영향이 제한적이다. 경구용 약제를 사용할 때는 진전과 빈맥 등이 흔히 관찰되지만 흡입제의 경우 전신적 부

작용이 많지 않다. 반복적으로 계속 사용할 때 칼륨저하가 일어나기도 하지만 임상적으로 문제가 되는 경우는 거의

없다.임신 중 태아의 이상과는 연관이 없다. 다만 너무 잦은

흡입을 할 경우에는 자궁수축에 영향을 주기 때문에 다른

안전한 약제들과 함께 사용하여 낮은 농도, 낮은 빈도로 사용하여야 한다.

2. 지속성 흡입 베타2항진제(long-acting inhaled b2

agonists, LABAs)

Salmeterol과 formoterol이 가장 널리 사용되고 있다(formoterol은 약리작용의 특성때문에 속효성 효과도 함께 있다). 모두 선택적인 베타2항진제로 빈맥, QT 간격의 증가, 저칼륨증 등의 심혈관계 부작용은 권고용량보다 4～5배 이상의 고용량으로 사용했을 때 발생할 수 있는 것으로

알려져 있다. 용량 의존성으로 나타날 수 있는 교감신경자극 효과로는 진전과 고혈당증이 있으며, 이런 유해반응 모두 권고용량 내에서 사용한다면 임상적으로 큰 문제가 되

지 않는다. 속효성 베타2항진제와 달리 지속성 베타2항진제는 정기적인 사용 후에도 기도과민성을 증가시키지는 않

는다.최근 지속성 베타2항진제와 관련된 위험성이 보고되면

서 약제 사용에 대한 안전성이 논란이 있다. Salmeterol을 매일 사용하는 것이 천식관련 사망의 위험도가 증가한다고

보고5)되었기 때문에 미국 FDA는 salmeterol을 black box warning에 해당하는 약제로 분류하고 있다. 지속성 베타2항


- S 622 -

진제를 단독으로 사용하게 되면 기관지천식발작이나 입원, 치명적인 증상악화, 천식으로 인한 사망 등이 증가한다6). EPR3에서는 하루 사용량으로 salmeterol은 100 mcg, formo-terol은 24 mcg를 넘지 않도록 권하고 있다.

그러나 흡입 스테로이드와 함께 사용한 경우에는 안전한

것으로 생각되고 있다7). 이러한 논란의 결과로 최근의 EPR에서는 기관지천식 치료에 있어 저용량 흡입스테로이드 다

음 치료단계로 지속성 흡입 베타2항진제를 추가하는 것과 흡입 스테로이드의 용량을 증가시키는 것 두 가지 방법 중

어느 하나를 선택하도록 권고하고 있다.속효성 베타2항진제와 마찬가지로 임신 중 태아의 이상

과는 연관이 없다. FDA 분류에서 salmeterol, formoterol 모두 C이다.

논란이 있지만 베타2 수용체의 유전자 다형성에 따라 베타2항진제의 치료반응이 다를 수 있다. 이러한 베타2 수용체의 유전자 다형성은 약제에 의한 유해반응에도 영향을

미칠 수 있다. 그렇지만 아직은 이에 대한 신뢰할 만한 연구결과는 없다.

스테로이드

1. 흡입제

흡입 스테로이드는 유해반응이 거의 없이 장기간 사용할

수 있기 때문에 염증성 기도질환에서 가장 중요한 약제이다.국소적 유해반응에는 구인두 칸디다증, 발성장애, 기침

등이 있다. pMDI의경우 보조흡입기(spacer)를 이용하여 이러한 부작용을 감소시킬 수 있다. 흡입 치료 후 구강세척을 하면 구강 내 칸디다증을 예방할 수 있다. 폐에서 활성화되지만 인두에서는 활성화되지 않는 ciclesonide는 이러한 부작용이 거의 없다.

전신적 유해반응의 위험성은 투여양과 역가, 전달방법, 전신적 생체이용률, 간에서의 일차통과효과, 전신적으로 흡수된 약물의 반감기 등에 따라 달라지기 때문에 흡입 스테

로이드의 종류에 따라 조금씩 다르다. 동일 역가의 용량에서 ciclesonide, budesonide, fluticasone 등이 전신적 효과가 적다. 어른의 경우 budesonide 400 μg/일 이하의 농도에서는 전신적 효과가 문제되지 않는다.

흡입 스테로이드를 고용량으로 장기간 치료했을 때의 전

신 부작용에는 쉽게 멍이 드는 경향, 부신 억제, 골밀도 감소 등이 있다. 단면연구에서는 백내장, 녹내장과 관계가 있었지만 전향적 연구에서는 후낭하백내장의 증거가 없었다.

흡입 스테로이드의 사용이 결핵 등의 호흡기 감염 위험을

증가시킨다는 증거는 없으며, 활동성 결핵이 있는 환자에서도 금기는 아니다.

만성폐쇄성폐질환에서 흡입 스테로이드와 지속성 베타2항진제의 병합치료가 폐렴발생의 위험이 있다는 보고가 있

지만, 대규모 전향적 연구에서는 유의한 사망률 차이가 없었다.

임신과 관련된 FDA분류상 budesonide는 B, fluticasone은 C, ciclesonide C이다.

2. 전신 스테로이드제

잘 알려져 있듯이 장기간 경구 또는 비경구 스테로이드

치료를 하는 경우에는 골다공증, 고혈압, 뇌하수체-부신 축 억제, 비만, 백내장, 녹내장, 피부선조, 쉽게 멍이 드는 현상, 근육약화 등이 있다. 어떤 형태로든지 장기간 전신 스테로이드를 투여받는 경우에는 골다공증에 대한 예방적 치료를

받아야 한다. 드물게 발생하기는 하지만 경구 스테로이드를 중단하면 부신 부전이 발생하거나, Churg-Strauss 증후군과 같은 기존의 질환이 나타날 수 있다. 결핵, 기생충감염, 골다공증, 녹내장, 당뇨, 심한 우울증이나 소화성궤양이 병발한 환자에서는 전신 스테로이드 투여를 고려할 때 주의

를 기울이고 철저하게 의학적 감시를 해야 한다.

1) 장기간 스테로이드를 사용할 때 골밀도검사를 해야 하

는 경우

- 6개월간 경구 스테로이드(하루 평균 7.5 mg 이상의 prednisone/ prednisolone) 치료를 받은 환자

- 3개월 이상 하루 5 mg 이상의 prednisone/prednisolone을 복용한 폐경기여성

- 골다공증과 연관이 있는 것으로 보이는 척추 혹은 다른 부위 골절 병력이 있는 환자

- 2 mg이 넘는 고용량의 흡입 BDP를 사용하는 폐경기 여성

- 단기간의 고용량 경구 스테로이드를 자주 복용하는 환자

2) 추적 골밀도검사

- 처음 검사에서는 골다공증이 없었으나 경구 스테로이드 치료를 계속 시행하는 환자에서는 2년 이내에 시행

- 처음 검사에서 골다공증이 있어 치료를 시작한 환자에서는 1년 이내에 시행

－지영구: 약제 사용의 주의사항 - 심장질환, 임신, 부작용 등－

- S 623 -

3) 골다공증 치료법

- 금연, 규칙적 운동, 가능한 저용량의 스테로이드 사용, 충분한 양의 칼슘 섭취

- 골다공증이 있었던 여성은 폐경 후 10년까지 bisph-osphonate나 호르몬 치료를 시행

- 남성, 폐경 전 여성, 그리고 폐경 후 10년 이상 경과한 여성은 bisphosphonate 치료를 고려

항류코트리엔제

항류코트리엔제는 유해반응이 거의 보고되어 있지 않다. Zileuton은 간독성과 연관이 있는 것으로 알려져 있으나 국내에서는 판매되고 있지 않다. 항류코트리엔제에 의한 Churg-Strauss 증후군의 발병은 대부분 항류코트리엔제 투여에 의한 발병이 아니라 전신적 혹은 흡입용 스테로이드

의 사용량을 줄이면서 기존의 질환이 나타났기 때문인 것

으로 추정하고 있지만 아직 인과관계가 확실하게 밝혀지진

않았다.Montelukast의 임신관련 FDA 분류는 B이다.

항콜린제

구강건조와 쓴 맛을 일으킬 수 있다. 점액분비에 대한 부작용의 증거는 없다.

최근 많이 쓰이고 있는 tiotropium의 경우 뇌졸중과의 관계가 조심스럽게 거론되고 있으나 분명하지 않으며(실제 대조군과의 발생빈도차이가 별 차이 없다), 현재 관찰 중이다.

Tiotropium bromide은 임신관련 분류가 C이고 ipratropium bromide는 B이다

Methylxanthines

고용량의 테오필린(10 mg/kg/day)에서의 부작용은 유의할 만하고 유용성을 감소시킨다. 유해반응으로는 소화기증상, 묽은 변, 심장 부정맥, 경련, 사망 등이 있다. 두통, 오심, 구토가 가장 흔히 나타나는 초기 증상이다. 환자가 일반적인 용량에 부작용을 나타내는 경우, 고용량으로 투여하기 시작할 때, 치료목표에 도달하지 못할 때, 테오필린 대사를 변경시킬만한 조건이 있을 때에는 모니터링하는 것

이 추천된다. 예를 들어 흡연, 음주, 항경련제, 임신, 할결핵제(rifampicin)는 테오필린의 혈중 농도를 감소시키고, 간질환, 울혈성 심부전, cimetidine, 일부 quinolone, 일부 macro-lide와 같은 약물들은 독성 위험을 증가시킨다.

테오필린은 임신관련 분류 C이다. 유해반응에 유의하여

적정용량을 사용한다면 임신 시에도 안전하게 사용할 수

있다.

Anti-IgE

크기가 작고 보체와 결합하지 않으며, 가용성이기 때문에 혈관염이나 혈청병 등의 면역복합체와 관련된 합병증은

일으키지 않는 것으로 알려져 있다. 항원인식부분을 제외한 나머지 부분을 사람의 염기서열로 치환하였기 때문에

이종단백질로 인식되지 않아 아나필락시스의 위험이 매우

낮을 것으로 예상되며, 임상시험에서 아나필락시스 발생률은 0.1～0.2%였다. 그러나 실제 임상에서 발생하는 아나필락시스는 주사 후 2시간 이후에도 발생하였으며, 수시간 이상 지속되기도 하는 등 일반적인 아나필락시스와는 다른

양상이었고 그 원인은 아직 분명하지 않다. 아나필락시스가 처음 주사 시에도 발생할 수 있고, 일년 이상 치료하던 중에도 발생할 수 있다. 따라서 투약 시에는 아니필락시스의 가능성에 대하여 충분히 설명하고 동의를 구하여야 한

다. 응급상황에 대한 준비를 한 상태에서 투여하여야 하며 투약 후 충분한 시간 동안 관찰하여야 한다.

기생충감염의 위험, 악성종양의 발생 등은 가능성이 크지 않다. 주사 부위의 통증이나 멍이드는 유해반응은 많게는 20%까지 보고되고 있다.

임신관련 분류 B이다

특정 상황에 대한 고려-임신

임신 기간 중 약을 사용하는 것에 대한 논란이 있기는

하지만 잘 조절되지 않은 천식은 태아에게 나쁜 영향을 미

치고 이로 인해 주산기 사망, 미숙아, 저체중아가 증가할 수 있다. 잘 조절된 천식 임산부에게서 태어난 아이의 전체적인 주산기 예후는 천식이 없는 임산부에게서 태어난 아

이의 예후와 비슷할 정도로 양호하다. 전신 스테로이드를 장기간 사용한다면 임산부와 태아에

게 나쁘다는 것은 분명하다. 하지만 대부분의 천식 약에서 태아에게 위험성을 증가시킨다는 증거는 거의 없다. 적절히 모니터링한 테오필린, 흡입 스테로이드제, 베타2항진제, 항류코트리엔제는 임신 기간 중 천식 악화를 막는다고 한

다. 다른 경우에서처럼 천식 치료의 초점은 증상의 조절과 정상 폐기능의 유지에 두어야 한다. 급성 악화는 태아 저산소증을 막기 위해 적극적으로 치료해야 한다. 즉 속효성 베타2항진제와 산소치료를 하고 필요하다면 전신 스테로이드제를 사용해야 한다.


- S 624 -

임산부에게 천식이 적절하게 조절되지 않을 경우 태아가

위험해질 수 있다고 조언해야 하며, 최근 사용되는 대부분의 천식약이 안전함을 강조해야 한다.

특정상황에 대한 고려-심장질환

경구용 베타2항진제는 거의 사용을 하지 않기 때문에 이를 제외하면 기도질환에 사용하는 약들이 심장에 대한 유

해반응을 일으키는 경우는 거의 없다. 전술하였듯이 흡입 베타2항진제가 기관지천식의 사망률을 증가시킬 가능성이 있으나 최근에 사용하고 있는 흡입 베타2항진제의 경우 심장질환이 있다고 하여 사용을 중지할 이유가 없다.

만성폐쇄성폐질환 환자가 급성악화로 입원하여 사망하

는 경우 가장 흔한 원인은 호흡부전이 아니라 심혈관질환

이다. 최근의 논문에 의하면 선택적 베타차단제를 사용하는 것이 이와 같은 심장질환의 사망률을 감소시킨다고 한

다8). 선택적 베타차단제를 사용할 때 폐기능에 나쁜 영향을 미칠 영향을 걱정해서 심장질환이 동반된 기도질환환자에

서 사용을 금기시할 필요는 없어 보인다. 심장질환의 치료에 꼭 필요하다면 조심스럽게 사용 하여도 될 것이다.

REFERENCES

1) Global Initiative for Asthma (GINA). Global strategy for asthma management and prevention, 2007 update

2) Expert Panel Report 3: Guideline for the diagnosis and managent of asthma, full report 2007, National Heart, Lung, and Blood Institute

3) Global Initiative for Chronic Obstrctive Lung Disease. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease, 2007 update

4) Salpeter SR, Ormiston TM, Salpeter EE. Meta-analysis: respiratory tolerance to regular β2-agonist use in patient with asthma. Ann Intern Med 2004;140:802-13

5) Nelson HS, Weiss ST, Bleecker ER, Yancey SW, Dorinsky PM, SMART Study Group. The salmeterol multicenter asthma research trial; a comparison of usual pharmacotherapy for asthma or usual pharmacotherapy plus salmeterol. Chest 2006;129:15-26

6) Salpeter SR, Buckley NS, Ormiston TM, Salpeter EE. Meta-analysis: effect of long-acting β-agonists on severe asthma exacerbations and asthma-related deaths. Ann Intern Med 2006;144:904-12.

7) Bateman E, Nelson H, Bousquet J, Kral K, Sutton L, Ortega H, Yancey S. Meta-analysis: effects of adding salmeterol to inhaled corticosteroids on serious asthma-related events. Ann Intern Med 2008;149:33-42.

8) Dransfield MT, Rowe SM, Johnson JE, Bailey WC, Gerald LB. Use of βblockers and the risk of death in hospitalized patients with acute exacerbations of COPD. Thorax 2003;63:301-5


- S 625 -

경증 천식 환자의 간헐적 치료 대 지속적 치료

성균관대학교 의과대학 내과학교실

이 병 재

세계천식기구(Global initiative for Asthma, 이하 GINA)1)

의 중증도(severity) 분류에 따르면 경증 천식(mild asthma)은 간헐성 천식(intermittent asthma)과 경증 지속성 천식(mild persistent asthma)을 포함한다. 즉 경증 천식 환자란 폐기능이 정상(FEV1 > 80% predicted)이면서 증상이 드물게 발생하는 경우를 뜻한다.

경증 천식은 전체 천식 환자의 50～75%에 해당할 정도로 그 빈도가 높다

2). 경증 천식 환자라 하더라도 심각한 천식 악화의 위험성은 항상 존재하며, 응급실을 방문하는 급성 천식 악화의 30～50%는 경증 천식에 해당하는 환자에서 발생한다

2, 3). 일례로 천식 악화로 응급실을 방문한 4000 여명의 환자 중에서 30%가 경증 천식에 해당하였고, 53%는 흡입스테로이드를 투여하고 있지 않은 상태이었다3). 그러나 지금까지의 천식 연구는 대부분 중등증(moderate) 혹은 중증(severe) 천식에만 초점을 맞추어 왔다4). 따라서 증상이 비교적 경미하면서 드물게 나타나는 경증 천식 환자

들을 장기적으로 어떻게 관리할 것인가에 대한 연구는 부

족한 상태이다. 경미한 천식 증상이 1주일에 1번 미만으로 매우 드물게

나타나는 간헐성 천식의 경우에는 증상이 있을 때에만 흡

입용 단기작용성(short acting) 베타2기관지확장제(β2-bro-chodilator)를 투여해도 충분하다는 의견이 지배적이다. 반면 경증 지속성 천식의 치료에 대해서는 최근 상반되는 결

과를 보이는 논문들이 발표되면서 논란이 있다. 더욱이 기존의 중증도에 따른 천식의 분류는 그 불합리성이 부각되면

서 새로운 천식 치료 지침에서는 연구 목적 외에는 더 이상

권장을 하지 않게 되었고, 천식 치료의 초점이 천식의 조절(control)에 맞추어지면서 더 많은 혼란을 야기되고 있다.

본 강좌에서는 경증 지속성 천식의 간헐적 치료 및 지속

적 치료에 대한 최근의 연구 결과와 논란에 대해 살펴보고, 나아가 저용량의 흡입스테로이드로 천식이 잘 조절되는 환

자에서 천식 약제의 감량 혹은 중단을 어떻게 할 것인가에

대해 논의하고자 한다.

경증 지속성 천식의 치료

경증 지속성 천식은 폐기능이 정상치의 80% 이상이면서 천명, 기침, 호흡곤란 등의 천식 증상이 1주일에 1～6번 발생하거나, 야간 천식 증상이 1달에 2～3번 발생하는 경우를 뜻한다

1). 과거 경증 지속성 천식의 고식적(conventional) 치료는 질병조절제(controller)를 규칙적으로 투여하여 기도 염증을 억제하고 심각한 천식 발작을 예방하며 기도개형

(airway remodeling)을 막는 것이었다5). 즉 천식 증상은 경미하더라도 만성적인 기도 염증이 완전히 사라진 것은 아니

므로 흡입스테로이드 등을 장기간 지속적으로 투여함으로

써 폐기능을 유지하고 증상의 발생을 억제해서 삶의 질을

높이며 천식 악화를 효율적으로 예방할 수 있을 것으로 기

대하였다. 이를 강력하게 뒷받침하는 중요한 연구 결과 2개는 다음과 같다.

∙OPTIMA (Oxis® (formoterol) and Pulmicort® (bude-sonide) Turbuhaler In the Management of Asthma)

Trial6)

3개월 이상 흡입스테로이드를 투여한 적이 없는 경증 지속성 천식 환자(평균FEV1 89%, 천식 증상이 있는 날이 평균 40%, 야간 증상은 평균 10%) 698명을 대상으로 1년간 진행한 연구 결과 저용량(100ug twice daily)의 budesonide를 투여 했을 때 위약(placebo)을 투여했을 때와 비교하여 심각한 천식 악화(PEF가 25% 이상 감소되는 천식 악화가 이틀 이상 지속, 경구용 스테로이드 투여 필요, 또는 천식 악화로 응급실 방문 등)의 60%(0.77 vs. 0.26 patient per year), 천식 조절이 안 되는 날들의 48%(14% vs. 7%)가 감소되었다.

∙START (Inhaled Steroid Treatment As Regular Therapy in Early Asthma) Study7)

경증 천식 환자에서 조기에 흡입스테로이드를 규칙적으

로 투여했을 때의 효과를 비교한 연구로서 7241명의 경증 지속성 천식 환자들을 대상으로 진행한 연구이다. 3년간의


- S 626 -

연구 기간 중 저용량(400ug daily)의 budesonide를 지속적으로 투여 한 환자들 중 중대한 천식 악화로 입원 또는 응급

실 방문을 한 경우가 4.5%로, 위약을 투여 받은 환자들의 7.8%에 비해 현저히 낮았다. 경구용 혹은 주사용 스테로이드 투여가 필요했던 경우도 budesonide 군이 위약군에 비해 적었다(15% vs. 23%).

이러한 연구 결과들은 경증 지속성 천식 환자에게 저용

량의 흡입스테로이드를 지속적으로 투여함으로써 폐활량과

증상의 호전을 기대할 수 있고, 특히 심각한 천식 악화를 효율적으로 예방할 수 있음을 보여준다. OPTIMA 연구6)에서 위약군 환자 1명당 1년에 0.77번 정도의 심한 천식 악화가 발생하였고 이 중 30～40%는 응급 치료가 필요했는데 흡입 스테로이드의 규칙적 투여를 통해 이를 효과적으로

예방할 수 있었다. 그런데 최근 경증 지속성 천식 환자의 경우 증상이 심할

때에만 흡입스테로이드를 투여하여도 효과적으로 천식 악

화를 예방할 수 있었다는 연구 결과가 발표되어 주목을 받

고 있는데 그 내용은 다음과 같다.

∙IMPACT (Improving Asthma Control Trial) Study8)Bushey 등은 225명의 경증 지속성 천식 환자들을 흡입스

테로이드 또는 항류코트리엔제를 규칙적으로 투여하는 군, 위약을 투여하는 군 등 세 군으로 나누어 1년간 연구를 진행하였다. 모든 환자들은 경미한 천식 악화 시에는 흡입스테로이드와 단기작용성 흡입기관지확장제를, 심한 천식 악화 시에는 경구용 스테로이드를 단기간 스스로 투여하도록

교육을 받았다. 연구 결과 증상이 있는 경우에만 흡입스테로이드와 단기작용성 흡입기관지확장제를 간헐적으로 투여

한 군과, 흡입스테로이드나 항류코트리엔제를 지속적으로 투여한 군들 사이에 급성 천식 악화 빈도는 차이가 없었다. 규칙적으로 흡입스테로이드를 투여한 환자 군에서 객담 호

산구, 호기NO, 기도과민성 등 기도 염증의 호전이 더 뚜렷했고 증상이 없는 날들이 더 많았지만 급성 천식 발작의 빈

도, 천식의 조절 정도, 천식과 관련된 삶의 질 등에서는 간헐적 투여 군과 차이가 없었다. 기관지확장제투여전 폐기능(prebronchodilator FEV1)은 규칙적 흡입스테로이드 군이 다른 군에 비해 약간 높았으나, 기관지확장제투여후 폐기능(postbronchodilator FEV1)은 세 군이 비슷하였다.

저자들은 이러한 결과를 바탕으로 경증 지속성 천식 환

자들의 경우 매일 지속적으로 흡입스테로이드를 투여할 필

요는 없고, 다만 증상에 기초한 행동지침(symptom-guided

action plan)에 따라 천식의 악화 시에만 고용량의 흡입스테로이드 또는 경구용 스테로이드를 간헐적으로 투여해도 충

분하다는 결론을 내리고 있다. 즉 경증 천식 환자에서는 심각한 천식 악화의 빈도가 낮고, 천식 환자들의 점진적 폐기능 감소를 초래하는 기도개형이 흡입스테로이드 등의 지속

적 투여로 억제된다는 증거가 없으므로 약제 투여에 따른

부작용과 경제적 손실을 감수하면서까지 지속적으로 항염

증 치료제를 투여할 필요가 없다는 것이다. 증상이 있을 때에만 간헐적으로 치료하자는 이러한 주장은 앞서 기술한

두 개의 연구 결과들과는 정면으로 배치된다. 위의 세 연구는 모두 경증 지속성 천식 환자들을 주 대

상으로 하였고, 연구 방법 등에서 큰 하자가 없는 전향적 연구들이었다. 그럼에도 불구하고 상반된 연구 결과가 나온 것은 매우 흥미로운데 본 저자는 그 이유를 다음과 같이

해석하고자 한다.첫째, 경증 지속성 천식은 매우 이질적인(heterogeneous)

환자 군으로 이루어져 있다는 사실이다. 예를 들어 중증도 분류 상 경증 지속성에 해당하더라도 폐기능을 제외한 임

상상은 많은 차이가 있을 수 있다. 1주일에 1～2번 천식 증상이 발생하는 환자와 5～6번 발생하는 환자의 중증도가 비슷하다고 생각하기는 어렵다. 또 주간 및 야간 증상의 빈도는 비슷하더라도 정도(severity)에는 많은 차이가 있을 수 있다. 감기 등 악화 인자 노출 시 급성 악화의 빈도와 정도 등도 환자 개개인에 따라 변화가 심하다. 호산구성 기도 염증의 정도 또한 환자에 따라 변동폭이 매우 크다. 따라서 어떤 경증 지속성 천식 환자들을 중점적으로 연구에 포함

시켰느냐에 따라 연구 결과가 달라질 수 있다. 예를 들어OPTIMA 연구6)에서 위약군의 천식 악화는 1명의 환자 당 1년에 0.77이었는데 반해 IMPACT 연구8)에서는 0.13으로서 큰 차이를 보이고 있다. 즉 IMPACT 연구에 포함된 경증 지속성 천식 환자들이 임상적으로 훨씬 더 경미한 상태이었

고, 그 결과 흡입스테로이드의 효과가 희석되었을 �

Prion Disease, Creutzfeldt-Jakob Disease & Mad Cow Diseaseekjm.org/upload/42842121.pdf ·...

Documents

Transcript of Prion Disease, Creutzfeldt-Jakob Disease & Mad Cow Diseaseekjm.org/upload/42842121.pdf ·...