1

Выявления, анализа и регистрации побочных реакций

лекарственных средств в клинической практике

Эксперт Фармакологического центраРГП на ПХВ «Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского

назначения и медицинской техники »

Байдуллаева Ш. А.

2

3

Неблагоприятные побочные реакции проявляются на пациентах!

• С 1956 по 1962 гг. около 10 000 детей, матери которых принимали талидомид во время беременности, родились с мальформациями, включая фокомелию

4

Предсказание НПР

• На этапе перед регистрацией ЛС• На этапе регистрации посредством

методов фармаконадзора

5

Предрегистрационный уровень – предсказание безопасности ЛС

Исследования

по разработке

ЛС

Доклинические

исследования«трансляционная» медицина

Клинические

исследованияФармаконадзор

Предсказательная

фармакология

Предсказательная

токсикология

Выявление

биомаркеров

Набор пациентов

Валидизация

биомаркеров

Оценка рисков при участии регулирующих органов

6

Фармаконадзор -

«Наука и деятельность, направленные на выявление, оценку, понимание и

предупреждение неблагоприятных побочных эффектов и/или любых

других возможных проблем, связанных с лекарственными средствами»

определение ВОЗ (2002г.)

7

ПРОГРАММА ВОЗ ПО МОНИТОРИНГУ

ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ – 1968г.

10 стран-участниц в 1968г.более 106 стран-участниц в 2011г.

РК присоединилась в 2008 г.

8

Функционирование Программы ВОЗ

Производители ЛС

Национальные Центры

Сотрудничающий с ВОЗ центр (Уппсала)

Органы управления ВОЗ (Женева)

Медицинские учреждения

9

Данные накапливаются в базе данных ВОЗ Vigibase

• > 7 млн сообщений• Около 200 000 сообщений в год • Преимущества

– С 1968 г. данные поступают со всего мира – Большой объем накопленной информации– Непрерывный поток новых сообщений– Сообщения поступают от всех категорий пациентов

• Недостатки– НПР не сообщают– В сообщениях много недостающей информации– Повторные сообщения из разных источников

10

Функции центра мониторинга ВОЗ• Выявление не известных ранее реакций на ЛС• Выявление новых лекарственных взаимодействий• Сравнение опыта разных стран

– Распространенность заболеваний– Генетика– Социальные причины– Культурные особенности– Системы здравоохранения– Показания для ЛС

• Выявление потенциальных факторов риска– Другие лекарства– Пол– Возраст– Генетика– Доза– Продолжительность лечения– Путь введения– показания

11

СИГНАЛ (определение ВОЗ)

«Информация о возможной причинной связи между неблагоприятным побочным явлением и лекарством, связи, которая ранее не была известна или не была достоверно документирована» … «для формирования сигнала обычно требуется более одного сообщения, это также зависит от значимости явления и качества предоставленной информации»

12

Процесс выявления сигнала

• Количественный метод– Статистический анализ позволяет выявить

комбинации ЛС-НПР, встречающиеся чаще, чем можно ожидать исходя из известных характеристик

• Качественный метод– Литературный поиск– Клинический обзор (осуществляется

специальной группой экспертов)

13

БАЗА ДАННЫХ

Список комбинаций

ЛС-НПР

>3,9 млн случаев

Около 760 000 комбинаций

>50 000 комбинаций в квартал

14

Таблицы комбинаций ЛС-НПР• Составляются на каждый новый

квартал• Предоставляются в каждый

национальный центр• Служат для оценки национальных

проблем в глобальной перспективе• Должны служить вспомогательной

информацией в национальном процессе выявления сигналов

15

• Внутренняя оценка сигналов (Следует ли посылать выявленную комбинацию на экспертизу?)– Ожидаемая?– Известная?– Количество случаев?– Увеличивает качество помощи?– Фатальная?

• Список потенциально значимых комбинаций обсуждается с руководством

• Внешняя оценка

16

Группа экспертов по оценке комбинаций ЛС-НПР

• Добровольные эксперты со всего мира (специалисты по конкретным проблемам: вакцины, растительные средства, и т.д.)

• Эксперты с опытом работы по оценке комбинаций ЛС-НПР (врачи, фармацевты)

17

Вывод в результате оценки

Экспертный анализ комбинации

сигнал

Не сигнал

Недостаточно информации

18

Качество сообщений влияет на количество, необходимое для

формирования сигнала

7 3

3 ключевых случая

1 ключевой случай

2 существенных

случая

4 правдоподобных

случая

19

Информация о сигналах публикуется

• Анализ предполагаемых сигналов

• Держатели патента могут заранее изучить сигнал и официально отреагировать

• Комментарии редактора• 4-6 раз в год• Документ с ограниченным

доступом: только для НЦ и участников экспертной оценки

• В будущем планируется более открытый доступ для специалистов

20

Примеры сигналов• Топирамат (противоэпилептический

препарат) – глаукома– Апрель 2001 – СИГНАЛ ВОЗ– Август 2001 – первые сообщения в

журналах– 2003 – Британский национальный

формуляр «острая миопия с вторичной закрытоугольной глаукомой»

• Абакавир (антиретровирусный препарат) – инфаркт миокарда– Май 2005 - СИГНАЛ ВОЗ– 2008 – статья в журнале «Ланцет»

21

Работа национальных/ региональных центров

• Экспертный анализ поступающих сообщений о НПР

• Создание собственной базы данных НПР

• Локальный анализ данных и выявление сигналов

• Своевременное оповещение о сигналах регулирующих органов, специалистов здравоохранения

• Регулярное предоставление информации в центр ВОЗ в Уппсале

Методы выявления неблагоприятных побочных реакций

• Метод спонтанных сообщений (МСС)• Мониторинг взаимосвязи «НПР – лекарство»

с помощью учета выписанных рецептов - Мониторинг ожидаемых НПР- метод адресного анкетирования

• Исследование типа «случай – контроль»• Мониторирование НПР в условиях

стационара• Когортные исследования• Метод основанный на учете всех

медицинских записей о больном (УМЗБ)• Мета – анализ• Социологические методы

Методы выявления НПР в реальной практике

Метод спонтанных сообщений

(добровольное информирование практическими врачами о предполагаемом побочном действии лекарств)

Карта извещение о подозреваемой неблагоприятной побочной реакции (НПР) лекарственного средства (ЛС)

основной инструмент фармаконадзора

24

Метод учета выписанных рецептов

• В течение определенного периода времени идентифицируются все больные, которые получают рецепт на препарат (чаще новый)

• Регистрируют все события или клинические проявления, возникающие на фоне применения препарата

• Информация заносится в компьютер Агентства по Учету Рецептов и национальных центров мониторинга НПР, проводится анализ частоты выявленных явлений

25

Достоинства и недостатки• Относительно недорогой

метод• Определяет частоту

возникновения НПР• Выявляет новые

позитивные и негативные эффекты препарата

• Систематичность исследования

• Позволяет выявлять НПР с длительным латентным периодом

• Ограниченное число пациентов, только амбулаторная практика

• Отсутствие групп сравнения

• Не все врачи высылают информацию

• Не учитывается соблюдение пациентами указаний врача

• Применим только при налаженной системе учета рецептов в базах данных (Великобритания)

26

Мониторирование НПР в условиях стационара

• Получение всеобъемлющей информации (медицинская, демографическая, социальная) о пациентах одного или нескольких стационаров

• Учитываются ВСЕ ЛС и ВСЕ НПР• Позволяет выявлять частоту НПР,

взаимодействия ЛС• Недостатки

– Дорогостоящий– Небольшое число пациентов не позволяет

выявить абсолютную частоту НПР

27

Фармакоэпидемиология: исследование «случай-

контроль»• Группа больных с

определенной НПР (случай)

• Группа больных без этой НПР (контроль) из той же популяции (!)

• Ретроспективный сравнительный анализ частоты применения ЛС в этих двух группах

28

Достоинства и недостатки• Позволяет выявить

относительный риск (насколько чаще разовьется данная НПР при приеме данного ЛС)

• Позволяет изучать редкие НПР

• Позволяет оценивать влияние других факторов

• Выявляет только конкретные НПР

• Затруднен корректный подбор больных

• Трудно оценивать взаимосвязь ЛС и НПР

• Не позволяет определять частоту возникновения НПР

29

Фармакоэпидемиология: когортные исследования

• Больные, принимающие ЛС (группа А)• Больные, не принимающие это ЛС (группа В)• Проспективное наблюдение – анализ

конечных точек (НПР, смерть, госпитализация и т.д.)

30

Достоинства и недостатки• Известны

временные связи приема ЛС и развития НПР

• Можно оценивать множество исходов

• Подходит для редко применяемых ЛС

• Дорогой метод• Требует много сил и

времени• Не подходит для

редких заболеваний или редких НПР

31

Метод учета всех медицинских записей о больном

Учитываются все медицинские записи о больном на протяжении всей его жизни из разных источников: роддом, больницы, куда обращался, вакцинация, выписанные рецепты, регистрация смерти. Составляется медицинское досье

32

Достоинства и недостатки• Позволяет выявлять

отсроченные эффекты

• Возможность быстрого анализа (все данные уже доступны)

• Недорогой метод

• Неполные и недостоверные данные в базах данных

• Объем информации в БД со временем модифицируется

• БД не всегда доступны для исследований

Методы выявления НПР в реальной практике

Метод спонтанных сообщений

(добровольное информирование практическими врачами о предполагаемом побочном действии лекарств)

Карта извещение о подозреваемой неблагоприятной побочной реакции (НПР) лекарственного средства (ЛС)

основной инструмент фармаконадзора

34

НПР

врач

пациент

Региональный центр мониторинга

Выяснение недостающих деталей

Анализ причинных связей по степени вероятности

Литературный поиск

Интерпретация НПР, регистрация в базе данных, уведомление заинтересованных лиц

НПРНациональный центр мониторинга

Центр

Мониторинга

ВОЗ (Уппсала)

Органы, регулирующие использование ЛС

Принятие административных мер:

Внесение дополнений в инструкции, ограничение показаний, изъятие из практического применения

Лекарственное

средство

Медицинские Медицинские работникиработники

Фармацевтические Фармацевтические работникиработники

ПотребителиПотребители

Территориальные Территориальные органы КФ, органы КФ,

Территориальные Территориальные филиалы НЦЭЛС, филиалы НЦЭЛС,

Департаменты Департаменты здравоохраненияздравоохранения

Комитет фармацииКомитет фармации

Национальный Национальный центрцентр

Предоставлениеинформации

Сбор информации Анализ информации и принятие решений

Аккумулирование информации

Распространение информации

инф

орм

ация

о п

обо

чны

х д

ейст

виях

Cхема мониторинга побочных действий лекарственных средств в РК

Интернет-сайтИнтернет-сайт

Компакт-дискКомпакт-диск

База данныхБаза данных

Печатные Печатные изданияиздания

Фармацевтические Фармацевтические производителипроизводители

НЦЭЛСНЦЭЛС

Фармакологический центрФармакологический центр

Отдел фармаконадзораОтдел фармаконадзора

Международные Международные организацииорганизации

36

Требования к сообщению

• Достоверность и доказанность информации– Доказательства НПР и ее типа

• Лабораторные анализы• Данные истории болезни

– Доказательства приема ЛС и связи его с НПР• Полная история приема ЛС (назначение, отмена)• Концентрации в плазме?• Другие ЛС?

• Критическое значение имеют временные связи

• Риск искажающих факторов

37

Недостаточная частота сообщений

• Сообщается только маленькая и неоднородная часть НПР

• Частота сообщений не однородна во времени, не гомогенна в отношении разных ЛС и реакций

38

Селективность сообщенийЧисло пациентов

Время наблюдения (пациент-лет)

Число смертей

Частота смертей

Сообщения о смерти

Частота смертей по результатам анализа сообщений

Риспе ридон

7684 4449 221 4,9% 18 0,031%

Оланзапин

8858 5805 194 3,3% 9 0,043%

сертиндол

462 299 7 2,3% 9 0,613%

39

Как обрабатываются МСС

• Оценка причинных связей– В индивидуальных случаях– Ключевые (групповые) случаи (при

необходимости)– Использование соответствующих методов

(система баллов Наранжо и т.д.)– Должна применяться рутинно

40

Индивидуальные случаи

• Тип А\В• Последовательность во времени• Результат повторного назначения• Комплексная оценка с учетом

сопутствующих факторов

41

Группы случаев

• Характеристики реакций– Синдромальное сходство– Доза, время до начала развития

• Характеристики пациентов– Пол, возраст– Факторы риска

42

Оценка частоты сообщений• Пропорциональность частоты

сообщений и частоты применения ЛС• Пропорциональность частоты

сообщений и частоты заболевания (показания к применению ЛС)

43

Тот, кто сообщает как правило не является клиническим фармакологом или человеком знакомым с анализом

НПР

Но это не означает его неправоту,

дальнейший анализ проводят специалисты центров мониторинга

44

Выводы• МСС не так прост, как кажется• МСС остается основой большинства

регулирующих систем• МСС – лучший для выявления новых

НПР • МСС в основном создает гипотезы

– Часто необходима проверка гипотез другими методами

Факторы, способствующие росту числа НЛР

• неполная или недостоверная информация об НПР в инструкции по медицинскому применению;

• самолечение• реклама• применение ЛС по незарегистрированным

(неизученным) показаниям (OFF-LABEL)• Нерациональное назначение ЛС (без показаний,

полипрагмазия); • Отсутствие подготовки по клинической

фармакологии• недоброкачественные и фальсифицированные

препараты.

Терминология• Нежелательное явление (или нежелательное

действие) - любое выявленное у пациента или субъекта клинического исследования после применения лекарственного продукта неблагоприятное с медицинской точки зрения событие, которое может и не иметь причинно-следственной связи с его применением.

• Неблагоприятная побочная реакция – любая непреднамеренная и вредная для организма человека реакция, возникающая при использовании препарата в обычных дозах с целью профилактики, лечения или диагностики

• Неожиданная (непредвиденная) нежелательная реакция - нежелательная реакция, сущность или тяжесть которой не согласуется с известной информацией о продукте (например, с брошюрой исследователя для незарегистрированного исследуемого продукта

ВОЗ

Классификация неблагоприятных побочныхреакций лекарственных средств

ТИП А• Фармакодинамические (обусловлены фармакологическими

свойствами ЛС),ТИП В

• Аллергические (псевдоаллергические) • Идиосинкразия ТИП С

• Возникают при длительном приеме ЛС. Толерантность, синдром отмены, лекарственной зависимости, кумулятивные эффекты, эффекты подавления выработки гормонов.

ТИП D

• отсроченные эффекты. Канцерогенные, мутагенные, тератогенные реакции, эмбриотоксическое действие.

Классификация НЛР и тактика ведения больных

Препараты, требующие наблюдения

Культура лекарственной безопасности –

преодоление предубеждения, что побочная реакция всегда брак в работе врача:

• на уровне самого врача• на уровне руководителя ЛПУ• на уровне руководителей комитетов

здравоохранения• на уровне пациента (WHO – Семинар «Контроль безопасности лекарств» - ВОЗ)

Что сообщать?

• обо всех известных побочных действиях лекарственных средств, в том числе фитопрепаратов, гомеопатических препаратов, иммунобиологических препаратов;

• обо всех неизвестных (не указанных в инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата)побочных действиях лекарственных средств;

• о низкой эффективности или отсутствии терапевтического эффекта;

• о подозрениях на передозировку лекарственным средством;

• о случаях применения лекарственных препаратов вне утвержденных показаний

Как сообщать?

• Заполненную карту-сообщение следует направлять в отдел мониторинга Фармакологического центра РГП

«НЦЭЛС»: • по адресу: Республика Казахстан,

г. Алматы, пр. Абылай хана, 63• Фармакологический центр РГП «НЦЭЛС»;• по телефону: 8 (727) 2 73 45 00;• по факсу 8 (727) 2 73 55 00;• по электронной почте: pdlc@dari.kz.

53

Министерство здравоохранения РККомитет Контроля медицинской и фармацевтической

деятельности МЗ РК

РГП на ПХВ «Национальный центр экспертизы лекарственных средств,

изделий медназначения и медтехники» МЗ РК

Фармакологический центрГруппа мониторинга побочных

действий лекарственных средств

Желтые карты от мед и фарм работников (спонтанные сообщения)

Клинические испытания

PSURs CIOMS Vigimed WHO

Vigibase WHO

VigiFlowWHO (отправляются карты-сообщения о ПД ЛС в РК)Имеется подписанное соглашение с центром ВОЗ в Упсале (Швеция)

1) об утверждении соответствующих изменений и дополнений в инструкцию по медицинскому применению лекарственного средства;

2) о переводе лекарственного средства из категории «подлежащих отпуску без рецепта» в категорию «подлежащих отпуску по рецепту врача»;

3) о необходимости проведения дополнительных доклинических (неклинических) исследований и (или) клинических исследований;

4) о прекращении клинических исследований лекарственного средства или их отдельных этапов;

5) об изъятии образцов лекарственных средств у субъектов в сфере обращения лекарственного средства для проведения дополнительной экспертизы на безопасность и качество;

6) о приостановлении действия регистрационного удостоверения и ввоза лекарственных средств на территорию Республики Казахстан до получения результатов дополнительных доклинических (неклинических) и (или) клинических исследований, специализированной экспертизы (независимой экспертизы для вакцин) или контроля качества;

7) об отзыве решения о государственной регистрации лекарственного средства.

производители Данные международного фармаконадзора

Сбор, анализ, оценка причинно-следственной связи, подготовка писем, рекомендаций

Тер. Филиалы НЦЭЛС

Испытательный центрПроведение аналитической экспертизы образцов ЛС при выявлении СПД или отсутствии эффекта

Информация на сайте dari.kz

в журнале «Фармация Казахстана»

Группа Мониторинга побочных действий лекарственных средств

Всего количество карт-сообщений за 2011 г = 574, из них

Серьезные ПД = 33

Отсутствие эффекта = 4

54

Распределение СПД

Серьёзные ПД = 33, из них угроза жизни = 12, смерть = 4

55

Угроза жизни

1 - анафилактический шок (Амиклав, порошок для приготовления раствора для инъекций 600 мг, Химфарм, Шымкент);2 - судороги с потерей сознания (Коксерин, Маклеодс, Индия); 1 – отек Квинке (Иммутин, АО «Нобел», Казахстан);

3 случая – онемение конечностей, тахикардия, судороги, во втором случае судороги с потерей сознания (Циклосерин, Маклеодс, Индия);1 – озноб, повышение температуры до 40 (Глюкоза, раствор для инфузий, Келун, Китай); 2 случая аллергической реакции, в т.ч. зуд кожи, прилив жара и повышение температуры до 38˚С (ПАСК Олайнфарм, Латвия); 2 случая - Фебрилляция желудочков, ОССН, инфаркт миокарда (Севоран, Аесико, Великобритания), которые не описаны в инструкции по медицинскому применению;

Смерть

2 летальных исхода в результате прогрессирования основного заболевания гепатоцеллюлярной карциномы. Данные получены в ходе проведения международного наблюдательного исследования GIDEON лечения гепатоцеллюлярной карциномы препаратом Нексавар (Сорафениб)

1 со смертельным исходом на препарат Иммутин, АО «Нобел», Казахстан, смерть наступила от бластного криза (Хронический миелобластный лейкоз); 1 со смертельным исходом на препарат Лефокцин, Шрея, Индия, смерть наступила от анафилактического шока. Препарат Лефокцин, таблетки, производства Шрея, Индия отсутствует в Государственном Реестре Казахстана (не зарегистрирован).

Приостановления действия РУ ЛС

56

МНН или действующее вещество/состав

Кол-во наименований Причина приостановления/приказ ККМФД МЗ РК

Статус приказа (актуальност)

Пиоглитазон 17 препаратов Выявление новых ПД: развитие рака мочевого пузыря/ Приказ №605 от 31 октября 2011 года

Действует до внесения изменений в инструкцию

Вакцина против клещевого энцефалита

1/Энцевир, Микроген В связи с введением ограничений применения вакцины у детей до 18 лет в стране-производителе/ Приказ № 347 от 24.06.2011 г.

Действует до внесения изменений в инструкцию

ТЕА-кокоилгидролизованный коллаген - 20,0 г Кокобетаин - 6,0 г ПЕГ 120-метилглюкозадиолеат - 1,5 г

1/А-Церумен, капли ушные во флаконе-капельнице по 2,0 мл № 5

Выявление случаев неописанных ПР у детей/Приказ № 418 от 28.07.2011 г.

Отменен

Пиритинол 1 препарат/Энцефабол, таблетки

Выявление случая развития отека Квинке с госпитализацией/Приказ № 628 от 10.11.2011

Отменен

Адеметионин 1/Гептрал, раствор для инъеций

В связи с выявление побочных реакций в Украине/№659 от 21 ноября 2011 года

Отменен

Антирабическая вакцина 1/КОКАВ, Микроген Проведение прививок другими вакцинами допускается не ранее, чем через 2 месяца/30.05.2011

Отменен

• При государственной регистрации/перерегистрации требовать указания:• в инструкции по медицинскому применению комбинированных

противопростудных и противокашлевых препаратов, содержащих парацетамол, в комбинации с псевдоэфедрином, кофеином, декстрометорфаном, противопоказания - детям до 12 лет, эфедрином, кодеином – детям до 14 лет.

• Отказаны в регистрации/перерегистрации препаратов, содержащих парацетамол в дозе выше 500 мг:

• 1.Колдрекс Хот Рем• 2.Парален Хот Дринк• 3.Терафлю от гриппа и простуды• 4-8.Ринзосип (5 вкусов) – 5 препаратов• 9. Терафлю Экстра• 10. Терафлю• 11. Максиколд•

57

Повышение роли фармаконадзора в государственной регистрации ЛС в РК

• Отказаны в регистрации/перерегистрации комбинированных препаратов с фармакологически нерациональным составом активных веществ:

• 12. Парафен (парацетамол+ибупрофен)• 13. Ибуклин (парацетамол+ибупрофен)• 14. Ибуклин Юниор (парацетамол+ибупрофен)• 15.Тримол Форте (парацетамол+пропифеназон+кофеин) • 16. Сантотетралгин• 17. Сантопиралгин• 18. Максиган - Фиксированные комбинации метамизола с

питофеноном и фенпеверинием• 19. Фестал (панкреатин+бычья желчь+гемцеллюлоза)

58

Повышение роли фармаконадзора в государственной регистрации ЛС в РК

59

60