Klinika za onkologiju i nuklearnu medicinu KBC Sestre milosrdnice

Referentni centar za bolesti štitnjače Ministarstva zdravstva RH

Doc. dr. sc. Tomislav Jukić

1

Poremećaju funkcije štitnjače i smjernice za racionalnu dijagnostiku

KOLOID

FOLIKULARNE

STANICE

TPO

H2O2

TPO

I- I+JODINACIJA

Tg-aDIT

MIT TPO

H2O2

MIT

DIT

T3

T4

I-

I-

PROTEOLIZA

Tg-a

T

T4T3

MIT

DIT

dejodinacija5’ dejodinaza

TIROKSIN

OHO CH2 CH

NH2

COOH

I

II33’

55’I

TRIJODTIRONIN

OHO CH2 CH

NH2

COOH

I

II33’

55’

Regulacija lučenja hormona štitnjače

Periferna

konverzija

T4T3

T3

T4

hipofiza

hipotalamus

Globulin

koji

veže

tiroksin

jetra

TSH stimulacija

štitnjača

inhibicija

TRH stimulacija

Slobodne

frakcije

hormona

Ukupni

hormoni

štitnjače

Uloga hormona štitnjače

• Djeluju u svakoj stanici tijela

• Reguliraju pretvorbu hrane u energiju i toplinu

• U djece su važni za rast i razvoj

(osobito kostiju i mozga fetusa i malog djeteta)

- nedostatak hormona štitnjače od rođenja uzrokuje

kretenizam

Poremećaji funkcije štitnjače

• Tireotoksikoza

– s hipertireozom

– bez hipertireoze (tireoiditis)

• Hipotireoza

– primarna

– centralna

• Latentna / supklinička/ hipertireoza ili

hipotireoza

– TSH blago povišen ili suprimiran

– hormoni štitnjače u granicama normale

– nema simptoma bolesti

– čimbenik rizika za razvoj srčanožilnih

bolesti

Supklinički poremećaji funkcije

štitnjače

HIPOTIREOZA

• stanje hipometabolizma uslijed smanjene

funkcije štitnjače

• najčešći poremećaj funkcije štitnjače

– Učestalost: 1 - 2% u žena

0,2% u muškaraca

supklinička hipotireoza: 5-15 % u starijih žena

10

Uzroci hipotireoze(uz dostatan unos joda)

• Primarna hipotireoza (95%)

– kronični autoimuni tireoiditis

– postoperativno ili nakon liječenja jodom-131

– lijekovi (amiodaron, tireostatici, i dr.)

– kasni stadij Gravesove hipertireoze

– neonatalna (konatalna) hipotireoza (ektopija, ageneza, hipoplazija, dishormonogeneza)

• Centralna hipotireoza (poremećaji hipofize i hipotalamusa)

11

Uzroci hipotireoze

Spontana (autoimuna)

43%Nakon primjene

I-131 22%

Postoperativna 9%

Tireoiditisi 8%

Karcinom štitnjače 8%

Hipopituitarizam 4%

Lijekovi 1%

12

%

dob

Udio bolesnika s blago povišenim vrijednostima TSH

po dobi i spolu – Colorado studija

Canaris GJ et al. Arch Intern Med 2000; 160:526-34.

UČESTALOST HIPOTIREOZE

Kronični autoimunosni tireoiditis

• Kronična autoimuna upala

• Razaranje tkiva štitnjače

• Tireoidna protutijela (TPOAt, TgAt)

• Genetska predispozicija (HLA-DR 3, 4, 5, 9)

• 5% populacije, 10-20x češća u žena

• 20% osoba s autoimunim tireoiditisom ima hipotireozu

• Može biti uzrokovan povećanim unosom joda

14

Klinička slika hipotireoze

• Polagani razvitak bolesti

• Dugo ostaje nezamijećena

• Simptomi se često pripišu

starenju

• Važna uloga laboratorijske

dijagnostike i probira (TSH)

Klinička slika manifestne hipotireoze

umor, slabost i pospanost

porast tjelesne težine uz slab apetit

opstipacija

osjećaj hladnoće

smanjeno znojenje i suha koža

zadebljan jezik

usporen govor i depresivnije raspoloženje

pojačano opadanje kose, nokti tanki i krhki

poremećaji menstrualnog ciklusa

bradikardija, kardijalna dekompenzacija

periorbitalni edemi, edemi ruku i nogu, razvoj miksedema

Znakovi hipotireoze• edem vjeđa i lica edem stopala pretilost

Centralna hipotireoza

sekrecija TSH

T4

• ispadi vidnog polja

• dvoslike

• glavobolja

• hipopituitarizam

• MR/CT tvorba u

području hipofize

Konatalna hipotireoza

19

• 1 : 3500 - 4000 novorođenih

• 85% sporadični poremećaj embriogeneze štitnjače

• 15% nasljedni poremećaj metabolizma hormona štitnjače

• kretenizam, ako se na vrijeme ne započne s L-T4

• neonatalni probir: TSH iz krvi novorođenčadi

Subklinička hipotireoza

Stanje blago povišene serumske razine

tireotropina (TSH) uz normalnu razinu

slobodnog tiroksin (FT4) i slobodnog

trijodtironina (FT3) u serumu.

Laboratorijska dijagnoza

Rani stadij klinički izražene hipotireoze

Uvođenje visoko osjetljivih laboratorijskih testova za

određivanje TSH u serumu

Subklinička hipotireoza

Hipo

Supkliničkahipo

Eutireoza

Dijagnostika hipotireoze

osobna i obiteljska anamneza

klinički pregled

laboratorijska dijaganostika

UZV štitnjače (vrata)

scintigrafija u slučaju čvorova štitnjače ali prije uvođenja L-T4)

23

Kronični autoimuni tireoiditis

hipoehogeni parenhim (limfocitna infiltracija)

hiperehogeni tračci

nepravilne konture

UZV štitnjače

Laboratorijska dijagnostika

TSH u serumu

najosjetljiviji parametar za određivanje poremećaja funkcije

štitnjače

nakon uvođenja osjetljivih metoda (treće generacije),

INICIJALNI TEST za hipotireozu

Uredan nalaz isključuje hipotireozu, osim u slučaju

centralne hipotireoze (izuzetno rijetka)

TSH u serumu i dijagnostika poremećaja funkcije

štitnjače

0,4 4,00,1 10,0 100

HIPOTIREOZASUPKL.

HIPO.

HIPER.

0,01

EUTIREOZASUPKL.

HIPER.

mU/L

FT4

FT3 FT3

FT4

FT3

FT4

FT3

FT4

Preporuke

UREDAN TSH - NIJE potrebno daljnje testiranje

POVIŠEN TSH 5-10 mIU/L, ponoviti test za 2-3 mj. uz

određivanje FT4 (izbjeći moguću laboratorijsku pogrešku ili

prolazno povišen TSH),

TPOAt i TgAt

POVIŠEN TSH ˃ 10 mIU/L, odrediti FT4 (ako je snižen,

tada je bolesnik u primarnoj hipotireozi)

kod sumnje na hipotireozu određivanje FT3 nije potrebno

Evaluacija nalaza

TSH FT4 - PRIMARNA hipotireoza

blago TSH, uredan FT4 - SUPKLINIČKA

hipotireoza

snižen ili nedovoljno TSH u odnosu na FT4 -

SEKUNDARNA ILI TERCIJARNA hipotireoza

TEŠKE SISTEMSKE NETIREOIDNE BOLESTI:

TSH, uredni FT3 i FT4 (ponoviti TSH i FT4 4-6 tjedana

nakon oporavka)

NAGLI PRESTANAK LIJEČENJA S LT4 - TSH, FT4

ili nisko normalan

Dijagnostika - laboratorijski nalazi

TPOAt (protutijela na tireoidnu peroksidazu)

dokaz autoimune bolesti

mogu biti pozitivna i u zdravih ljudi (18%)

procjena rizika i prognoza supkliničke hipotireoze

obrada neplodnosti i neuspješne IVF

u bolesnika koji imaju uredan TSH, a pozitivna TPOAt

- ODREĐIVANJE TSH 1 X GODIŠNJE

RUTINSKI SE NE ODREĐUJU!!

Stanja s povećanim rizikom razvoja hipotireoze uz pozitivna TPOAt

Bolesti Stanja i lijekovi

Kronični autoimunosni

tireoiditis

Postporođajni tireoiditis

Dijabetes tipa 1

Adisonova bolest

Down-ov sindrom

Turner-ov sindrom

Trudnoća

Amiodaron

Litij

Interferon α

Povećan unos joda (npr alge)

29Garber JR et al. Thyroid. 2012; 22:1200–1235

Ostali laboratorijski nalazi kod hipotireoze

povišena kreatin fosfokinaza (CPK)

anemija (normocitna, makrocitna, mikrocitna)

sniženi Fe, vit. B12, folna kiselina i eritropoetin

povišeni PTH, vit. D

povišen prolaktin, sniženi IGF-1, estrogen,

testosteron, renin

povišeni kolesterol, trigliceridi

TSH za probir

guša

druga autoimuna bolest (npr. DM tip 1)

pozitivna osobna ili obiteljska anamneza za bolest štitnjače

prethodno liječenje Gravesove hipertireoze (operacijski,131I, tireostaticima)

predhodno zračenje glave i vrata

lijekovi koji utječu na funkciju štitnjače (npr. amiodaron)

nejasna hiperlipidemija, hiponatrijemija, povišena CPK, makrocitna anemija, perikardijalni i pleuralni izljev

Utjecaj dobi na TSH

Blago povišen TSH (4.0–7.0 mU/l) u vrlo starih osoba (>80 godina) može se smatrati fiziološkom prilagodbom na starenje.

TSH Distribution in disease-free centenarians, Ashkenazi controls, and NHANES controls.

Atzmon i sur. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94: 1251–1254.

TSH kao probir - manja korist

bolesti hipofize i hipotalamusa

Oporavak od sistemske bolesti, subakutnog i postpartalnog tireoiditisa

u hospitaliziranih bolesnika s težom akutnom ili kroničnom bolesti (netireoidna bolest štitnjače)

lijekovi koji utječu na TSH

STIMULIRAJU LUČENJE: metoklopramid, amiodaron,

INHIBIRAJU LUČENJE: dopamin, kortikosteroidi,analozi somatostatina

Određivanje FT4 i/ili T4

u slučaju neodgovarajućeg nalaza FT4, u odnosu na kliničku sliku i nalaz TSH, potrebno je ponekad odrediti T4, jer pogreške rijetko djeluju na oba sustava u istom smjeru, ali vrijedi i obrnuto

Određivanje FT4 (T4) pouzdaniji pokazatelj funkcije štitnjače u odnosu na TSH 2-3 mjeseca nakon početka liječenja hipertireoze tireostaticima ili jodom-131

Hipotireoza i trudnoća

porast TBG, T3 i T4 s posljedičnim padom TSH u

prvom tromjesečju, najveće potrebe u prvih 20 tj.

određuju se FT4 i FT3, a ne ukupni hormoni

Prvi trimestar Drugi trimestar Treći trimestar

0,1 – 2,5 mU/L 0,2 – 3,0 mU/L 0,3 – 3,0 mU/L

0,3 – 3,5 mU/L*

Referentni raspon TSH u trudnoći

ATA: Stagnaro Green A i sur. Thyroid 2011.

ETA: *Lazarus J i sur. Eur Thyroid J 2014; 3:76–94

Liječenje hipotireoze i kontrole

Nadomjesno liječenje L-tiroksinom

najmanje 6 do 8 tjedana prilagodbe sekrecije TSH do postizanja ravnoteže

U bolesnika u kojih nije postignut zadovoljavajući učinak nadomjesnim liječenjem L-T4, odrediti FT4 i TSH, osobito u bolesnika sa sumnjom na neredovito uzimanje L-T4

Ukoliko se uz TSH određuje i FT4, uzimanje uzorka krvi u bolesnika na nadomjesnom liječenju mora se učiniti prije uzimanja doze L-T4 jer serumske vrijednosti FT4 mogu biti do 20% više nakon uzimanja L-T4.

Određivanje TSH u trudnoći

klinička slika hipotireoze

pozitivna osobna i obiteljska anamneza bolesti

štitnjače

pozitivna TPOAt

DM tip 1

pozitivna anamneza za prijevremeni porod, pobačaj,

neplodnost

morbidna pretilost

nakon 30-te godine života

TSH se određuje u 1. tromjesečju

ukoliko je TSH uredan, nije potrebno daljnje praćenje

ukoliko je TSH ˃ 2.5 mIU/L, odrediti anti-TPO što je

korisno kod odluke o terapiji kada je TSH 2.5-4

ukoliko je TSH ˃ 4 mU/l, odrediti FT4

"Sy. niskog T4" - nije potrebno liječenje

Određivanje TSH u trudnoći

Algoritam za racionalnu dijagnostiku hipotireoze

TSH

EUTIREOZA

TSH

>10 mIU/L

FT4 (T4)

TSH

5-10 mIU/L

FT4 (T4)

snižen

PRIMARNA

HIPOTIREOZA

FT4 (T4)

uredan

SUPKLINIČKA

HIPOTIREOZA

TPOAtTPOAt

pozitivnaTPOAt

negativna

TSH uredan TSH

snižen

FT4 (T4)

FT4 (T4)

snižen

FT4 (T4)

uredanFT4 (T4)

povišen

CENTRALNA

HIPOTIREOZA/

algoritam

tireotoksikoze

Kronični autoimuni

tireoiditis

(Mb. Hashimoto)

*FT4 (T4)

FT4 (T4)

uredan

*FT4 (T4)

u slučaju kliničke

sumnje na centralnu

hipotireozu

Kronični autoimuni

tireoiditis -TPOAt neg.

Druga etiologija

Kusić Z et al. Liječ Vjesn. 2009; 131:328-338

TIREOTOKSIKOZA

• Stanje hipermetabolizma uslijed pojačanog

učinka hormona štitnjače u stanicama

• Ubrzanje svih procesa u tijelu i pojačano

stvaranje topline

– povećan bazalni metabolizam

– povećana srčana frekvencija

– gubitak tjelesne težine

TIRE0TOKSIKOZA

• s hipertireozom:

o povećano stvaranje i lučenje hormona štitnjače- Gravesova bolest (Mb Basedowi)

- Toksični adenom i multinodozna toksična guša

- Povećano stvaranje TSH (tireotropinom)

• bez hipertireoze

- tihi, subakutni i postpartalni tireoiditis

- prekomjerno uzimanje hormona štitnjače

- jodom uzrokovan tireoiditis (amiodaron, preparati s jodom)

41

Epidemiologija tireotoksikoze

• učestalost: 0,5 – 1% u žena, a u muškaraca je prevalencija 10 x manja

• Česti uzroci:

– Gravesova bolest (Mb. Basedowi) – najčešći

– multinodularna toksična guša i toksični adenom

– tireoiditis i prekomjerno uzimanje hormona štitnjače

42

Difuzna hipertireozaMb. Graves

ili Mb. Basedowi

• poremećen mehanizam imunološke kontrole• TSab (Thyroid stimulating antibodies), TRAb

• genetska predispozicija + okolišni čimbenici43

Gravesova oftalmopatija

Blagi egzoftalmus

44

Edem vjeđa i egzoftalmus

- do 50% bolesnika

45

• guša

• oftalmopatija

• gubitak tjel. težine

• pojačano znojenje

• ubrzan rad srca

• nervoza

• slabost

• fini tremor ruku

• smanjenje koštane

gustoće

Simptomi i znakovi

Dijagnostika Gravesove hipertireoze

• Anamneza i fizikalni pregled

• TSH, FT3, FT4

• Tireoidna protutijela (TPOAt, TGAt, TRAb)

• USG štitnjače s color-dopplerom

• Scintigrafija štitnjače

46

TSH u serumu i dijagnostika

poremećaja funkcije štitnjače

0,4 4,00,1 10,0 100

HIPOTIREOZASUPKL.

HIPO.

HIPER.

0,01

EUTIREOZASUPKL.

HIPER.

mU/L

FT4

FT3

TSH u serumu i dijagnostika poremećaja

funkcije štitnjače

0,4 4,00,1 10,0 100

HIPOTIREOZASUPKL.

HIPO.

HIPER.

0,01

EUTIREOZASUPKL.

HIPER.

mU/L

FT4

FT3

FT4

FT3

FT3 (T3)

• rjeđe se primjenjuje u rutinskoj praksi

• praćenje odgovora na liječenje hipertireoze

• povišen T3 (FT3) prvi znak recidiva autoimune hipertireoze

• Kod toksičnog adenoma i multinod. tox. guše često prvi znak hiperfunkcije

• Nije ga potrebno određivati kod sumnje na hipotireozu

49

Uzroci hipertireoze

Česti uzroci Rijetki uzroci

Gravesova bolest

Toksični adenom

Multinodularna toksična

guša

Tireotropinom

Rezist. na hormone štitnjače

Trofoblastični tumor

Masivne funkcionalne

metastaze DKŠ

Struma ovarii

AIT tip I

50

Stanja koja uzrokuju promjenu vezanja tiroksina i trijodtironina u serumu i inhibitori vezanja hormona štitnjače u serumu

Povećan TBG Smanjen TBG Inhibitori vezanja

Nasljedni Nasljedni Salicilati

Estrogeni Testosteron Furosemid

Trudnoća Anabolički steroidi Fenitoin

Oralni kontraceptivi Glukokortikoidi Slobodne masne kiseline

Novorođenačka dob Teška bolest Karbamazepin

Zarazni hepatitis Ciroza Nesteroidni antireumatici

Kronični aktivni hepatitis Nefrotski sindrom Heparin

Heroin, Metadon

Tamoksifen, Raloksifen51

Dijagnostika Gravesove hipertireoze

• hipoehogenost parenhima

• pojačana intratireoidna vaskularizacija

52

Scintigram štitnjačeUZV štitnjače s CD-om

Toksični adenom štitnjače

• visoko diferencirano tumorsko tkivo

• sposobnost stvaranja i lučenja hormona štitnjače neovisno od TSH - autonomija

• češći u područjima s nedostatnim unosom joda

• simptomi i znakovi hipertireoze

– ubrzan rad srca

– gubitak tjelesne težine

53

Toksični adenom

54

scintigram

“vrući čvor”

> 2,5 cm

Multinodularna toksična guša

• Rast i razvoj autonomnih “vrućih” čvorova u bolesnika s dugogodišnjom multinodularnom gušom

• česta u starijih osoba

• češća u područjima s nedostatnim unosom joda

55

scintigram

Subakutni tireoiditis

• Upalno oštećenje stanica

• Prolazna tireotoksikoza

• Povišena sedimentacija

• Leukociti uredni

• Faza oporavka - prolazna (supklinička) hipotireoza

56

scintigram

Subakutni tireoiditis

57

58

TSH

EUTIREOZA

TSH

snižen

FT3 i FT4

TSH

uredan

FT4 i/ili FT3

povišen

TIREOTOKSIKOZA

(hipertireoza)

FT4 i FT3

uredan

SUPKLINIČKA

TIREOTOKSIKOZA

(hipertireoza)

d.d. netireoidna bolest štitnjače

TSH

povišen

FT3 i FT4

uredniFT4 i/ili /FT3

povišen

algoritam

hipotireoze

*FT4 i FT3

u slučaju kliničke

sumnje na

tireotropinom ili

rezistenciju na

hormone štitnjače

*FT3 i FT4

Tireotropinom

Rezistencija na hormone štitnjače

Obiteljska disalbuminemična hipertiroksinemija

Amiodaron u terapiji

Kusić Z et al. Liječ Vjesn. 2009; 131:328-338

Klinika za onkologiju i nuklearnu medicinu KBC Sestre milosrdnice

Referentni centar za bolesti štitnjače Ministarstva zdravstva RH

Doc. dr. sc. Tomislav Jukić

59

Poremećaju funkcije štitnjače i smjernice za racionalnu dijagnostiku