PENGHENTIAN GLUKOKORTIKOID INHALASI DAN EKSASERBASI PPOK

AbstrakLatar BelakangPengobatan dengan glukokortikoid inhalasi dikombinasikan dengan bronkodilator kerja panjang dianjurkan pada pasien penyakit paru obstruktif kronik ( PPOK ) berat dengan eksaserbasi yang sering . Namun, manfaat glukokortikoid inhalasi selain dua bronkodilator kerja panjang belum sepenuhnya dieksplorasi .

MetodeDalam 12 bulan ini , double-blind , paralel-grup studi, 2.485 pasien dengan riwayat eksaserbasi PPOK menerima tripel terapi yang terdiri dari tiotropium ( dengan dosis 18 g sekali sehari ) , salmeterol ( 50 g dua kali sehari ) , dan inhalasi glukokortikoid yaitu flutikason propionat ( 500 g dua kali sehari ) selama 6 minggu . Pasien kemudian secara acak ditugaskan untuk melanjutkan tripel terapi atau penghentian fluticasone dalam tiga langkah selama 12 minggu . Titik akhir primer merupakan waktu pertama terjadinya eksaserbasi PPOK yang ringan atau berat . Temuan spirometri , status kesehatan , dan dyspnea juga dipantau.

HasilDibandingkan dengan penggunaan glukokortikoid yang berlanjut , penghentian glukokortikoid bertemu kriteria noninferioritas yang sudah ditentukan dari 1,20 untuk batas atas interval kepercayaan 95 % ( CI ) sehubungan dengan COPD eksaserbasi pertama yang sedang atau berat (hazard ratio, 1,06 ; 95 % CI , 0.94 sampai 1,19 ) . Pada minggu ke 18 , ketika penghentian glukokortikoid selesai , pengurangan mean disesuaikan dari baseline pada volume ekspirasi paksa (FEV) dalam 1 detik adalah 38 ml lebih besar pada kelompok penghentian glukokortikoid dibandingkan kelompok glukokortikoid kelanjutan ( P < 0,001 ) ; perbedaan yang sama antara kelompok ( 43 ml ) terlihat pada minggu ke 52 ( P = 0,001 ) . Tidak ada perubahan pada dyspnea dan terdapat perubahan status kesehatan pada kelompok penghentian glukokortikoid .

KesimpulanPada pasien dengan PPOK berat yang menerima pengobatan tiotropium dikombinasi dengan salmeterol , risiko eksaserbasi sedang atau berat adalah sama pada mereka yang dihentikan glukokortikoid inhalasi dan mereka yang terus diterapi dengan glukokortikoid . Namun, ada penurunan lebih besar pada fungsi paru-paru selama langkah terakhir dari penghentian glukokortikoid . (Funded by Boehringer Ingelheim Pharma; WISDOM ClinicalTrials.gov number, NCT00975195.)

Eksaserbasi penyakit paru obstruktif kronik ( PPOK ) definisikan berdasarkan gejalanya yaitu , peristiwa akut yang menyebabkan perubahan dalam pengobatan dan berkaitan dengan percepatan penurunan fungsi paru-paru dan status kesehatan. Pengobatan dengan glukokortikoid inhalasi mengurangi tingkat eksaserbasi, terutama ketika obat yang digunakan dikombinasi dengan long-acting -agonis (LABA). Akibatnya, terapi kombinasi dengan glukokortikoid inhalasi dan LABA dianjurkan pada pasien dengan PPOK berat atau riwayat sering eksaserbasi. Long-acting antagonis muskarinik (LAMAs) juga telah terbukti untuk mencegah eksaserbasi. Namun, pada pasien dengan PPOK berat atau sangat berat dan memiliki riwayat eksaserbasi, manfaat dari glukokortikoid inhalasi dalam rejimen yang mencakup dua kelas bronkodilator kerja panjang belum terbukti dalam sebuah studi yang cukup kuat.

Kami berhipotesis bahwa dengan pengendalian, penghentian bertahap dari glukokortikoid inhalasi, risiko eksaserbasi akan sama dengan yang terus menggunakan glukokortikoid inhalasi pada pasien PPOK berat atau sangat berat yang mendapat kombinasi dari LAMA (tiotropium) dan LABA (salmeterol). Untuk menguji hipotesis ini, kami melakukan Withdrawal of Inhaled Steroids during Optimized Bronchodilator Management (WISDOM) trial, yang dirancang untuk menentukan apakah pasien dengan PPOK yang menerima terapi LAMA dan LABA dengan glukokortikoid inhalasi akan memiliki hasil yang sama terlepas dari apakah glukokortikoid dihentikan atau dilanjutkan.

Metode

Desain Penelitian

Sejak Februari 2009 hingga Juli 2013, kami melakukan, multinational, randomized, doubleblind,parallel-group, active-control study. Semua pasien memasuki periode 6 minggu di mana mereka mendapat 18 mg tiotropium sekali sehari (disampaikan oleh HandiHaler), 50 mg salmeterol xinafoat dua kali sehari (dua actuations dari 25 ug, dosis 21 mg ditunjuk pada label AS produk), dan 500 g flutikason propionat (glukokortikoid inhalasi) dua kali sehari (dua actuations dari 250 mg [dosis AS ditunjuk, 230 mg] disampaikan oleh inhaler meteran-dosis). Dalam studi ini, kami mengacu pada European Union designation of doses for consistency.

Selama fase double-blind trial, pasien mengalami pengacakan dalam rasio 1: 1 untuk kedua kelompok studi. Kelompok pertama terus menerima tiotropium, salmeterol, dan flutikason pada dosis yang sama dengan yang digunakan selama periode run-in selama masa studi 52 minggu. Kelompok kedua terus menerima tiotropium dan salmeterol selama periode 52 minggu tapi dengan pengurangan bertahap dosis flutikason setiap 6 minggu, dari dosis total harian 1000 g sampai 500 g, kemudian 200 g, dan akhirnya ke 0 mg (plasebo). (Gambar. S1 di Lampiran Tambahan, tersedia dengan teks lengkap artikel ini di NEJM.org). Pasien yang prematur dihentikan terapi diikuti status penting dari waktu penghentian sampai selesainya sidang pada 52 minggu.

Patients

Kami merekrut pasien yang setidaknya berusia 40 tahun dan perokok (10 pak per tahun) atau mantan perokok dan telah didiagnosis PPOK yang parah atau sangat parah, yang didefinisikan sebagai volume ekspirasi paksa dalam 1 detik (FEV1) yang kurang dari 50% dari volume yang diprediksi dan kurang dari 70% dari kapasitas vital paksa setelah bronkodilatasi dan riwayat setidaknya satu eksaserbasi terjadi dalam 12 bulan sebelum skrining. Kriteria inklusi dan eksklusi telah dilaporkan sebelumnya dan disediakan dalam protokol trial, yang tersedia di NEJM.org. Semua pasien diberikan informed consent tertulis.

Penggunaan xanthines dan agen mukolitik, tetapi tidak maintenance pengobatan glukokortikoid oral, diikutkan trial. Semua pasien diberi salbutamol dengan label terbuka (juga dikenal sebagai albuterol) untuk digunakan sesuai kebutuhan. Kebijaksanaan investigator, pengobatan acak dapat dihentikan dan flutikason dengan label terbuka dapat dimulai untuk sisa trial. Setiap eksaserbasi yang dilaporkan setelah penghentian pengobatan secara acak tidak termasuk dalam titik akhir primer. Termasuk dalam analisis sensitivitas prespecified adalah eksaserbasi yang dilaporkan pada pasien yang menerima terapi flutikason label terbuka dan pada mereka yang menghentikan pengobatan.

Poin Akhir dan Penilaian

Titik akhir primer adalah waktu pertama eksaserbasi PPOK sedang atau berat selama periode penelitian 12 bulan. Kami menggunakan, kuesioner terstruktur standar untuk mengumpulkan data mengenai eksaserbasi, dengan dokumentasi pada setiap kunjungan studi. Selain itu, kami menyediakan buku harian sederhana untuk pasien, yang diselesaikan per hari, untuk mencatat perubahan dalam gejala dan penggunaan obat diantara kunjungan. Sebuah eksaserbasi moderat didefinisikan sebagai peningkatan gejala saluran pernafasan yang berhubungan dengan PPOK atau onset baru dari dua atau lebih gejala, dengan setidaknya satu gejala yang berlangsung 3 hari atau lebih dan diberi pengobatan antibiotiki, glukokortikoid sistemik, atau keduanya. Sebuah eksaserbasi yang berat didefinisikan sebagai eksaserbasi yang membutuhkan rawat inap di unit perawatan. Tanggal mulai eksaserbasi didefinisikan sebagai tanggal permulaan gejala PPOK pertama yang tercatat.

Titik akhir sekunder yaitu waktu pertama eksaserbasi PPOK yang berat, jumlah eksaserbasi PPOK sedang atau berat, perubahan baseline dalam fungsi paru-paru (termasuk FEV1, kapasitas vital paksa, dan laju aliran ekspirasi puncak), status kesehatan, dan dispneu. Untuk menilai status kesehatan, kami menggunakan skor total pada St George Respiratory Questionnaire (SGRQ), pada skala 0 hingga 100, dengan skor yang lebih tinggi menunjukkan fungsi buruk dan perbedaan klinis minimum penting dari 4 poin. Untuk menilai dispneu, kami menggunakan modifikasi Medical Research Council (mMRC) skala 0 sampai 4, dengan skor yang lebih tinggi menunjukkan dispneu yang lebih berat; tidak adanya sesak napas diberi skor -1. Tidak ada perbedaan klinis penting yang diidentifikasi. Semua titik akhir sekunder dinilai selama periode penelitian 12 bulan.

Kami melakukan semua pengukuran spirometri sesuai dengan rekomendasi dari American Thoracic Society dan European Respiratory Society pada awal dan pada minggu 6, 12, 18, dan 52. Kami menggunakan nilai setelah bronkodilatasi dalam tes kualifikasi fungsi paru. Sebelum melakukan pengujian spirometri, kami memperoleh nilai pada SGRQ pada awal dan pada minggu 27 dan 52 dan memperoleh nilai pada skala mMRC pada awal dan pada minggu 18 dan 52. (Rincian tambahan mengenai titik akhir yang disediakan dalam protokol dan di Tabel S1 di Lampiran Tambahan.)

Keselamatan

Kami melakukan pemeriksaan fisik pada saat screening dan pada minggu ke 52 dan diukur serta dicatat tanda-tanda vital pada awal dan pada minggu 6, 12, 18, dan 52. Radiografi thorax diminta jika pneumonia dicurigai selama trial berlangsung. Efek samping, terlepas dari kausalitas, dicatat selama penelitian, dan hasilnya dilaporkan secara deskriptif. Jika pasien tidak spontan melaporkan efek samping, mereka diminta pertanyaan terbuka, seperti "Bagaimana perasaan Anda sejak kunjungan terakhir?"

Pengawasan Studi

Protokol penelitian telah disetujui oleh dewan peninjau etik di masing-masing lembaga. Draft naskah pertama dan selanjutnya revisi oleh penulis akademik, dan semua penulis bekerjasama untuk mempersiapkan isi akhir; semua penulis membuat keputusan untuk mengirimkan naskah agar dipublikasi. Bantuan editorial diberikan oleh penulis medis yang dipekerjakan oleh perusahaan serta digaji oleh sponsor penelitian, Boehringer Ingelheim Pharma. Analisis statistik dilakukan oleh sponsor. Semua obat dalam studi disediakan oleh sponsor. Seluruh penulis menjamin keakuratan dan kelengkapan data serta ketepatan dari studi untuk protokol.

Analisis Statistik

Kami memperkirakan 2.456 pasien perlu menjalani pengacakan pada 200 pusat studi untuk memastikan minimal 2.234 pasien yang dapat dievaluasi untuk menyediakan studi dengan kekuatan 90% serta menentukan non inferioritas dari rasio hazard untuk eksaserbasi antara pasien pada kelompok penghentian glukokortikoid, dibandingkan dengan kelompok glukokortikoid-berlanjut, dengan one-sided alpha level 0,025 dan expected dropout rate 15% per tahun. Diasumsikan Waktu median kejadian primer pertamake adalah 9 bulan. Margin noninferiority prespecified 1,20 didefinisikan sebagai batas atas interval kepercayaan 95% untuk rasio hazard untuk eksaserbasi sedang atau berat pertama pada kelompok penghentian glukokortikoid, dibandingkan dengan kelompok glukokortikoid berlanjut. Kedua efikasi dan keamanan dievaluasi pada modifikasi intention-to-treat populasi, yang didefinisikan sebagai semua pasien yang menerima setidaknya satu dosis obat studi.

Kami menggunakan model Cox proportional-hazards regression dengan pengaturan untuk FEV1 dasar dalam analisis primer, dalam analisis sensitivitas yang ditetapkan, dan dalam analisis waktu pertama eksaserbasi PPOK yang berat. Dalam analisis sensitivitas, kami memasukan eksaserbasi pada pasien yang diganti ke flutikason label terbuka. Dalam analisis sensitivitas post hoc titik akhir primer, kami mengganti kovariat dari model dalam rangka memasukkan pasien yang diobati dengan data yang hilang tentang dasar FEV1. Selain itu, kami menggunakan metode Kaplan-Meier untuk memperkirakan probabilitas COPD eksaserbasi sedang atau berat. Prosedur ini diulang untuk menentukan kemungkinan eksaserbasi PPOK yang berat. Rincian tambahan mengenai analisis statistik yang disediakan dalam protokol dan di Bagian 4 dalam Lampiran Tambahan.

Hasil

Pasien

Sebanyak 2.485 pasien mengalami pengacakan di 200 center di 23 negara. Sebanyak 82,5% dari pasien adalah laki-laki; usia rata-rata adalah 63,8 tahun, dan rata-rata FEV1 setelah bronkodilatasi adalah 0,93 liter, dimana 32,8% dari nilai prediksi. Dari 2.485 pasien, 2.027 menyelesaikan penelitian selama 52 minggu, termasuk mereka yang menerima flutikason open-label.

Karakteristik pasien pada tingkat dasar dan dropout adalah serupa dalam dua kelompok penelitian (Gbr. 1 dan Tabel 1, dan Tabel S2 di Lampiran Tambahan). Menurut kriteria Global Initiativefor Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD), 61,2% dari pasien memiliki FEV1 30-49% dari nilai prediksi (GOLD 3), dan 38,1% dari pasien memiliki FEV1 yang kurang dari 30% dari nilai prediksi (GOLD 4). Persentase pasien yang menerima glukokortikoid inhalasi, LABAs, atau LAMAs awal adalah 69,9%, 64,6%, dan 46,9%, dengan 39,0% menerima tiga perawatan kombinasi. Keseluruhan, 28,2% pasien memiliki gangguan jantung pada awal, dan 45,8% memiliki gangguan pembuluh darah (Tabel S3 dalam Lampiran Tambahan).

Titik akhir Primer

Rasio hazard untuk PPOK eksaserbasi pertama sedang atau berat adalah 1.06 (95% interval kepercayaan [CI], 0,94-1,19) pada penghentian glukokortikoid dibandingkan dengan glukokortikoid-berlanjut, yang menunjukkan non inferioritas, karena batas atas interval kepercayaan adalah di bawah margin non inferioritas yang telah ditetapkan 1,20 (Gambar. 2A dan 2B). Hasilnya sama dalam analisis sensitivitas yang termasuk eksaserbasi setelah pasien menghentikan pengobatan secara acak dan dalam analisis post hoc terkecuali FEV1 dari model (Gambar. 2B, dan Gambar. S2 dalam Lampiran Tambahan). Waktu dimana 25% dari pasien mengalami eksaserbasi sedang atau berat pertama (kuartil pertama) adalah 110 hari pada kelompok penghentian glukokortikoid dan 107 hari pada kelompok glukokortikoid-berlanjut.

Titik Akhir Sekunder

Tingkat penyesuaian kejadian untuk eksaserbasi sedang atau berat adalah 0,95 per pasien per tahun (95% CI, 0,87-1,04) pada kelompok penghentian glukokortikoid dan 0,91 per pasien per tahun (95% CI, 0,83-0,99) pada kelompok glukokortikoid berlanjut. Analisis waktu untuk eksaserbasi pertama PPOK berat menunjukkan rasio hazard 1,20 (95% CI, 0,98-1,48) pada penghentian glukokortikoid dibandingkan dengan glukokortikoid berlanjut (Gbr. 2C). Sebagian besar pasien dengan satu atau lebih eksaserbasi memiliki satu atau dua eksaserbasi sedang atau berat selama penelitian (Gambar. S3 dan S4 dalam Lampiran Tambahan). Tidak ada perbedaan yang signifikan antara kelompok dalam rasio hazard dalam subkelompok analisis (Gbr. 3).

FEV1

Pada minggu ke 18, ketika penghentian glukokortikoid selesai, penyesuaian pengurangan mean dari baseline dalam FEV1 adalah 38 ml lebih besar pada kelompok penghentian glukokortikoid dibandingkan kelompok glukokortikoid berlanjut (P