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Zeitschrift für Rheumatologie ISSN 0340-1855 Z RheumatolDOI 10.1007/s00393-018-0481-y

S2e-Leitlinie: Therapie der rheumatoidenArthritis mit krankheitsmodifizierendenMedikamenten

C. Fiehn, J. Holle, C. Iking-Konert,J. Leipe, C. Weseloh, M. Frerix, R. Alten,F. Behrens, C. Baerwald, J. Braun,H. Burkhardt, et al.

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Z Rheumatolhttps://doi.org/10.1007/s00393-018-0481-y

© Deutsche Gesellschaft für Rheumatologiee.V. Published by Springer Medizin VerlagGmbH. All rights reserved 2018

C. Fiehn1,5 · J. Holle1,6 · C. Iking-Konert1,7 · J. Leipe1,8 · C. Weseloh1 · M. Frerix1,9 ·R. Alten1,10 · F. Behrens1,11,12 · C. Baerwald1,13 · J. Braun1,14 · H. Burkhardt1,11,12 ·G. Burmester1,15 · J. Detert1,15 · M. Gaubitz1,16 · A. Gause1,17 · E. Gromnica-Ihle3 ·H. Kellner1,18,19 · A. Krause1,20 · J. Kuipers1,21 · H.-M. Lorenz1,22,23 · U. Müller-Ladner1,9 ·M. Nothacker4 · H. Nüsslein1,24 · A. Rubbert-Roth1,25 · M. Schneider1,26 · H. Schulze-Koops1,8 · S. Seitz2,27 · H. Sitter4 · C. Specker1,28 · H.-P. Tony1,29 · S. Wassenberg1,30 ·J. Wollenhaupt1,31 · K. Krüger1,321 Deutsche Gesellschaft für Rheumatologie (DGRh), Berlin, Deutschland; 2 Deutsche Gesellschaft fürOrthopädie und Orthopädische Chirurgie e. V. (DGOOC) und Deutsche Gesellschaft für OrthopädischeRheumatologie (DGORh), Hamburg, Deutschland; 3 Deutsche Rheuma-Liga Bundesverband e.V., Bonn,Deutschland; 4 Arbeitsgemeinschaft der WissenschaftlichenMedizinischen Fachgesellschaften e.V.(AWMF), Berlin, Deutschland; 5 Praxis für Rheumatologie, Tätigkeitsschwerpunkt Klinische Immunologieund Belegarzteinheit der ViDia-Kliniken Karlsruhe amMedical Center Baden-Baden, Baden-Baden,Deutschland; 6 Rheumazentrum Schleswig-HolsteinMitte, Neumünster, Deutschland; 7 Klinik fürNephrologie und Rheumatologie, Med. Klinik III, Universitätsklinik, Hamburg Eppendorf (UKE), Hamburg,Deutschland; 8 Sektion Rheumatologie und Klinische Immunologie, Medizinische Klinik und Poliklinik IV,Ludwig-Maximilians-Universität, München, Deutschland; 9 Abteilung für Rheumatologie und KlinischeImmunologie, Campus Kerckhoff, Justus-Liebig-Universität Gießen, Bad Nauheim, Deutschland;10 Abteilung Innere Medizin II, Rheumatologie, Klinische Immunologie, Osteologie, Schlosspark-Klinik,Charité – Universitätsmedizin Berlin, Berlin, Deutschland; 11 Abteilung Rheumatologie,Universitätsklinikum Frankfurt amMain, Goethe Universität Frankfurt amMain, Frankfurt amMain,Deutschland; 12 Fraunhofer Institut IME, TranslationaleMedizin und Pharmakologie, Frankfurt amMain,Deutschland; 13 Sektion Rheumatologie, Department für Innere Medizin, Neurologie und Dermatologie,Universitätsklinikum Leipzig, Leipzig, Deutschland; 14 Rheumazentrum Ruhrgebiet, Herne, Deutschland;15Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Rheumatologie und Klinische Immunologie, Charité –Universitätsmedizin Berlin, Campus Mitte (CCM), Berlin, Deutschland; 16 Akademie für Manuelle Therapiean der WWUMünster, Münster, Deutschland; 17 Rheumapraxis Bad Bramstedt, Bad Bramstedt,Deutschland; 18 Schwerpunktpraxis für Rheumatologie und Gastroenterologie, München, Deutschland;19 Abteilung Rheumatologie, Krankenhaus Neuwittelsbach,München, Deutschland; 20 Klinik fürRheumatologie und Klinische Immunologie, Immanuel Krankenhaus Berlin, Berlin, Deutschland; 21 Klinikfür internistische Rheumatologie, Rotes Kreuz Krankenhaus Bremen gGmbH, Bremen, Deutschland;22Medizinische Universitätsklinik V: Hämatologie, Onkologie, Rheumatologie, UniversitätsklinikumHeidelberg, Heidelberg, Deutschland; 23 ACURA Rheumazentrum Baden-Baden, Baden-Baden,Deutschland; 24 Rheumatologische Schwerpunktpraxis, Nürnberg, Deutschland; 25 Klinik fürRheumatologie, Kantonsspital St. Gallen, St. Gallen, Schweiz; 26 Poliklinik, Funktionsbereich und HillerForschungszentrum für Rheumatologie, Heinrich-HeineUniversität Düsseldorf, UniversitätsklinikumDüsseldorf, Düsseldorf, Deutschland; 27 Klinik für Orthopädie, KlinikumHochsauerland, Marienhospital,Arnsberg, Deutschland; 28 Klinik für Rheumatologie und klinische Immunologie, St. Josef KrankenhausEssen-Werden, Universitätsmedizin Essen, Essen, Deutschland; 29 Abteilung für Rheumatologie undklinische Immunologie, Zentrum für Innere Medizin, UniversitätsklinikumWürzburg, Würzburg,Deutschland; 30 Rheumazentrum Ratingen, Ratingen, Deutschland; 31 RheumatologikumHamburg,Hamburg, Deutschland; 32 Rheumatologisches Praxiszentrum, München, Deutschland

S2e-Leitlinie: Therapie derrheumatoiden Arthritis mitkrankheitsmodifizierendenMedikamenten

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Zusatzmaterial online

Die Online-Version dieses Beitrags(https://doi.org/10.1007/s00393-018-0481-y) enthält weitere, detaillierteInformationen zur systematischenLiteraturrecherche sowie Evidenztabellenund tabellarische Übersichten derrisk-of-bias-Bewertung der Evidenz.Beitrag und Zusatzmaterial stehen Ihnenim elektronischen Volltextarchiv auf http://www.springermedizin.de/zeitschrift-fuer-rheumatologie zur Verfügung. Sie findendas Zusatzmaterial am Beitragsende unter„SupplementaryMaterial“.

Infobox

AWMF-Leitlinien Register Nummer: 060-004Entwicklungsstufe: S2eConvenor/Leitliniensekretariat:Prof. Dr. Christoph FiehnInhaltlicher Stand: April 2018,Gültigkeit der Leitlinie: bis April2023Verabschiedung der Leitlinie durch denVorstand der DGRhMärz 2018Besonderer Hinweis: Die Medizin unterliegteinem fortwährenden Entwicklungsprozess,sodass alle Angaben, insbesondere zutherapeutischen Verfahren, immer nur demWissensstand zur Zeit der Drucklegung derLeitlinie entsprechen können. Hinsichtlich derangegebenen Empfehlungen zur Therapiewurde die größtmögliche Sorgfalt beachtet.Der Benutzer selbst bleibt verantwortlichfür jede diagnostische und therapeutischeApplikation, Medikation und Dosierung.

Einleitung

Moderne Therapiestrategien mit krank-heitsmodifizierendenMedikamentenha-ben das Bild der rheumatoiden Arthri-tis (RA) in neuerer Zeit stark verändert.Der Fortschritt ist u. a. ablesbar in ge-ringerer radiologischer Progression, aberauch verbesserter Funktionalität von Pa-tienten mit RA [31, 33, 128]. Zudemreduzieren moderne Therapien signifi-kant Arbeitsunfähigkeit, Erwerbsunfä-higkeit [109],kardiovaskuläreMorbidität[8] und Gesamtmortalität [69] bei RA-Patienten und sind dabei kosteneffektiv[126].

Voraussetzung dieser positiven thera-peutischen Entwicklung war das besserepathophysiologische Verständnis der RAals entzündliche Systemerkrankung mitim Vordergrund stehender proliferativer

Synovitis und inhärentem gelenkzer-störerischem Potential. Als logischeKonsequenz folgte die Notwendigkeitder frühen und möglichst vollständigenund nachhaltigen Unterdrückung derEntzündung bei der RA. Neue Klassi-fikationskriterien der RA [5] erlaubendie Erkrankung früher zu detektierenund das Konzept des Treat-to-Target(T2T) mit dem Ziel der Remissionumzusetzen [92]. Diese Remission istnun, deutlich strenger als früher, alsnahezu vollständige Entzündungs- undBeschwerdefreiheit definiert ([30]; sie-he Glossar, . Tab. 1). Die Entwicklungneuer hochwirksamer und zielgerichte-ter Medikamente hat diese Entwicklungweiter begünstigt. Das Ziel der hier vor-gestellten Leitlinie ist es, eine evidenz-und konsensbasierte Empfehlung füreine bestmögliche Therapie der RA inDeutschland nach dem aktuellen Standder Wissenschaft zu geben. Sie baut aufder S1-Leitlinie der Deutschen Gesell-schaft für Rheumatologie (DGRh) von2012 auf [65].

Methoden

Bei der Konzeption und der Durchfüh-rung der Leitlinie wurde den Empfeh-lungen der European League AgainstRheumatism (EULAR) [111] und desManuals der Arbeitsgemeinschaft derwissenschaftlichen medizinischen Fach-gesellschaften (AWMF) (www.awmf.org/leitlinien) für die Erstellung vonEmpfehlungen und Leitlinien gefolgt.Es wurde eine systematische Litera-turrecherche durchgeführt (C.W.), diedetailliert im Zusatzmaterial onlinebeschrieben ist.

Die Sichtung der Literatur und die Er-arbeitung von Vorschlägen für die Kon-senstreffen erfolgte in 5 Arbeitsgruppen(AG Therapiealgorithmus, AG Treat-to-Target, AG Deeskalation, AG Personali-sierteMedizin undAG JAK-Inhibitoren)mitdenjeweiligenLeiternK.K,C.F., J.H.,C. I.-K. sowie J.L.

Die Empfehlungen wurden in einemstrukturierten Konsensprozess erarbei-tet. Nach einem ersten konstituierendenTreffen wurde dieser Prozess in drei wei-teren Treffen jeweils von externen, spe-ziell geschulten Moderatoren (M.N. und

H.S.) der AWMF ohne Interessenkon-flikte geleitet.Dabeiwurden jeweilsEmp-fehlungsgrade nach der Systematik desOxford Centre for Evidence-BasedMed-icine von 2009 (www.cebm.net) verge-ben.

Vor Beginn des Konsensprozesseswurden die Interessenkonflikte der Teil-nehmer mit einem von der AWMFentworfenen Fragebogen erfragt. Diedabei angegebenen Interessenkonfliktewurden durch 3 von derDGRh benannteOmbudspersonen (E. Genth, Aachen,W. Gross, Lübeck, H.-H. Peter, Freiburg)begutachtet. Wenn Interessenkonfliktevorlagen die den Ombudspersonen alsbedeutend erschienen, wurde beschlos-sen, dass sich die jeweiligen Mitgliederder Gruppe bei den Konsens-Abstim-mungen der Stimme zu enthalten hatten.Dies war der Fall, z.B. wenn vermutetwurde, dass Teilnehmer durch Beteili-gungen an Firmen zur Durchführungvon klinischen Studien oder aber durchsonstige direkte wirtschaftliche Interes-sennichtdienotwendigeUnabhängigkeithaben könnten.

DerRiskofBias (RoB)wurdenachderMethode ACROBAT-NRSI der Cochra-ne Bias Methods Group (methods.cochrane.org/bias/home und www.riskofbias.info) evaluiert (M.F.). Evi-denztabellen wurden in modifizierterForm nach dem Standard der EvidenceTables Working Group des GuidelinesInternational Network erarbeitet (www.g-i-n.net). In den jeweiligen Arbeits-gruppen wurden die dafür wichtigstenReferenzen der entsprechendenThemenausgewählt. Die RoB-Tabellen lagen beiden Konsenstreffen und Diskussionender jeweiligen Themen vor. RoB- undEvidenztabellen sind im Zusatzmateri-al online einzusehen.

Ergebnisse

Allgemeine Prinzipien der Therapie

Übergeordnete PrinzipienDie übergeordneten Prinzipien A–Fsind in . Tab. 2 aufgelistet.

Alle Prinzipien mit Ausnahme von Dwurden einstimmig beschlossen. Bei derZuständigkeit des internistischen Rheu-matologen für das Management der

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Zusammenfassung · Abstract

Z Rheumatol https://doi.org/10.1007/s00393-018-0481-y© Deutsche Gesellschaft für Rheumatologie e.V. Published by Springer Medizin Verlag GmbH. All rights reserved 2018

C. Fiehn · J. Holle · C. Iking-Konert · J. Leipe · C. Weseloh · M. Frerix · R. Alten · F. Behrens · C. Baerwald · J. Braun · H. Burkhardt · G. Burmester ·J. Detert · M. Gaubitz · A. Gause · E. Gromnica-Ihle · H. Kellner · A. Krause · J. Kuipers · H.-M. Lorenz · U. Müller-Ladner · M. Nothacker · H. Nüsslein ·A. Rubbert-Roth · M. Schneider · H. Schulze-Koops · S. Seitz · H. Sitter · C. Specker · H.-P. Tony · S. Wassenberg · J. Wollenhaupt · K. Krüger

S2e-Leitlinie: Therapie der rheumatoiden Arthritis mit krankheitsmodifizierenden Medikamenten

ZusammenfassungHintergrund.Medikamentöse Therapiestra-tegien zur Behandlung der rheumatoidenArthritis sind entscheidend für den Langzeit-verlauf. Sie dienen dem Ziel, durch frühe undkonsequente Unterdrückung der EntzündungGelenkzerstörung zu verhindern und damitdie Funktion zu erhalten.Ziel der Arbeit. Erarbeitung eines Konsensesfür evidenzbasierte Empfehlungen zurBehandlung der rheumatoiden Arthritis mitkrankheitsmodifizierendenMedikamenten inDeutschland.Methoden. Nach einer systematischenLiteratursuche wurde ein strukturierterKonsensprozess durchgeführt.Ergebnisse. Sechs übergeordnete Prinzipienund 10 Empfehlungen fassen die Ergebnissedes Konsensprozesses zusammen. Verschie-dene Punkte sind gegenüber der Fassung von

2012 neu, so die differenzierte Anpassung desTherapieregimes nach Zeitpunkt und Ausmaßdes Ansprechens, das Therapieziel Remissiongemessen mithilfe des simplified diseaseactivity index (SDAI) wie auch der potentielleEinsatz zielgerichteter synthetischer DMARDs(tsDMARDs), der JAK-Inhibitoren sowieEmpfehlungen zur Deeskalation nach demErreichen einer anhaltenden Remission.Wie bisher steht Methotrexat (MTX) imMittelpunkt der Therapie zu Beginn und alsKombinationspartner im weiteren Verlauf.Die Kombination mehrerer konventionellersynthetischer DMARDs, oder, bei ungünstigenprognostischen Faktoren, der Einsatz vonbiologischen oder tsDMARDs kommen nachdem Algorithmus bei nicht ausreichendemAnsprechen auf Methotrexat zur Anwendung.Empfehlungen für die Deeskalation der

Therapiemit Glukokortikoidenund konsekutivgegebenenfalls auch DMARDs geben Hilfefür den Umgang mit Patienten, die eineanhaltende Remission erreicht haben.Zusammenfassung. Die neue S2-Leitliniegibt Empfehlungen für die Therapieder RA nach dem Prinzip des „Treat-to-Target“ (T2T) mit etablierten und neuenkrankheitsmodifizierendenMedikamenten(DMARDs), einschließlich der Biologikaund JAK-Inhibitoren und macht Vorschlägezur Deeskalation nach Erreichen eineranhaltenden Remission.

SchlüsselwörterRheumatoide Arthritis · Leitlinie · Evidenz ·Konsens · DMARD

S2e guideline: treatment of rheumatoid arthritis with disease-modifying drugs

AbstractBackground. Medication-based strategiesto treat rheumatoid arthritis are crucial interms of outcome. They aim at preventingjoint destruction, loss of function anddisability by early and consistent inhibition ofinflammatory processes.Objective. Achieving consensus aboutevidence-based recommendations for thetreatment of rheumatoid arthritis withdisease-modifying anti-rheumatic drugs inGermany.Methods. Following a systematic literatureresearch, a structured process among expertrheumatologists was used to reach consensus.Results. The results of the consensus processcan be summed up in 6 overarching principlesand 10 recommendations. There are several

new issues compared to the version of 2012,such as differentiated adjustments to thetherapeutic regime according to time pointand extent of treatment response, the thera-peutic goal of achieving remission as assessedby means of the simplified disease activityindex (SDAI) as well as the potential use oftargeted synthetic DMARDs (JAK inhibitors)and suggestions for a deescalating in case ofachieving a sustained remission. Methotrexatestill plays the central role at the beginningof the treatment and as a combinationpartner in the further treatment course.When treatment response to methotrexate isinadequate, either switching to or combiningwith another conventional synthetic DMARDis an option in the absence of unfavourable

prognostic factors. Otherwise biologic ortargeted syntheticDMARDs are recommendedaccording to the algorithm.Rules for deescalating treatment with gluco-corticoids and—where applicable—DMARDsgive support for the management of patientswho have reached a sustained remission.Discussion. The new guidelines set uprecommendations for RA treatment inaccordance with the treat-to-target principle.Modern disease-modifying drugs, nowincluding also JAK inhibitors, are available inan algorithm.

KeywordsRheumatoid arthritis · Guideline · Evidence ·Consensus · DMARD

RA (übergeordnetes Prinzip D) bestandebenfalls eine hohe Übereinstimmung,es gab jedoch ein Minderheitsvotum(S. S.) in der Konsensgruppe das Wort„internistisch“ zu streichen.

Therapiealgorithmus undEmpfehlungen

Der empfohlene Therapiealgorithmus,wie er in den Konsensgruppen erarbeitetwurde, ist in . Abb. 1a–c dargestellt.

Empfehlung 1Sobald die Diagnose einer RA gestelltist, soll eineTherapie mit DMARD be-gonnen werden. (Empfehlungsgrad A)

Der frühestmögliche Beginn einerDMARD-Therapie bei neu diagnosti-zierter RA (optimalerweise innerhalbvon 12 Wochen nach Symptombeginn)wirkt sich positiv auf die Parameter Re-mission, therapeutisches Ansprechen,

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Tab. 1 Glossar

Begriff Definition

Status der KrankheitsaktivitätRemission [29] ACR-EULAR Boole’sche Kriterien von 2011: SJC, TJC, CRP (mg/dl)

und Patientenurteil (PG), jeweils ≤ 1

Composite-Score-basierteDefinition: SDAI (≤3,3)

Niedrige Krankheitsaktivität(LDA: low disease activity)

Gemäß eines validierten Composite Scores:

SDAI >3,3–11

CDAI >2,8–10

DAS28 ≥2,6–<3,2

Moderate und/oder hoheKrankheitsaktivität

Gemäß eines validierten Composite Scores:

SDAI: moderat >11–26; hoch: >26

CDAI: moderat >10–22; hoch: >22

DAS28: moderat 3,2–<5,1; hoch: ≥5,1

Veränderung der Krankheitsaktivität

Response (Verbesserung) Mind. 50% Verbesserung in einem Composite Score (z. B. DAS28)

Flare (Schub) Verlust von Remission oder niedriger Krankheitsaktivität durchAnstieg der Krankheitsaktivität (gemessenmit CompositeScores) über eine tägliche Variation der Beschwerden hinaus

DMARD Nomenklatur [95](Konventionelle)synthetische DMARDs

Conventional synthetic DMARDs (csDMARDs), z. B. MTX, Lefluno-mid, Sulfasalazin, Hydroxychloroquin

Targeted synthetic DMARDs (tsDMARDs), z. B. Baricitinib oderTofacitinib

Biologische DMARDs Biological originator DMARDs (boDMARDs)

Biosimilar DMARDs (bsDMARDs)

Medikamente

Niedrig-dosiertes Glukokorti-koid („low-dose-Steroid“)

Laut EULAR <7,5mg Prednison(Kommentar siehe auch. Infobox 1)

TNF-Inhibitoren Adalimumab (bs in 2018 erwartet), Certolizumab, Etanercept (bound bs), Golimumab, Infliximab (bo und bs)a

Sonstige biologischeDMARDs/„Biologika“ mitanderemWirkmechanismusa,b

IL-6-Rezeptor-Inhibitoren: Sarilumab und Tocilizumab

Anti-CD20: Rituximab (bo und bs)

Anti-CTLA-4: Abatacept

JAK-Inhibitoren (JAKi) Baricitinib und Tofacitiniba

ACPA

Engl.: anti citrullinatedpep-tide/protein antibodies

Am häufigsten i. S. von Anti-CCP-Antikörpern, aber auch seltenerAntikörper wie anti-MCV (anti-mutiertes citrulliniertes Vimentin)

ACR American College of Rheumatology, BSG Blutkörperchensenkungsgeschwindigkeit, CDAI clin-ical disease activity score (0–76), Composite Score validierter, zusammengesetzter Krankheits-aktivitätsindex (insbes. DAS28, SDAI, CDAI), CRP C-reaktives Protein, DMARDs disease-modifyingantirheumatic drugs, EULAR European League Against Rheumatism, SDAI simplified disease activityscore (0–86), DAS disease activity score 28 (0–9,4), SJC swollen joint count (Anzahl der geschwol-lenen Gelenke), TJC tender joint count (Anzahl der druckschmerzhaften Gelenke), SDAI simplifieddisease activity score (0–86), DAS28 disease activity score 28 (0–9,4)aStand März 2018bIL-1RA-Therapie (Anakinra) hat trotz Zulassung i. d. R. keinen Stellenwert mehr bei der Behandlungder RA

Funktionsstatus und radiologische Pro-gression aus und wird in einer großenZahl kontrollierter Studien belegt (Zu-sammenfassung und Übersicht unter[16]). Gegenwärtig ist noch unklar,ob der Beginn einer DMARD-Therapie

überhaupt dieDiagnose einer gesichertenRA erfordert und ob ein noch frühererTherapiebeginn zusätzlich den Langzeit-verlauf positiv beeinflusst. Eine weitereDiskussion dazu ist künftig erforder-lich. Die kontrollierte IMPROVED-

Studie behandelte sowohl Patienten mitfrüher gesicherter RA und (noch) un-differenzierter Arthritis. In dieser Studiewurden durchweg hohe Remissionsraten[52] (LoE 1b) erreicht. Allerdings konnteauf die Frage, wie groß der Vorteil derBehandlung vor Diagnosesicherung tat-sächlich ist, noch keine Antwort gefun-denwerden.DerEinsatzvonMethotrexat(MTX) vs. Placebo bei undifferenzierterArthritis („wahrscheinliche RA“) führtein der PROMPT-Studie nach 30 Mona-ten zur Verzögerung der radiologischenProgression und des Übergangs in einegesicherte RA [116] (LoE 1b). Nach fünfJahren gab es zwischen beiden Gruppenjedoch keine Unterschiede im Outcome[110] (LoE 2). Ein DMARD-Beginn beivermuteter, aber noch nicht gesicherterRA ist somit noch nicht generell zuempfehlen, wenn auch im Einzelfall guteGründe dafür sprechen können. WeitereStudien sind zur Eingrenzung der Sub-gruppe von Patienten notwendig, dievon einer solchen sehr frühen Therapieprofitiert (s. Forschungs-Agenda).

Empfehlung 2Das Ziel derTherapie ist das Erreichenund die Erhaltung einer Remission.(Empfehlungsgrad A)

Es besteht ein Konsens zur Messungder klinischen Krankheitsaktivität miteinem Composite-Score bei T2T. Dabeikönnen z.B. der DAS28, CDAI oderSDAI genutzt werden (siehe Glossar,. Tab. 1) (Empfehlungsgrad A). Das Zielvon T2T ist, einen Krankheitsaktivitäts-score zu erreichen, der einer Remissionentspricht. Der Vorteil dieser Vorge-hensweise wurde durch eine Vielzahlvon klinischen Studien belegt [103].Die inzwischen nicht mehr zeitgemäßenalten EULAR-Response-Kriterien [117]haben eine zu hohe klinische Aktivitätund das Fortschreiten der Gelenkzerstö-rung zugelassen. Diese Beobachtungenwurden z.B. in der SWEFOT-Studieerhoben [84]. Daher ist es Konsens,dass die neuen EULAR/ACR-Kriterienfür die Remission (Boole’sche Kriterienoder Index-basierte Kriterien i. S. desSDAI, siehe Glossar) [30] das Ziel desT2T sein sollten (Empfehlungsgrad A).NachMeinung der Konsensgruppe ist inder Praxis des Rheumatologen der SDAI

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Tab. 2 Prinzipien und Empfehlungen

Übergeordnete Prinzipien Empfehlungsgrad

A. Die Behandlung der RA sollte die bestmöglichemedizinische Betreuung des Patienten zum Ziel haben und aufgemeinsamen Entscheidungen durch den Patienten/-in und den Rheumatologen/-in basieren

D

B. Die RA ist eine schwere Erkrankung, die mit hohen direkten und indirekten Kosten verbunden ist. Dies solltedurch den behandelnden Rheumatologen bei seinen Entscheidungen berücksichtigtwerden

D

C. Es existieren keine zuverlässigen Biomarker in der alltäglichen Praxis für Therapieentscheidungen. Therapie-entscheidungen sollen deshalb aktuell unter anderem anhand von Vortherapie, Krankheitsaktivität, Funkti-onsstatus, dem Vorliegen von Erosionen, Sicherheitsaspekten, und der Ko-morbidität sowie der Präferenz desPatienten getroffen werden

D

D. Der zuständige Arzt für das Management des RA-Patienten, insbesondere für die Aktivitätsbestimmungder RAund Steuerung der medikamentösen Therapie, ist der internistische Rheumatologe

D

E. Das Ziel der Behandlung ist die Remission (nach dem Prinzip des „treat-to-target“). Niedrigere Krankheitsaktivi-tät kann, wenn nicht anders möglich, eine akzeptable Alternative dazu sein

A

F. Glukokortikoide sollten bei jedem Patienten ausgeschlichenwerden, sofern dies klinisch vertretbar ist. EineDeeskalation der Basistherapie kann bei Patientenmit einer „sustained remission“ (anhaltende Remission) ohneGlukokortikoidtherapie erwogen werden. Die Deeskalation sollte auf einer gemeinsamen Entscheidung vonArzt und Patient beruhen

D

Empfehlungen Empfehlungsgrad

1. Sobald die Diagnose einer RA gestellt ist, soll eine Therapiemit DMARD begonnen werden A

2. Das Ziel der Therapie ist das Erreichen und die Erhaltung einer Remission A

3. Kontrollen der Krankheitsaktivität sollten bei aktiver Erkrankung häufig (alle 1–3 Monate) und mit einem Com-posite Score erfolgen. Wenn 3 Monate nach Beginn der Therapie keine Verbesserung zu sehen ist oder wennnach 6 Monaten das Ziel nicht erreicht wird, sollte die Therapie angepasst werden

B

4. Methotrexat (MTX) soll als erstes csDMARD eingesetzt werden, ein Vorteil für eine initiale Kombinationmehre-rer csDMARDs ist nicht sicher belegt

A

5. Falls MTX nicht einsetzbar ist (z. B. wegen Kontraindikationen), soll die Therapiemit Leflunomid oder mit Sulfa-salazin begonnen werden

A

6. Glukokortikoide (GC) sollten bei initialer Therapie ergänzend zum csDMARD gegeben werden. Empfehlens-wert ist eine Startdosis bis 30mg Prednisolonäquivalent/Tagmit Reduktion auf eine niedrige Dosis („low-dose“)innerhalb von acht Wochen. Die GC-Therapie soll auf 3–6 Monate beschränkt werden. Eine zusätzliche intraarti-kuläre GC-Gabe kann sinnvoll sein

A

7. Bei Verfehlen des Therapiezielsmit der optimierten Starttherapie soll die Therapie eskaliert werden. Bei Feh-len von ungünstigen Prognosefaktoren und moderater Krankheitsaktivität kann eine KombinationmehrerercsDMARDs eingesetzt werden. Bei hoher Krankheitsaktivität und/oder Vorliegen ungünstiger Prognosefakto-ren soll die Kombination eines csDMARD (in der Regel MTX) mit einem bDMARD oder tsDMARD zum Einsatzkommen

A

8. Nach unzureichendemAnsprechen zweier csDMARD-Therapien soll eine bDMARD oder tsDMARD-Therapie zumEinsatz kommen

A

9. Jede bDMARD und tsDMARD-Therapie soll wenn möglich mit MTX kombiniert werden A

10. Bei nicht ausreichendemAnsprechen (Verfehlen des Therapieziels) oder Unverträglichkeit der ersten bDMARD-Therapie soll der Wechsel auf ein alternatives bDMARDmit gleichem oder anderemWirkprinzip oder auf eintsDMARD erfolgen. Ein nochmaligerWechsel ohne Änderung des Wirkprinzips ist nicht sinnvoll

A

Wird die Therapie nach csDMARDs mit einem tsDMARD anstatt einem bDMARD begonnen, so sollte bei Nicht-ansprechen auf ein bDMARD gewechselt werden

D

praktikabler als die, nach den neuenRemissionskriterien ebenfalls möglicheBoole’sche Definition der Remission. Ineiner Post-Hoc-Analyse der prospek-tiven randomisierten AGREE-Studiewurde gezeigt, dass Patienten mit einererreichten SDAI-Remission ein signifi-kant besseres Outcome sowohl in derFunktion (HAQ) als auch in struktu-rellen Veränderungen zeigten [100]. Indieser Studie zur Untersuchung der frü-

hen RA erreichten ca. 23% der Patientenbei einer initialen Kombinationstherapievon MTX und einem bDMARD eineSDAI-Remission. Das Ziel der SDAI-Remission ist also durchaus realistisch.Wenn nicht anders möglich, kann auchein Krankheitsaktivitätsscore, der einerniedrigen Krankheitsaktivität entspricht,insbesondere bei schon länger bestehen-der und schlecht oder unzureichendkontrollierter RA, eine akzeptable Alter-

native zumT2T-Ziel Remission sein (zurDefinition der Aktivität siehe Glossar,. Tab. 1).

Empfehlung 3Kontrollen der Krankheitsaktivitätsollten bei aktiver Erkrankung häufig(alle 1–3Monate) undmit einemCom-posite Score erfolgen. Wenn 3 Monatenach Beginn der Therapie keine Ver-besserung zu sehen ist oder wenn nach

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Leitlinien

Patient mit RAPhase 1

Kontraindikationgegen MTX?

Leflunomid oderSulfasalazin +

Glukokortikoid

Methotrexat + Glukokortikoid

Therapieanpassungin Woche 6

Responsein Woche 12?

Target erreichtin Woche 12?

Target erreichtin Woche 24?

Sofortige Eskalation

Eskalation

DMARD fortsetzenGlukokortikoid

weiter ausschleichen

Therapie fortsetzen,Glukokortikoid

absetzen

0

12

3

4

56

87

910

11

ja

ja

ja

ja

nein

nein

nein

nein

a

Phase 1

Abb. 19 Therapie-algorithmus für dieBehandlung der RAmit krankheitsmo-difizierendenMe-dikamenten (Defini-tionensieheGlossar,. Tab. 1). Thera-pieanpassung inWoche 6 (Phase 1,Schritt 3) bedeutetdieOptimierungderTherapie durch An-passung der Dosie-rungen derMedi-kamente undggf.demWechsel derApplikationsform(s. c. statt p. o.). ZudiesemZeitpunktsollten auch die Ver-träglichkeit derMe-dikation unddieAdhärenz des Pa-tienten an dieMe-dikation überprüftwerden (siehe auchEmpfehlungNr. 7).a Phase 1.b Phase 2.c Phase 3

6Monaten das Ziel nicht erreicht wird,sollte die Therapie geändert werden.(Empfehlungsgrad B)

Konsens war es, sich den Empfehlun-gen der EULAR anzuschließen [13], dassKontrollen der Krankheitsaktivität beiaktiver Erkrankung häufig erfolgen soll-ten (etwaalle 1–3Monate),mitÄnderun-genderTherapienach3bzw.6Monatenjenach Erreichen einer Verbesserung bzw.des Therapiezieles (. Abb. 1a, Phase 1,Schritt 3–7). Die Verbesserung ist dabeidurch eine mindestens 50%ige Redukti-on des jeweiligen Composite Scores de-finiert (Empfehlungsgrad B). Die Emp-fehlung ergibt sich aus den Beobachtun-

gen, dass die Krankheitsaktivität früh imVerlauf ein wichtiger Prädiktor für dasOutcome[3,4]undeine50%igeRedukti-on der Krankheitsaktivität ein geforder-ter Schwellenwert für eine signifikanteVerbesserung jeweils nach einem Jahr ist[17, 112]. Die älteren EULAR-Response-Kriterien [117] als Definition des thera-peutischen Ansprechens wurden daherverlassen.

Empfehlung 4Methotrexat (MTX) soll als erstes cs-DMARDeingesetztwerden, einVorteilfür eine initiale Kombinationmehrerer

csDMARDs ist nicht sicher belegt.(Empfehlungsgrad A)

MTX gilt heute in allen Leitlinien un-ter den konventionellen synthetischenDMARDs (csDMARDs) als Mittel derersten Wahl („anchor drug“, . Abb. 1a,Phase 1, Schritt 1 [97]). Es ist die inner-halb dieser Gruppe bestuntersuchte Sub-stanz in Monotherapie sowie als Kombi-nationspartner mit anderen DMARDs.Ein kontrollierter Vergleich mit ande-ren csDMARDs in der Erstlinientherapieexistiert allerdings nicht. Zur Wirksam-keit von MTX in der Monotherapie wur-de z.B. in einer Metaanalyse aus siebenRCTs im Dosisbereich 5–25mg/Wocheüber 52 Wochen eine im Vergleich zuPlacebo signifikante Wirksamkeit belegt,die gepoolte Risk-Ratio für eine ACR50-Response lag bei 3,0, die number nee-ded to treat (NNT) bei 7 [71] (LoE 1a).In der gleichen Auswertung lag die Rateunerwünschter Ereignisse über 12 Wo-chen unter MTX bei 45% vs. 15% un-ter Placebo, schwere unerwünschte Er-eignisse traten über 27–52 Wochen je-doch nicht signifikant häufiger auf (3%vs. 2%). Eine ACR70-Response ist miteinerMTX-Monotherapie innerhalb von6Monatenbei25%derPatientenerreich-bar [91] (LoE 5). Ein optimierter Einsatzin Kombination mit Glukokortikoiden(GC, siehe unten) führt innerhalb von16 Wochen zu einer Remissionsrate von73,6%, die auch nach einem Jahr nochbei 60,2% liegt [122] (LoE 2), wie dierandomisierte belgische CareRA-Studieergab.

In dieser Studie wurde auch gezeigt,dass eine Starttherapie mit mehrerencsDMARDs(indiesemFallMTX+Sulfa-salazin bzw. MTX+Leflunomid) keineVorteile gegenüberMTX+GCbietet undmit einer höheren Rate unerwünschterWirkungen verbunden ist [122]. Auchin den aktuellen EULAR-Empfehlungen[97] werden nach systematischer Bewer-tung der Literatur csDMARD-Kombina-tionen für die Starttherapie nicht mehrempfohlen. Eines der Hauptargumentefür diese Entscheidung war neben derbesserenVerträglichkeit derMonothera-pie,dass inallenStudien,dievermeintlichVorteile der csDMARD-Kombinations-therapie boten, in der MTX-Kontroll-gruppe entweder die Dosierung oder die

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Patient mit RAPhase 2

Keine Response nach 12 Wochen bzw.Verfehlen des Target nach 24 Wochen

Ungünstige Prognose und/oderhohe Aktivität?

Zweite csDMARD-Strategie

bdMARD oder tsDMARD - möglichst Kombi mit MTX

(Phase 3)

Response innerhalb 12 Wochen bzw.Erreichen des Target nach 24 Wochen?

Therapie fortsetzen

ja

ja

nein

nein

0

1

2

4

3

5

6

Patient mit RAPhase 3

Response innerhalb 12 Wochen bzw.Erreichen des Target innerhalb 24 Wochen?

Response innerhalb 12 Wochen bzw.Erreichen des Target nach 24 Wochen?

Wechsel des bDMARDbzw.

Wechsel von tsDMARD auf bDMARDbzw.

Wechsel von bDMARD auf tsDMARD

Fortsetzung

nein

nein

ja

ja

0

1

2

43

b

c

Phase 2

Phase 3

Abb. 19 (Fortsetzung)

begleitende GC-Therapie nach heutigemWissensstand inadäquat gewählt war.

Neben guter Wirksamkeit und Ver-träglichkeit bietet MTX spezielle Vortei-le, wie einen breiten Dosierungsrahmenund verschiedene verfügbare Applika-tionsformen. Als optimale Startdosiswerden bei fehlenden Kontraindika-

tionen 15mg/Woche empfohlen, dahierbei die Balance zwischen möglichstschnellem Wirkeintritt und Verträglich-keit am ausgewogensten scheint [124](LoE 1a). Eine rascheDosissteigerung bisauf 25mg/Woche scheint nach neuerenStudiendaten bei fehlenden Gegenanzei-gen, wie z.B. Nierenfunktionsstörungen,

möglich und erhöht die Wirksamkeitbei nur geringen Verträglichkeitspro-blemen: so wurde in der C-EARLY-Studie in der MTX-Kontrollgruppe dieDosis zweiwöchentlich um 5mg bis auf25mg gesteigert und damit trotz nicht-optimierter GC-Begleittherapie eine an-haltende Remissionsrate von 15%, LDA-

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Leitlinien

Rate von 28,6% und ACR50-Responsevon 52,6% erreicht. Die Rate medikati-onsbedingter Therapieabbrüche lag beinur 8,6% [25] (LoE 1b).

Wegen Resorptionsproblemen bei ei-nemTeilderPatientenundeingeschränk-ter Bioverfügbarkeit oberhalb 15mg beioraler Applikation [87] (LoE 2) erscheintein Beginn der MTX-Therapie in paren-teraler Form (üblicherweise subkutan)vorteilhaft. Das belegt eine RCT mit sig-nifikant höherem ACR20- und ACR70-Ansprechen (78 vs. 70% bzw. 41 vs. 33%[9]) (LoE 1b) und eine große prospektivekanadische Kohortenstudie [51] (LoE 2),in der die subkutane Applikation u. a.zu einer signifikant niedrigeren Krank-heitsaktivität sowie einer niedrigerenRa-te von Therapieversagen und -wechselführte. Bei erfolglosem Beginn mit eineroralen MTX-Therapie sollte vor einemSubstanzwechsel noch ein Versuch mitsubkutaner Applikation gemacht werden[76] (LoE 1a).

Die MTX-Gabe sollte standardmäßigdurch Folsäure-Substitution (einmalig5(–10)mg ca. 24h nach der MTX-Gabe)begleitet werden. Nach den Resulta-ten eines systematischen Reviews [89](LoE 1a) kann hierdurch das Auftre-ten von Hepatotoxizität (relative Risi-koreduktion 77%), gastrointestinalenNebenwirkungen und Übelkeit (26%)sowie Abbrüchen wegen schwerer uner-wünschter Ereignisse (61%) signifikantreduziert werden, numerisch auch dasAuftreten einer Stomatitis (26%).

Empfehlung 5Falls MTX nicht einsetzbar ist (z.B.wegen Kontraindikationen), soll eineTherapie mit Leflunomid odermit Sul-fasalazin begonnen werden. (Empfeh-lungsgrad A)

Als therapeutische Alternativen fürMTX gelten innerhalb der csDMARD-Gruppe in erster Linie Leflunomid (üb-liche Tagesdosis von 20mg) oder Sul-fasalazin (übliche Tagesdosis 2000mg)(. Abb. 1a, Phase 1, Schritt 2). Beide Sub-stanzen haben sich in länger zurücklie-genden Studien als ähnlich wirksam wieMTXerwiesen.Allerdingswar dieMTX-Dosierung geringer als heute üblich [97].Für den Vergleich MTX vs. Leflunomidexistiert eine Metaanalyse auf der Basis

von 4 RCTs, welche die GleichwertigkeitbeiderSubstanzenbelegt [42] (LoE1a). Ineinem Placebo-kontrollierten RCT wur-den Leflunomid und Sulfasalazin mit-einander verglichen und boten ebenfallsgleiche Wirksamkeit [95] (LoE 1b). An-timalariamittel stellen hinsichtlich derWirkstärke keine gleichwertige Alterna-tive dar, da für sie eine Hemmung derradiologischen Progression nicht nach-gewiesen ist [97]. Ihr Einsatz kommt da-her – neben der Kombinationstherapie –nur in Ausnahmefällen in Frage. Als be-sondererVorteil vonHydroxychloroquinist jedoch der mehrfach nachgewiesenekardioprotektiveEffekt zu erwähnen [88](LoE 2).Weitere früher häufig verwende-te csDMARDs sind heute entweder nichtmehr verfügbar (parenterales Gold) oderkommen nur noch in Ausnahmefällenzur Anwendung (Azathioprin, Ciclospo-rin A).

Empfehlung 6Glukokortikoide (GC) sollten bei in-itialer Therapie ergänzend zum cs-DMARD gegeben werden. Empfeh-lenswert ist eine Startdosis bis 30mgPrednisolonäquivalent/Tag mit Re-duktion auf eine niedrige Dosis („low-dose“) innerhalb von acht Wochen.Die GC-Therapie soll auf 3–6 Mona-te beschränkt werden. Eine zusätzlicheintraartikuläreGC-Gabe kann sinnvollsein. (Empfehlungsgrad A)

GC sind heute aufgrund ihrer un-mittelbar einsetzenden anti-inflammato-rischen und destruktionsinhibierendenWirkung ein obligatorischer Bestandteilder Starttherapie in Kombination mit cs-DMARD (. Abb. 1a, Phase 1). Als opti-male Startdosis haben sich in mehrerenStudien 30mg Prednisolon p.o./Tag er-wiesen [20, 123]. Die früher z.B. im CO-BRA-Schema verwendete höhere Start-dosisvon60mgbietetdemgegenüberkei-nen zusätzlichen Vorteil [20] (LoE 1b).Bisher ist nicht untersucht worden, obauch Startdosen von 10 oder 20mg ähn-lich gutwie 30mgwirken (s. Forschungs-Agenda). Bis zur Klärung dieser Fragesollte daher die Startdosis fallbezogenim Bereich 10–30mg gewählt werden.Im weiteren Verlauf sollte die Dosis zü-gig (möglichst innerhalb von 8 Wochen[97]) reduziertwerdenmitdemZiel einer

Tagesdosis von 5mg Prednisolon oderweniger (siehe . Infobox 1).

In einzelnen Studien haben sich wei-tere initialeGC-Applikationsformen,wiez.B. ein initialer Puls mit 250mg i. v. Me-thylprednisolon [78] (LoE 1b) oder dieeinmalige i.m.-Gabe von120mgMethyl-prednisolon [19] (LoE 1b) als langfristigwirksamerwiesen.Angesichtsdergutbe-legten Risiken von höher dosierten Glu-kokortikoiden in der Therapie der RAkönnendarausnachgegenwärtigemWis-sensstand aber keine generellen Empfeh-lungen abgeleitet werden (s. Forschungs-Agenda).

Die langfristige Anwendung von GCkann zu unerwünschten Nebenwirkun-gen führen wie die Osteoporose, als auchkardiovaskuläre Risiken, Infektionsrisi-ken und gesteigerte Mortalität (Litera-tur Übersicht unter [82], LoE 1a). Dasgilt insbesondere für den Dosisbereich>5mg Prednisolon/Tag [106] (LoE 5).Darüber hinaus gibt es keine Evidenz da-für, dass bei optimierter DMARD-The-rapie die langfristige GC-Gabe tatsäch-lich einen zusätzlichen Nutzen mit sichbringt. Der systemische Einsatz von GCsollte deshalb auf einen Zeitraum von3 bis maximal 6 Monaten beschränktsein [97]. Die lokal-intraartikuläre Ga-be von GC in einzelne Gelenke mit ho-her Entzündungsaktivität ist eine in derPraxis viel angewandte zusätzliche Mög-lichkeit. Es gibt hierzu jedoch nur we-nige kontrollierte Kurzzeituntersuchun-gen und Langzeituntersuchungen fehlen(s. Forschungs-Agenda). In der rando-misiert-kontrollierten CIMESTRA-Stu-die hat diese Therapie als additive The-rapie zu ausgezeichneten Langzeitergeb-nissen in einem untersuchten Zeitraumvon bis zu 5 Jahren geführt [53] (LoE 1b).

Empfehlung 7Bei Verfehlen des Therapieziels mitder optimierten Starttherapie soll dieTherapie eskaliert werden. Bei Feh-len von ungünstigen Prognosefakto-ren und moderater Krankheitsakti-vität kann eine Kombination meh-rerer csDMARDs eingesetzt werden.Bei hoher Krankheitsaktivität und/oder Vorliegen ungünstiger Progno-sefaktoren soll die Kombination einescsDMARD (in der Regel MTX) mit

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Tab. 3 Mögliche Prädiktoren für eine schlechtere Prognose

Prädiktor Referenz Evidenzgrad

Nach einer csDMARD-Therapie weiterbestehende,moderate oderhohe Krankheitsaktivität gemäß akzeptierter Indizes

[94] 1b

Hohe Akute-Phase-Reaktion (z. B. C-reaktives Protein oder BSG) [99, 119] 1b, 2

Hohe Anzahl geschwollener Gelenke [99, 119] 1b, 2

Nachweis von Rheumafaktor und/oder Anti-CCP-Antikörper [99, 114,119]

1b, 2, 2

Initial hoher DAS28-Score [79] 2

Nachweis von frühen Erosionen [99] 1b

Versagen von 2 oder mehreren csDMARDs [62] 2

einem bDMARD oder tsDMARD zumEinsatzkommen. (EmpfehlungsgradA)

Wenn nach spätestens 12 Wochenunter optimierter Starttherapie nochkein adäquatesTherapieansprechen bzw.wenn spätestens nach 24 Wochen nochkeine Remission erreicht werden konnte,muss dieTherapie angepasstwerden (sie-he Empfehlung 3 und. Abb. 1a, Phase 1,Schritte 3–7). Optimierte Starttherapiein den ersten 6–12 Wochen bedeutetdabei u. a., dass MTX unter Monitoringvon Nebenwirkungen und Beachtungvon Gegenanzeigen (u. a. Niereninsuf-fizienz) in der Dosis gesteigert werdensollte (i.R. aber nicht mehr als 25mgs. c./Woche, siehe Empfehlung 4). Auchdie Kontrolle der Adhärenz und derVerträglichkeit der Medikation spielt ge-rade zu diesem Zeitpunkt eine wichtigeRolle. Wurde die Therapie mit oralemMTX begonnen, sollte bei fehlendemklinischem Ansprechen binnen 6 Wo-chen die Therapie auf s. c. umgestelltwerden, insbesondere bei Wochendo-sen >15mg (Empfehlung 4, [87]; siehe. Abb. 1a, Phase 1). Auch die kurzfristigeErhöhung der oralen GC-Dosis (i. d.R.nicht >30mg/Tag, siehe Empfehlung 6)und/oder intraartikuläre GC-Injektio-nen in einzelne Gelenke können in derersten Phase nötig sein. Die weitereThe-rapieentscheidung sollte dann anhandvon Prognosefaktoren erfolgen (siehe. Tab. 3; . Abb. 1b, Phase 2, Schritt 2).Fehlen negative Prognosefaktoren, kannzu Woche 12 bzw. 24 eine Änderungder csDMARD-Strategie erwogen wer-den (. Abb. 1b, Phase 2, Schritt 4). EineKombinationstherapie verschiedener cs-DMARD-Therapien, die MTX beinhal-tet, ist in dieser Situation einemWechselauf eineMTX-freie csDMARD-Therapie

vorzuziehen [63]. Die robusteste Daten-lage besteht für eine Kombinationsthe-rapie verschiedener csDMARDs nachdem s. g. O’Dell-Schema, bestehend ausMTX/Sulfasalazin/Hydroxychloroquin[50], wobei es keinen direkten Vergleichgegen die auch häufig angewandte Kom-bination aus MTX/Leflunomid gibt. ImFalle einer frühen MTX-Intoleranz soll-te eine alternative csDMARD-Therapiegewählt werden.

Beim Vorliegen ungünstiger Pro-gnosefaktoren (siehe . Tab. 3) solltebei Verfehlen des Therapiezieles unteroptimierter Starttherapie (ausreichendesAnsprechenzuWoche12bzw.Remissionzu Woche 24) bereits früher eine Thera-pie mit einem bDMARD oder einemtsDMARD erwogen werden (siehe. Abb. 1b, Phase 2, Stufe 3). EinePräferenz für die eine oder andereSubstanzgruppe kann an dieser Stel-le nicht ausgesprochen werden (sieheEmpfehlung 8). Auf Grund der län-geren Erfahrung kommen bisher nachdem ersten csDMARD-Versagen bevor-zugt bDMARDs zur Anwendung. AllebDMARDs oder tsDMARDs sollten,sofern möglich mit MTX kombiniertwerden (siehe auch Empfehlung 9).

Empfehlung 8Nach unzureichendem Ansprechenzweier csDMARD-Therapien soll einebDMARD- oder tsDMARD-Therapiezum Einsatz kommen. (Empfehlungs-grad A)

Der sequentielle Einsatz mehrerercsDMARDs bzw. csDMARD-Kombi-nationen führt nach den Ergebnissender BeST-Studie und aus der briti-schen ERAN-Kohorte spätestens ab dem2. Wechsel nur noch zu einem sehr

geringen Zuwachs an Respondern. BeiVerzicht auf eine Eskalation in Form vonzielgerichtetenTherapien mit bDMARDoder tsDMARD kommt es in einemgroßen Anteil zum Nichterreichen derTherapieziele [41, 62] (LoE 2). Darüberhinaus ergibt sich mit der Anzahl dererfolglosen Wechsel ein beträchtlicherZeitverlust, der eine vermehrte radiolo-gische Destruktion [41] und dauerhafteinen eingeschränkten Funktionsstatus[62] mit sich bringt.

Hieraus ergibt sich, dass bDMARDsbzw. tsDMARDs bei unzureichendemAnsprechen zweier csDMARD-Therapi-en spätestens 6 Monate nach Behand-lungsbeginn zum Einsatz kommen soll-ten (. Abb. 1, Phase 2, Stufe 3). WelchesbDMARD oder tsDMARD verwendetwird, kann in Anbetracht der Gleich-wertigkeit der zur Verfügung stehendenSubstanzen individuell (z.B. anhand pa-tientenindividueller Kriterien) entschie-den werden (s. Forschungs-Agenda).Rituximab hat zwar erst nach dem Ver-sagen mindestens eines TNF-Inhibitorseine Zulassung, in besonderenTherapie-situationen (z.B. Lymphom- oder TBC-Anamnese, begleitende Vaskulitis o. ä.)kann aber der Einsatz auch schon direktnach Versagen von csDMARDs sinnvollsein (LoE 5).

tsDMARDs, derzeit namentlich dieJAK-Inhibitoren (JAKi) Tofacitinib undBaricitinib, sind eine gleichwertige al-ternative Therapieoption zu bDMARDsnach Versagen einer csDMARD-Thera-pie (LoE 1b;. Abb. 1b, Phase 2, Schritt 3;[23, 34, 64, 108, 113, 120]). In einer ran-domisierten Studie wurde eine Überle-genheit von Baricitinib gegenüber Ada-limumab jeweils in Kombination mitMTX bezüglich des primären Endpunk-tes (ACR20-Ansprechen) gezeigt [108].Die gegenwärtige Studienlage erlaubtallerdings nicht, eine generelle Überle-genheit bezüglich der Wirksamkeit derJAKi gegenüber der gesamten Klasse derbDMARDs anzunehmen (LoE 5).

Empfehlung 9Jede bDMARD-und tsDMARD-Thera-pie soll wennmöglichmitMTXkombi-niert werden. (Empfehlungsgrad A)

Für alle bDMARDs und tsDMARDsliegen Studienergebnisse vor, die Vor-

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Leitlinien

Infobox 1„Niedrig-dosierte“ Glukokor-tikoidtherapie und „angestrebte“Glukokortikoiddosis bei RA

Die noch gültige Definition der EULAR füreine niedrig-dosierte Glukokortikoidtherapieals Langzeittherapie liegt bei ≤7,5mgPrednisolonäquivalent/d ([24, 54]; sieheGlossar,. Tab. 1 und Empfehlung 6). Diesbeinhaltet das mögliche Missverständnis,dass es sich hierbei um eine Dosis mitvertretbaren Risiken handelt. Tatsächlichwurden in den letzten Jahren eine Vielzahlvon Daten erhoben, welche zeigen, dassGlukokortikoide dosisabhängig auch imniedrigen Dosisbereich signifikante Risiken,z. B. durch ein erhöhtes Infektionsrisiko [68],mit sich bringen. Eine Arbeitsgruppe derEULAR hat dies systematisch untersuchtund ist zu der Meinung gekommen, dassnur in einem Dosisbereich von ≤5mgPrednisolonäquivalent ein akzeptabelniedriges Risiko für eine Gefährdung desPatienten durch die Therapie besteht[106]. Dies auch nur bei Patienten, welchekein hohes Risiko für eine kardiovaskuläreErkrankung haben. Analog zu den„Klug entscheiden“-Empfehlungender DGRh von 2016 [32] empfiehlt dieKonsensgruppe daher, dass eine Dosisvon 5mg Prednisolonäquivalent alsLangzeittherapie nicht überschrittenwerdensollte. Die Glukokkortikoidtherapie sollte aufdie niedrigst-mögliche Dosis, am besten biszum kompletten Absetzen, reduziert werden.Bezüglich der idealen Glukokortikoiddosiszum Therapiebeginn (Empfehlung 6) sollbetont werden, dass eine Dosis bis 30mgPrednison/d bedeutet, dass diese i. d. R nichtüberschrittenwerden sollte und häufig auchniedrigere Dosen indiziert und ausreichendsind.Die jeweils gültigen Leitlinien-basiertenEmpfehlungen zur Prophylaxe derOsteoporose, wie z. B. die Substitution vonVitamin D und ggf. Calcium sollten beachtetwerden.

teile für die Kombination mit MTX imVergleich zu monotherapeutischem Ein-satz zeigen (Übersicht unter [15, 77],LoE 1a). MTX sollte daher bei fehlendenKontraindikationen zumindest so langekombiniert werden, bis eine anhaltendeRemission vorliegt. MTX kann in dieserKombination niedriger dosiert werdenals bei alleinigem Einsatz von MTX.Unter randomisiert-kontrollierten Be-dingungen erwies sich einewöchentlicheMTX-Dosis von 10mg im Vergleich zu

20mgalsKombinationspartner vonAda-limumab als gleichwertig [11] (LoE 1b).

Steht MTX als Kombinationspartnernicht zur Verfügung, so liegen für die IL-6-Rezeptor-InhibitorenTocilizumabundSarilumab als auch für das tsDMARDBaricitinib die besten Monotherapie-Er-gebnisse vor: Tocilizumab hat in zahlrei-chen Studien eine gute monotherapeuti-scheWirkung bewiesen (Übersicht unter[16, 77]) und sich ebenso wie Sarilumabim Head-to-Head-Vergleich mit Adali-mumab als monotherapeutisch überle-gen erwiesen [12, 37] (LoE 1b). Barici-tinib zeigt klinisch in der Monotherapiedie gleiche Wirksamkeit wie in Kombi-nation mit MTX, die Kombination bie-tet jedoch im radiologischen Outcomenoch Vorteile [36] (Evidenzgrad 1). ImFall von Tofacitinib zeigt eine neue, erstnachder systematischenLiteraturrecher-chepublizierteVergleichsstudiemitAda-limumab, dass Tofacitinib nur in Kombi-nationmitMTX,nicht aber alsMonothe-rapie, gleichwertig zuAdalimumabeben-falls in Kombination mit MTX ist [35].JAKi sollten deswegen mit csDMARDskombiniert werden (Evidenzgrad 5). Fürdie Monotherapie besteht in Deutsch-land eine Zulassung für Baricitinib, fürTofacitinib nur, wennMTX nicht vertra-gen wird oder eine Therapie mit MTXungeeignet ist [36, 66].

Für die Anwendung anderercsDMARDs als Kombinationspartnerfür bDMARDs oder tsDMARDs ist dieEvidenz bisher sehr begrenzt: Nicht-interventionelle und Kohortenstudienzeigen (bei teils kleinen Fallzahlen),dass auch Leflunomid als Kombina-tionspartner geeignet ist, liefern aberauch widersprüchliche Ergebnisse [73](LoE 2) (s. Forschungs-Agenda).

Empfehlung 10Bei nicht ausreichendem Ansprechen(Verfehlen des Therapieziels) oder Un-verträglichkeit der ersten bDMARD-Therapie soll der Wechsel auf ein al-ternatives bDMARD mit gleichemoder anderem Wirkprinzip oder aufein tsDMARD erfolgen. Ein noch-maliger Wechsel ohne Änderung desWirkprinzips ist nicht sinnvoll. (Emp-fehlungsgrad A) Wird die Therapienach csDMARDsmit einem tsDMARD

anstatt einem bDMARD begonnen,so sollte bei Nichtansprechen auf einbDMARD gewechselt werden. (Emp-fehlungsgradD)

Wenn sich nach Versagen voncsDMARDs auch eine bDMARD-The-rapie als nicht ausreichend wirksamerweist, so ist prinzipiell der Wechselauf ein weiteres bDMARD mit gleichemWirkmechanismus, auf ein bDMARDmit anderem Wirkmechanismus oderauf ein tsDMARD möglich (. Abb. 1c,Phase 3, Schritt 2). Gute Ergebnissesind in kontrollierten Studien für alle3 Möglichkeiten in RCTs, Register-Aus-wertungen und Metaanalysen gezeigtworden, formell allerdings nur nachVersagen einer TNF-Inhibitor-Thera-pie [10, 38, 47, 48, 93, 96] (LoE 1b).Eine bessere Wirkung bei Wechsel desWirkmechanismus nach vorheriger er-folgloser anti-TNF-Therapie wird durcheine randomisierte Studie mit offenemDesign nahegelegt [43] (LoE 2). Aus die-sermethodischnicht unproblematischenStudie kann aber eine generelle Emp-fehlung für einen solchen Wechsel nochnicht abgeleitet werden (s. Forschungs-Agenda).

Für den Einsatz von JAKi nach Versa-gen von nicht-TNF-Biologika liegen kei-ne ausreichenden Studiendaten vor, esist jedoch anzunehmen, dass auch diesesVorgehen möglich ist (LoE 5).

Eine evidenzbasierte Empfehlung fürdas weitere Vorgehen, nachdem eintsDMARD kein ausreichendes Anspre-chen gezeigt hat, kann bisher nichtgegeben werden, da weder für den nach-folgenden Wechsel auf ein bDMARDnoch auf ein zweites tsDMARD Datenaus Studienoder ausreichende Erfahrun-gen vorliegen (s. Forschungs-Agenda).

Es fehlen derzeit noch randomisier-te Placebo-kontrollierte Studien für dieWirksamkeit und Sicherheit von 1.) anti-TNF-Therapie nach bDMARD mit an-derenWirkprinzipien, 2.) anti-IL-6-The-rapie nach anderen anti-IL-6-Therapienoder 3.) JAKi-Therapie nach einerThera-piemit einemnicht-anti-TNF bDMARDoder einemanderen JAKi (s. Forschungs-Agenda).

Biosimilars.Die Konsensgruppe stimmtmit der kürzlich veröffentlichten Emp-

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fehlung einer internationalen Task Forceüberein [60] (LoE 5), dass zugelasseneBiosimilars für bDMARDs in gleicherWeise wie die entsprechenden Original-präparate eingesetzt werden können, umdie jeweils geeigneten Patienten zu be-handeln.

Bei nicht ausreichender Wirksam-keit eines Originator-Biologikums(boDMARD) wird ein Wechsel zumkorrespondierenden Biosimilar(bsDMARD) nicht empfohlen, auchwenn formell ein solches Vorgehen nichtuntersucht ist (Empfehlungsgrad D).

Treat-to-target (T2T)

Nutzen von T2TDer Nutzen von T2T in der Behandlungder RA wurde in einer Vielzahl von Stu-dien, (als Beispiel angeführt die NEO-RACo-Studie [81]) immerwieder gut be-legt. Die aktuelle Datenlage dazu habenStoffer et al. [101] zusammengefasst. Esgibt daher einen Konsens, dass T2T inderBehandlungderRAwichtigundemp-fehlenswert ist (Empfehlungsgrad A, sie-he übergeordnete Empfehlung E). Diessollte konsequent geschehen (Empfeh-lungsgrad B), denn eine geringe Adhä-renzdesArzteszuT2TverschlechtertdenOutcome des Patienten [64]. Die Her-ausforderung des T2T ist daher vor al-lem, dieses auch tatsächlich in der Praxiszu implementieren.SystematischeUnter-suchungen der Umsetzung von T2T inderVersorgungswirklichkeit, wie z.B. dieCAPEA-Studie [1], und auch regelmäßi-ge Aufklärung nicht nur von Rheumato-logen, sondern auch rheumatologischenFachassistenten und Patienten über dieWichtigkeit vonT2T sindnotwendig, da-mit T2T besser wirksam werden kann.

Messmethoden und Ziele des T2TAnwendung von T2T in speziellen Po-pulationen vonRA-Patienten.Die Kon-sensgruppe hat die Frage untersucht, obes Populationen innerhalb der Patientenmit RA gibt, für die T2T nicht anzuwen-den ist. Studien zurAnwendung vonT2Tbei älteren RA-Patienten, bei Menschenmit Komorbidität/en oder mit längerexistierender RA liegen jedoch nichtvor. Die Evidenz ist daher als geringzu bewerten. Es gibt aber andererseits

keine Hinweise, dass bei diesen Popu-lationen T2T nicht angewendet werdenkann (s. Forschungs-Agenda). Da esDaten aus internationalen Registernund der deutschen Kerndokumentationgibt [56], dass ältere Patienten mit RAoft inadäquat behandelt werden, siehtdie Konsensgruppe auch hier die Not-wendigkeit der Anwendung von T2T(Empfehlungsgrad D). Die Meinungder Konsensgruppe ist, dass Alter undKomorbidität kein Grund sind, auf dasPrinzip des T2T zu verzichten. Indi-viduelle Faktoren müssen allerdingsberücksichtigt werden.

Bildgebung bei T2T. Die Messung derstrukturellenVeränderungenimkonven-tionellen Röntgen mit Hilfe von validier-ten Scores [111] ist der Goldstandard zurMessung des Verlaufs der RA. Bewer-tet werden dabei die Erosivität und dieGelenkspaltverschmälerungderGelenkevon Händen und Füßen. Neue Therapi-en der RA haben alle an dem Kriteriumder Hemmung der radiologischen Pro-gression ihreWirkung belegt. Unter demEinfluss modernerTherapiestrategien istdie Anzahl der Patienten mit radiolo-gisch sichtbaren Strukturveränderungenjedoch deutlich geringer geworden undT2ThatdasZiel, dessenAuftretenprimärzu verhindern. Als empfohlene Metho-de des T2T werden die radiologischenKontrolluntersuchungen in der hier vor-gestellten Leitlinie deswegen nicht mehrerwähnt. Unabhängig spielt die Rönt-genuntersuchung und insbesondere derNachweis von Erosionen im konventio-nellen Röntgen aber immer noch einewichtige Rolle, sowohl für die initialeDiagnosestellung der RA, für die Pro-gnoseabschätzung, wie auch im Falle ei-nes Neuauftretens oder einer Zunahmevon Erosionen als Signal zur Therapie-anpassung.

Zur Bedeutung von Ultraschall imManagement der RA gibt es eine Viel-zahl von aktuellen Arbeiten. So zeigenprospektive Kohortenstudien, dass dieNutzung von Ultraschall zu einer besse-renEinschätzungderKrankheitsaktivitätbei RA-Patienten führen kann [18, 74]und dass Ultraschall sehr rasch ein An-sprechen auf eine Therapie mit einembDMARD nachweist [74]. Zwei aktuell

publizierte, prospektive randomisierteStudien zur frühen RA, die ARTIC- unddie TaSER-Studie [18, 46], haben unter-sucht, ob der Einschluss von validiertenUltraschall Scores in einen klinischenComposite Score im Rahmen des T2Tzu einem besseren Outcome im Ver-gleich zu einer Gruppe ohne Ultraschallführt. Das Ergebnis war jedoch, dass dasZielkriterium der Remission in beidenStudien mit oder ohne Nutzung von Ul-traschall genauso häufig erreicht wurde.In der TaSER-Studie zeigte die Ultra-schallgruppe außerdem einen häufigerenEinsatz von bDMARDs, ohne dass einsignifikanter klinischer Nutzen eintrat.

Nach der derzeitigen Studienlage zurfrühen RA verbessert eine Therapiestra-tegie, die sich an einer sonographischenRemission orientiert, verglichen mit ei-ner DAS28-orientierten Strategie dasmittelfristige Outcome der Patientennicht, trotz des vermehrten Einsatzes in-tensiver und teurer Therapien in dieserGruppe. Ein Langzeit-Follow-up die-ser Studien existiert jedoch noch nicht(s. Forschungs-Agenda). Die Benutzungeines Composite Scores mit einem Ul-traschall unter Einbezug der Gelenke,kann im Rahmen des T2T daher bishernicht empfohlen werden (Empfehlungs-grad A).

Die Datenlage zumEinsatz vonMRT-Kontrollen im T2T ist bisher für eineBeurteilung noch nicht ausreichend. Da-zu läuft derzeit eine prospektive rando-misierte Studie (www.clinicaltrials.gov;IMAGINE-RA NCT01656278).

Es ist aufgrund o.g. Daten Konsensin der Leitliniengruppe, dass Ultraschallund MRT wichtige Instrumente für dieBeurteilung derKrankheitsaktivität, hilf-reich bei der Diagnosestellung und inEinzelfällen auch für Therapieentschei-dungen der RA sind. Ihr genereller Nut-zen für die Therapieentscheidung nachT2T der RA ist jedoch noch nicht aus-reichend belegt (s. Forschungs-Agenda).

Biomarker und individualisierteMedizin

Das Thema „individualisierte Medizin“(engl.: personalized health care (PHC))hat in den letzten Jahren, u. a. aufgrundder zahlreichenneuenzurVerfügung ste-

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Leitlinien

Infobox 2Lebensstil-Interventionenund DMARD-Therapie bei RA

Es existiert ein gut belegter Zusammenhangsowohl zwischen Adipositas [72] wie auchRauchen [85, 86] mit einer schlechterenPrognose wie auch geringerem Ansprechenauf DMARD-Therapien bei RA. Darüber hinauserhöhen diese Faktoren das kardiovaskuläreRisiko und haben negativen Einfluss auchauf andere Komorbiditäten. Die Einwirkungauf eine Lebensstiländerung gehört daherbei betroffenen RA-Patienten zu denärztlichen Aufgaben. Ob eine Interventionmit dem Ziel der Gewichtabnahme und derRauchentwöhnung den Verlauf und dasAnsprechen auf DMARDs jedoch verbessernkann, ist noch nicht abschließend geklärt.Bei einer prospektiven Untersuchung mitübergewichtigen RA-Patienten und stabilerDMARD-Therapie zeigte eine Reduktionsdiäteine Verbesserung der Krankheitsaktivitätabhängig vom Ausmaß der Gewichtabnahme[45]. Auch nach bariatrischer Chirurgiebei RA-Patienten wurde eine deutlicheVerbesserung der Krankheitsaktivitätbeobachtet [102]. Im Gegensatz dazu war ineiner Kohortenuntersuchung das Beendendes Rauchens im Beobachtungszeitraumvon 2–8 Jahren nicht mit einem günstigerenVerlauf assoziiert, es zeigte sich sogareine etwas höhere Krankheitsaktivität indieser Gruppe [7]. Prospektive, kontrollierteStudien müssen daher die Wirksamkeitvon Lebensstilinterventionen auf dasDMARD-Ansprechen in Zukunft noch besserbelegen. Wegen des großen Nutzens aufdie Komorbiditäten der RA werden dasAnstreben eines normalen BMI wie auch dieRauchentwöhnung jedoch trotzdem starkempfohlen.

henden medikamentösen Interventions-möglichkeiten, weiter an Bedeutung ge-wonnen.DieLeitliniengruppederDGRhhält daher – analog zur EULAR – zu die-semThema eine übergeordnete Empfeh-lung für sinnvoll (. Tab. 2, C). Es bestandeine große Übereinstimmung, dass dasKonzept einer personalisierten Medizinmittels Biomarkern sinnvoll ist. Biomar-ker sollten u. a. die Auswahl bestimm-ter Medikamente für bestimmte Patien-tengruppen erleichtern, das Ansprechenauf die Therapien oder auch für Ne-benwirkungen voraussagen und eine In-dividualisierung in der Dosierung oderder Beendigung der Therapien ermög-lichen. Hierzu wurden in den letztenJahren eine Reihe von interessanten und

vielversprechenden Studien und Ansät-zen publiziert. Allerdings gibt es bisherkeine in der alltäglichen Praxis etablierteund anwendbare Biomarker, die eine In-dividualisierung auf Patientenebene er-lauben (s. Forschungs-Agenda). Die um-fangreichsteDatenlageexistiertaktuellzuderFrage,obAnti-CCP-Antikörperund/oder Rheumafaktoren (RF) Prädiktorenfür Ansprechen sind. Es gibt Hinwei-se, dass beide Zell-gerichtetenTherapien(anti-CD20 und CTLA-4-Ig) im Falle ei-nes hoch positiven Antikörpernachwei-ses (Anti-CCP) in Bezug auf Abataceptund eines positiven Antikörpernachwei-ses (Anti-CCP und RF) in Bezug aufRituximab eine Überlegenheit für dasklinische Ansprechen (z.B. DAS28-Re-duktion oder Erreichen der Remission)gegenübereinerTNF-Inhibitor-Therapiehaben könnten [27, 44, 57, 101]. Die Evi-denzstärke ist aber nicht so hoch, dasseine generelle Empfehlung für oder ge-gen eine bestimmte Therapie bei Anti-CCP-/RF-positivenPatientenausgespro-chen werden kann (Evidenzstärke C).

Weitgehender Konsens besteht darin,dass Patienten mit Autoantikörpern i. S.von Anti-CCP-Antikörpern und/oderRF (insbesondere bei hohen Konzentra-tionen)eine schlechterePrognose fürdenVerlauf der RA und gewisser Ko-morbi-ditäten haben. Diese Tatsache bildet sichauch indemkonsentiertenTherapiealgo-rithmus zusammen mit früher Erosivitätals ungünstiger Prognosefaktor ab (siehe. Abb. 1b). Andere mögliche Prädikto-ren für eine schlechtere Prognose sindin . Tab. 3 aufgeführt.

Weitere Beispiele von Prädiktoren fürein schlechteres Ansprechen sind u. a.auch folgende Konstellationen:

Höheres Alter der Patienten [80]und längere Krankheitsdauer der RA,inkomplette B-Zell-Depletion bei ei-ner RTX-Therapie [125], der Nachweisvon s. g. anti-drug-Antikörpern (ADA)bzw. niedrige Medikamentenspiegel imSerum ([75], s. unten), Rauchen (sie-he auch . Infobox 2) sowie das initialeNichtansprechen auf GC, bzw. eine langeDauer bis zum ersten Ansprechen unterDMARDs [127].

Eine besondere Situation besteht fürPatienten, bei denen wegen einer Kon-traindikation oder einer Nebenwirkung

kein MTX in Kombination mit einembDMARDoder tsDMARDgegebenwer-den kann. Für diese Patienten hat sichein Vorteil einer IL-6-Rezeptor- oder ei-nerJAK-InhibitionmitBaricitinibgegen-über einem TNF-Inhibitor gezeigt (je-weils in Studien gegen Adalimumab, sie-he auch Therapiealgorithmus . Abb. 1b,Phase 2, Schritt 3; [12, 13, 22, 36, 37,59]). Insgesamt ist der Einsatz von MTXbei guter Verträglichkeit in der Regel ei-nerMonotherapie mit bDMARDsweitervorzuziehen (siehe Empfehlung 9), u. a.auch, weil die Induktion von ADA redu-ziert und dadurch das Risiko eines se-kundären Wirkverlustes gesenkt werdenkann. Trotz derHinweise, dass derNach-weis von Antikörpern gegen bDMARDsund/oder niedrige Serum-Konzentratio-nen mit einem schlechteren Ansprechenbzw. mit einem Wirkverlust assoziiertsein können, wird die routinemäßige Be-stimmung von ADA zur Steuerung derTherapie gegenwärtig noch nicht emp-fohlen.

Neben Prädiktoren für ein gutesbzw. fehlendes Ansprechen besteht auchBedarf an Prädiktoren für unerwünsch-te Ereignisse, um durch die gezieltereAuswahl von DMARDs bei Patientenpotentielle Nebenwirkungen zu vermei-den. Auch hier existiert kein singulärerMarker, der im Rahmen der Leitlinieempfohlen werden kann (s. Forschungs-Agenda). Ein erhöhtes Infektionsrisikobesteht aber insbesondere in den ersten6MonatennachBeginneinerbDMARD-Therapie. Generelle Risikofaktoren fürInfektionen stellen außerdem u.a. vor-ausgegangene Infekte, die Anzahl der cs-und bDMARD-Vortherapien, ein hohesAlter, GC in höheren Dosierungen, Ko-morbiditäten wie Lungenerkrankungenoder Niereninsuffizienz oder eine hoheKrankheitsaktivitätmit konsekutiver Im-mobilisierung (z.B. reduziertem HAQ)dar [68, 105, 129].Das individuelleRisikofür Infektionen kann unter http://www.biologika-register.de/home/risikoscore-fuer-infektionen/ abgeschätzt werden.

Zusammenfassend muss jede Sub-stanz sorgsam anhand von Sicherheits-aspekten und den Komorbiditäten desPatienten ausgewählt werden. Für eineEmpfehlung bestimmter Substanzen inindividuellen Therapiesituationen fehlt

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Infobox 3Partizipative Entscheidungs-findung (PEF, engl. shareddecision-making)

Die Empfehlung, die Behandlung derPatienten auf der Basis einer gemeinsamenEntscheidungsfindung durchzuführen, findetsich heute in den übergeordneten Prinzipienwichtiger Leitlinien zur Therapie der RA [90,97] ebenso wie in den Empfehlungen derinternationalen T2T-Task Force [92]. Gemeintist damit eine umfassende Besprechung, dieu. a. Informationen über Krankheitsmerkmale,diagnostische Prinzipien, Therapiezieleund Nutzen/Risiko der einzelnenTherapieoptionen beinhaltet und auf dieserBasis in gemeinsame Entscheidungenmündet. Als Richtschnur hierfür kann eineSammlung von 16 „Standards of Care“ gelten,die von einer europäischen Arbeitsgruppe(eumusc.net project) unter Mitwirken vonPatienten erarbeitet wurde [104].Die PEF stärkt die Zufriedenheit des Patientenund kann zu einer Optimierung der Beziehungzwischen Arzt und Patient führen. Danebenist mehrfach nachgewiesenworden, dass dieAdhärenz gegenüber der medikamentösenTherapie hierdurch verbessert wird [70, 81].Noch unklar ist, inwieweit sich auch dasLangzeit-Outcome der RA damit verbessernlässt. Als Argument gegen die Machbarkeitder partizipativenEntscheidungsfindungwirdoft der Zeitmangel in der rheumatologischenSprechstunde angeführt. Hier gilt essicherlich Kompromisse zwischen Zeitablaufund Patientenwünschen zu schließen.Abhilfe könnte z. B. die Unterstützung imRahmen der Patientenedukation durchgeschulte Fachassistenz schaffen. Die häufigeKonstellation, in welcher Patienten denWunsch äußern, die Therapieentscheidungendem Rheumatologen zu überlassen, kann alsSonderform der PEF akzeptiert werden.Das Prinzip der PEF gilt für sämtlicheEmpfehlungen dieser Leitlinie, vonbesonderer Bedeutung ist PEF jedochals Grundlage eines Therapieabbaus imStadium der anhaltenden Remission (sieheKap. Deeskalation) und des Wechselsvom boDMARD zum bsDMARD. WennKostenfaktoren Therapieentscheidungenbestimmen, wie z. B. bei der generellenUmsetzung von bDMARDs auf bsDMARDsin manchen Gesundheitssystemen [40] oderbei Einflussnahme von Kostenträgern aufmedizinische Entscheidungen, werden diePrinzipien des PEF oft nicht berücksichtigt.Dies ist auch einer der wichtigen Kritikpunktean solchenMaßnahmen.

generell eine hohe Evidenz und es wirddeshalb im Rahmen dieser Leitlinieauf konkrete Empfehlungen verzichtet.In der individualisierten Medizin imSinne einer „PHC“ liegt ohne Zweifelein möglicher Schlüssel für ein besse-res Outcome und eine Reduktion vonNebenwirkungen und ggf. auch vonKosten. Der momentane Therapiealltagmuss aber noch ohne solche „Biomar-ker“ auskommen und es besteht hoherBedarf an Studien und wissenschaftli-chen Projekten, die in der Forschungs-Agenda aufgeführt sind.

Deeskalation der DMARD-Therapie

Option der DeeskalationDie Autoren unterscheiden zwischender Deeskalation von GC, die auf jedenFall weitmöglichst erfolgen sollte, undder von DMARDs (siehe übergeordnetesPrinzip F, . Tab. 2). In der Regel solltenzunächst die GC beendet werden, bevorüberhaupt eine Deeskalation des/derDMARDs in Erwägung gezogen wird.Eine Deeskalation der DMARD-Thera-pie kannunter bestimmtenBedingungensinnvoll sein (siehe unten). Nach der-zeitigem Kenntnisstand existieren außerunerwünschten Wirkungen keine kon-kreten medizinischen Gründe, die eineDeeskalation notwendig machen wür-den, insbesondere da der Krankheitsver-lauf unter reduzierter Therapie nicht mithinreichender Wahrscheinlichkeit vor-hergesagt werden kann. Medizinisch istdaher eine Abwägung von potentiellemNutzen durch temporäre Vermeidungeiner Exposition von Medikamentengegenüber dem Risiko eines Schubes(„Flare“;DefinitionsieheGlossar,. Tab.1)nicht möglich. Im Falle einer langfristigerfolgreichen Deeskalation kann diesevon gesundheitsökonomischem Vor-teil sein. Eine finale Einschätzung derKosteneffizienz einer Deeskalation istschwierig, da es bisher keinen anerkann-ten Schwellenwert der Akzeptanz gibt,wie viele Jahre Lebensqualität man bereitist zu verlieren, um im Gegenzug Kosteneinzusparen.

Kriterien für eine DeeskalationWenn die Therapie deeskaliert werdensoll, muss nach erfolgtem Ausschlei-

chen der Glukokortikoidmedikation(vgl. Empfehlung 6) eine anhalten-de Remission („sustained remission“)über mindestens 6 Monate bestehen(Empfehlungsgrad D).

Grundsätzlich muss das Ziel sein, un-ter einer Deeskalation die Krankheits-kontrolle zu erhalten. Nach welchenKri-terien ein Patient für eine Deeskalationselektiert werden kann, ist aufgrund deraktuellenEvidenzlagenicht zubeantwor-ten. Wichtig – wie bei allenTherapieent-scheidungen – ist es, dass eine Deeskala-tion nur nach den Grundsätzen der par-tizipativen Entscheidungsfindung (engl.:„shared decision“ siehe übergeordnetesPrinzip A und . Infobox 3) erfolgt.

In den bisher vorliegenden Deeskala-tionsstudien wurden verschiedene Kri-terien für eine Remission oder niedri-ge Krankheitsaktivität herangezogen, dieals Voraussetzung für eine Deeskalationdienten.

In der Regel wird in diesen Studieneine sog. anhaltende Remission („sus-tained remission“) als Einschlusskrite-rium gefordert. Diese ist üblicherweiseüber einen DAS28-Score <2,6 über min-destens 6 Monate definiert (z.B. ange-wendet in HONOR [107], IDEA [78],RETRO [49], STRASS [29]). Einige Stu-dien verwenden auch die sog. anhaltendniedrige Krankheitsaktivität „sustainedlow-disease activity“ mit einem DAS28<3,2alsEinschlusskriterium(z.B.DRESS[118], DOSERA [121]).

Die Leitliniengruppe gibt zu beden-ken, dass als Composite Score für dieDefinition der Remission in den Dees-kalationsstudien die DAS28-Remissionherangezogen wurde, die aber – wie be-reits oben bei Empfehlung 2 dargelegt– möglicherweise als nicht ausreichendanzusehen ist. Es könnte daher nicht nurin Bezug auf die T2T-Strategie, sondernauch als Voraussetzung für die Deeskala-tion sinnvoll sein, eine anhaltende (alsomindestens 6 Monate währende) SDAI-Remission oder eine solche nach denBoole’schen Kriterien zu fordern, bevoreine Deeskalation vorgenommen wird.Daten dazu, ob die anhaltende SDAI-Remission tatsächlich zu einer niedrige-ren Rezidivrate bei Deeskalation als dieDAS28-Remission führt, liegen jedochnicht vor.

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Leitlinien

Tab. 4 Risikofaktoren für ein erhöhtes Rezidivrisiko bei Deeskalation einer DMARD-Therapie

Parameter Referenz Evidenzgrad

Labor

Pos. Anti-CCP-Status [83] (RETRO) 2

Pos. RF IgM-Status [29] (STRASS) 2

„Multibiomarker disease activity state“a [49] (RETRO) 2

Scores/klinische Parameter

Initial hoher DAS28-Score [79] 3

Therapie

„Spacing“, Beendigung der Therapie [29] (STRASS) 2

Bildgebung

Hoher initaler „global score“ beiPD+-Synovialitis

[79] 3

Residuelle Synovialitis in der Remission [58] 3

PD Power Doppler, RF Rheumafaktor, Anti-CCP Antikörper gegen zyklische, citrullinierte PeptideaMultibiomarker disease activity state= Status der Krankheitsaktivität gemessen an einem validiertenScore unter Bestimmung von 12 inflammatorischen Markern (EGF, VEGF-A, IL-6, SAA, CRP, MMP-1,MMP-3, TNF-R1, YKL-40, Leptin und Resistin) im Serum des Patienten [83]

Tab. 5 FaktorenwelchemiteineranhaltendenRemissionoderLDAnachTapering/AbsetzenvonDMARDs assoziiert sind

Parameter Referenz Evidenzgrad

Scores/klinische Parameter

LDA beim Beginn des Taperings (conventional DMARD) [58] 2

. Tab. 4 fasst die wichtigsten Parame-ter zusammen, die bisher als Faktorenfür ein erhöhtes Flarerisiko identifiziertwerden konnten und . Tab. 5 diejenigenParameter, diemit einer anhaltendenRe-missionoderanhaltendniedrigenKrank-heitsaktivität nach Dosisreduktion und/oder Absetzen von DMARDs assoziiertsind.

Bisher liegen nur wenige Studien vor,welche Risikofaktoren für ein Flare bzw.Faktoren für eine anhaltende Remissi-on unter Deeskalation untersucht haben(s. Forschungs-Agenda). Die Studien ka-men teilweise zu widersprüchlichen Er-gebnissen. Bei den bisher vorliegendenStudienhandelt es sich zumeist umRCTs,in denen bestimmteDeeskalationsstrate-gienmiteinander verglichenwurden unddie Patienten in den jeweiligen Thera-piearmen nach möglichen Risikofakto-ren (z.B. Anti-CCP-Antikörper-Status)stratifiziert wurden oder um unkontrol-lierte Studien. Damit ist die Evidenzlageals Grad 2 bzw. 3 zu bewerten.

Ablauf einer Deeskalation vonDMARDsZum Zeitpunkt der Literatursuche wur-de in den bisher publizierten Deeskala-tionsstudien fast ausschließlich die De-eskalation der bDMARDs bei Patientenuntersucht, die eine Kombinationsthe-rapie aus csDMARDs und bDMARDserhielten. Aufgrund dieser Datenlage istfolgendes festzustellen:

Die Deeskalation von bDMARDskönnte bei Patienten sinnvoll sein, dieparallel mit einem csDMARD (i.d.R.MTX) behandelt werden (Empfehlungs-grad D).

Generell kann aber eine Empfehlung,in welcher Reihenfolge die DMARDsreduziert werden sollen, aufgrund einerfehlenden Datenlage (also von Studien,die das Outcome einer bDMARD vs.csDMARD-Deeskalation vergleichen)nicht gegeben werden (s. Forschungs-Agenda).

In derCAMEO-StudiewurdeMTX ineinem Studienarm im Rahmen der De-eskalation beendet. Diese Strategie warder unveränderten Fortführung derThe-rapie aus MTX/Etanercept nicht gleich-wertig. Ein Vergleich zum Absetzen von

Etanercept unter Fortführung von MTXwurdeallerdingsnichtdurchgeführt [61].So könnte es ebenso sinnvoll sein beiPatienten mit einer bDMARD- und cs-DMARD-Kombination das csDMARDzuerst zu deeskalieren.

EineDeeskalationsollte grundsätzlichin Form eines „Taperings“ (Dosisreduk-tion) oder „Spacings“ (Verlängerung derApplikationsintervalle) erfolgen. Ein so-fortiges Absetzen der DMARD-Therapiewird nicht empfohlen (Empfehlungs-grad C). Die Deeskalation sollte unterengmaschiger rheumatologischer Ver-laufskontrolle vorgenommen werden(Empfehlungsgrad D).

Bei fehlenden konkreten Empfeh-lungen erfolgte in den meisten hierzuvorliegenden Studien eine Halbierungder Dosis entweder durch Applikati-on der halben bDMARD-Dosis unterBeibehaltung des ApplikationsintervallsoderdurcheineVerdoppelungdesAppli-kationsintervalls. Bei diesem Vorgehenbesteht ein gering erhöhtes Risiko für einRezidiv im Vergleich zur unveränder-ten Fortsetzung der bDMARD-Therapie(z.B. PRESERVE: LDA: 82,6 vs. 79,1%bei Fortführung vs. Dosisreduktion vonETA auf 25mg/Woche oder DOSERA:SR/LDA 52% vs. 44% bei Fortführungvs. Dosisreduktion von ETA auf 25mg/Woche) [6, 28, 29, 49, 98, 121]. Einkomplettes Absetzen der bDMARDsführte in den vorliegenden Studien zuhohen Rezidivraten von ca. 40 bis 80%nach 6–18 Monaten und ist daher nurin Ausnahmefällen zu erwägen [6, 26,28, 39, 49, 55, 58, 67, 98, 107, 121].

Besteht eine ausschließlichecsDMARD- oder eine ausschließlichebDMARD-Therapie, so kann bei anhal-tender Remission ebenfalls eine Deeska-lation dieser Therapie erwogen werden.Dies bedeutet im Falle der ausschließ-lichen Therapie mit einem csDMARDnicht das komplette Absetzen der The-rapie, was nur sehr selten möglich seinwird, wohl aber die Ermittlung der indi-viduell notwendigen Dosis zum Erhalteiner Remission.

Abbruch der Deeskalation undReeskalationIm Falle eines Flares unter Deeskalati-on kann durch Wiederaufnahme der ur-

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sprünglich verabreichten Dosis der Vor-therapie in der Regel eine erneute Re-mission erreicht werden (Empfehlungs-grad A).

In Studien zur Deeskalation wurdediese bei Auftreten eines Flares been-det und dieTherapie wieder intensiviert,d.h.wenneinWiederaufflammenderEr-krankung festgestellt wurde [55, 115].

Eine einheitliche Definition für denFlare existiert bisher nicht. Die OME-RACT-Arbeitsgruppe hat ein „Core Set“vonParameterndefiniert, die in derDefi-nition eines Flares Berücksichtigung fin-den sollen ([14]; siehe Glossar, . Tab. 1).In der klinischen Praxis entspricht einFlare einer Zunahme der Krankheitsak-tivität, die den Arzt veranlasst, die The-rapie wieder zu eskalieren (siehe Glossar,. Tab. 1). Darüber hinaus existiert eineDAS28-basierte Definition, die einenFlare als Anstieg des DAS28 zwischenzwei Untersuchungen um 1,2 Punkte(oder 0,6 bei aktuellem DAS28 grö-ßer 3,2) beschreibt, also die Umkehrder EULAR-Response-Definition [21].Die Verwendung des DAS28-Score fürdie Definition einer Krankheitsaktivi-tät ist aus den oben genannten Grün-den möglicherweise nicht optimal. DieLeitliniengruppe empfiehlt daher dieim Glossar verwendete Definition desVerlusts von Remission oder niedrigerErkrankungsaktivität durch Anstieg derKrankheitsaktivität, gemessen anhandvonComposite Scores, über eine täglicheVariation der Beschwerden hinaus. Die-se Empfehlung ist nicht evidenzbasiert(Empfehlungsgrad D).

Diskussion

Die hier beschriebene neue S2e-Leitlinieist das Ergebnis eines Konsensprozessesdeutscher Rheumatologen/-innen mitsystematischer Bewertung der aktuellenEvidenzzurBehandlungderRA.Sie lehntsich an die aktuell ebenfalls neu überar-beitete EULAR-Empfehlungen [97] an,setzt in manchen Punkten jedoch auchandere Akzente. Gegenüber früherenLeitlinien wurden einige methodischeNeuerung eingeführt: so wurden dieInteressenkonflikte aller Teilnehmer derLeitliniengruppe von Ombudspersonen,welche dieDGRhbestimmthat, bewertet

und der Konsensprozess wurde jeweilsvon unabhängigen Moderatoren derArbeitsgemeinschaft der medizinisch-wissenschaftlichen Fachgesellschaften(AWMF) geleitet. Beide Maßnahmendienten dem Ziel, einen möglichst unab-hängigenundobjektivenKonsensprozesszu erreichen. Inhaltlich wurde erstmalsder Stellenwert der JAK-Inhibitoren de-finiert und detaillierter als früher habenwir diskutiert, welche Daten existieren,um Therapieentscheidungen im Sinneeiner individualisierten Medizin und füreine Deeskalation der DMARD-Thera-pien zu treffen. Auch inhaltlich spiegeltdiese neue Leitlinie im Vergleich zu dervorherigen [65] neben einer gewissenKontinuität auch viele Neuentwicklun-gen wider.

Die wichtigste Absicht der Autorendieser Leitlinie ist es, dem Rheumatolo-gen auf der Basis der vorhandenen Evi-denz Entscheidungshilfen für das the-rapeutische Vorgehen auf dem aktuells-ten Stand zur Verfügung zu stellen. Esist zu hoffen, dass im nächsten Schrittdie Inhalte der LL tatsächlich in die Ver-sorgungderRA-Patienten implementiertwerden. Gegenwärtig bestehen bei derUmsetzung des T2T-Prinzips hierzulan-de noch Defizite: Eine aktuelle Auswer-tung der Kerndokumentation der Deut-schen Rheumazentren hat gezeigt [2],dass z.B. bei jedemzweiten erfasstenRA-Patienten bei Anwendung des T2T-Prin-zips eine Therapiemodifizierung vorge-nommen werden müsste, da das Thera-pieziel einer Remission oder LDA nichterreicht ist. Auch die CAPEA-Studie [1],die Auswertung des zweijährigen Krank-heitsverlaufes einer Früharthritiskohortein Deutschland, belegt Defizite: So än-derte sich der Anteil der Patienten mitmoderater oder hoher Krankheitsaktivi-tät in dieser Studie zwischen Monat 6und 24 nicht, er lag nach 2 Jahren nochimmer bei 37%. Dennoch erhielten imGesamtverlaufnur10%eine csDMARD-Kombination und 12% ein bDMARD,47% der Patienten standen noch unterGC.

Auch wenn die Prinzipien des evi-denzbasierten Vorgehens so weit wiemöglich bei der Erstellung der LL an-gewendet wurden, hat sich gezeigt, dassnach wie vor längst nicht alle relevan-

ten Fragen wirklich evidenzbasiert zubeantworten sind, da entsprechendeStudien fehlen. Für die Zukunft bleibtsomit viel weitere Arbeit zu leisten. DieLeitliniengruppe hat versucht, dem miteiner Forschungs-Agenda Rechnung zutragen.

Forschungs-Agenda

Therapiealgorithmus

4 Sollte eine DMARD-Therapie bereitsim Frühstadium einer undifferenzier-ten Arthritis, bei Risikofaktoren fürdie Entwicklung einer RA, auch ohnedass die ACR/EULAR Klassifikati-onskriterien erfüllt sind, begonnenwerden und wenn ja wie?

4 Ist der Beginn einer DMARD-Therapie auch bei sehr geringerAktivität der RA sinnvoll?

4 Gibt es Situationen/Konstellationen,in denen eine Starttherapie mithierfür zugelassenen bDMARDs zuempfehlen ist?

4 Wie ist die Wirksamkeit und Sicher-heit anderer csDMARDs, wie Leflu-nomid und Sulfasalzin, im Vergleichzu MTX in der initialen Therapieund als Kombinationspartner mitbDMARDs und tsDMARDs?

4 Wie ist die Wirksamkeit und Si-cherheit oraler Gaben von Gluko-kortikoiden sowohl in der Therapieinitial (z.B. Prednisolonäquivalent10–30mg/Tag) als auch im Verlaufz.B. bei derTherapie eines Flares

4 Ist eine Therapie mit intraartikulä-ren GC zusätzlich zur Therapie mitDMARDs effektiv und wie viele in-traartikuläre Injektionen pro Gelenksind in welchem Zeitraum sinnvollund unbedenklich?

4 Wie valide sind die Kriterien zurAuswahl von Patienten für b- odertsDMARD-Therapie versusDMARD-Kombination nach in-adäquatem Ansprechen auf das ersteDMARD?

4 Ist das Langzeit-Outcome fürden Einsatz von bDMARDs odertsDMARDs nach dem erstencsDMARD im Vergleich zur demnach einer zweiten csDMARD-Strategie unterschiedlich? Haben

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Leitlinien

Risikofaktoren (ACPA-Positivität,Erosivität usw.) einen Einfluss?

4 Wie ist die Wirksamkeit und Si-cherheit von b- oder tsDMARDs,wenn als erstes bDMARD kein TNF-Inhibitor gegeben wurde?

4 Wie ist die Präferenz und Adhärenzvon oralen tsDMARDs im Vergleichzu bDMARDs und in Kombinationmit csDMARDs?

4 Was sind die Gründe und Mechanis-men für den sekundären Wirkverlustvon DMARDs und wie kann dieservermieden werden?

4 Was bewirken DMARDs bzw.DMARD-Kombinationen im Hin-blick auf verschiedene Komorbiditä-ten, z.B. das kardiovaskuläre Risiko,pulmonale Manifestationen, Diabetesu. a.?

Treat-to-Target (T2T)

4 Ist T2T bei allen RA Patienten, z.B.auch bei hochbetagten und/odererheblich komorbiden Patienten,sinnvoll?

4 Welche Möglichkeiten der eng-maschigen Verlaufsbeurteilung iminitialen Therapiestadium der RAgibt es und welche Rolle kann a) Te-lemedizin und b) Delegation anrheumatologische Fachassistentendabei spielen?

4 Welche Rolle spielen MRT und So-nographie in der Verlaufsbeurteilungdes T2T?

4 Wie kann eine Verbesserung derAdhärenz zu T2T in der rheumatolo-gischen Routineversorgung bewirktwerden?

Biomarker und IndividualisierteMedizin

4 Welche Rolle spielen genetische oderimmunologische Marker für diePrognose der RA oder die Therapie-entscheidungen?

4 Gibt es Prädiktoren für das Anspre-chen oder das Nicht-Ansprechenauf ein bestimmtes bDMARD odertsDMARD?

4 Welche Prädiktoren gibt es für dasErreichen des Therapieziels früh imVerhandlungsverlauf?

4 Welche Rolle kann die Messung von„anti-drug antibodies“ (ADA) und/oder von Medikamentenkonzen-trationen im Blut in der klinischenPraxis für die Festlegung der Dosisoder des Dosierungsintervalls vonDMARDs spielen?

4 Welches sind die Prädiktoren fürdas Auftreten von unerwünschtenEreignissen?

Deeskalation

4 Wie ist die Kosten-Nutzen-Analyseeiner Deeskalationstherapie bei RA?

4 Welche Prädiktoren gibt es für eineerfolgreiche Deeskalation und füreinen Flare?

4 Was ist die richtige Deeskalations-strategie bezüglich der Reihenfolgeder zu deeskalierenden DMARDs(bDMARD, tsDMARD oder cs-DMARD)?

4 Was ist die richtigeDeeskalationsstra-tegie? Dosisreduktion oder Spacing,rasche oder langsame Deeskalation,maximal Halbierung der Dosis oderweitere Dosisreduktion?

Korrespondenzadresse

Prof. Dr. med. C. FiehnPraxis für Rheumatologie, Tätigkeits-schwerpunkt Klinische Immunologie undBelegarzteinheit der ViDia-Kliniken KarlsruheamMedical Center Baden-BadenBeethovenstr. 2, 76530 Baden-Baden,Deutschlandc.fiehn@rheuma-badenbaden.de

Danksagung. Wir danken Frau Ekatharina Supo-nitskaya für ihre wertvolle Unterstützung bei derSelektion der Abstracts im Rahmen der systema-tischen Literaturrecherche und den von der DGRhbenannten Ombudspersonen E. Genth, Aachen,W. Gross, Lübeck und H.-H. Peter, Freiburg für diePrüfung der Interessenkonflikte.

Einhaltung ethischer Richtlinien

Interessenkonflikt. Angaben zum Interessens-konflikt aller Leitlinienautoren sind im Leitlinienre-portunter http://www.awmf.org/leitlinien/detail/anmeldung/1/ll/060-004.html einsehbar.

Dieser Beitragbeinhaltet keine vondenAutorendurchgeführten Studien anMenschenoder Tieren.

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Zeitschrift für Rheumatologie

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