Nefropatias en Las Enfermedades Sistemicas i

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EFROPATÍAS EN LAS ENFERMEDADESSISTÉMICAS (I): LED, VASCULITIS

N 1 4

Coordinador/ExpertoC. Quereda Rodríguez-Navarro

Servicio de NefrologíaHospital Ramón y Cajal. Madrid

NEFROPATÍA LÚPICA

PREVALENCIA DE AFECTACIÓN RENAL Y FORMAS DE NEFROPATÍA

La afectación renal es frecuente en el lupus eritematoso sistémico (LES). Si con-sideramos criterios clínicos, está presente en el 50% de los casos en el mo-mento del diagnóstico y, eventualmente, se desarrolla hasta en el 75% de lospacientes. Si consideramos criterios anatomopatológicos, más del 90% pre-sentan afectación renal lúpica ya que existen casos que no tienen datos clí-nicos de nefropatía y en que la biopsia renal demuestra inmunofluorescenciapositiva y un espectro variable de lesión.

En el LES puede encontrarse toda la gama de daño renal: nefropatías glome-rulares, vasculares y tubulointersticiales. La mayor parte de los enfermos pre-sentan una glomerulonefritis mediada por el depósito de inmunocomplejos(glomerulonefritis lúpica), aunque existen otras formas de nefropatía lúpicade escasa prevalencia (véase la clasificación de las nefropatías lúpicas enla tabla 14.1).

GLOMERULONEFRITIS LÚPICA

Tipos anatomopatológicos de glomerulonefritis lúpicaEn la tabla 14.2 se presenta la clasificación más comúnmente aceptada deglomerulonefritis lúpica. Cada clase histológica presenta características morfo-lógicas, clínicas y pronósticas específicas, aunque existe una evidente super-posición entre ellas. Por otra parte, entre un 15 y un 40% de los casos evolu-cionan en el tiempo de uno a otro tipo (formas de transición).

No existen datos histológicos patognomónicos de glomerulonefritis lúpicasque pueden ser confundidas, en ausencia de contexto clínico, con la formas

NORMAS DE ACTUACIÓN CLÍNICA EN NEFROLOGÍA

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Glomerulonefritis lúpica (clasificación de la OMS)

Clase I: normal o cambios mínimosClase II: glomerulonefritis mesangial

a) Sólo depósitos de inmunoglobulinasb) Expansión del mesangio y depósitos de inmunoglobulinas

Clase III: glomerulonefritis proliferativa focalClase IV: glomerulonefritis proliferativa difusaClase V: glomerulonefritis extramembranosaClase VI: esclerosis renal

Otros tipos de afectación renal en el lupus

Nefritis tubulointersticialMicroangiopatía trombóticaGlomerulonefritis necrosante focal con proliferación extracapilarNefropatías asociadas al uso de AINE

TABLA 14.1. ANATOMÍA PATOLÓGICA DE LA NEFROPATÍA LÚPICA

Clase A-P

Clase I

Normal o lesiones

mínimas

Clase II

GN mesangial

a) Sólo depósitos

b) Proliferación

10-20% BR

TABLA 14.2. TIPOS ANATOMOCLÍNICOS DE GLOMERULONEFRITIS LÚPICA(CLASIFICACIÓN DE LA OMS)

Microscopia óptica

Normal o mínimas alteraciones

Proliferación mesangial y/oaumento matriz

A veces la alteración mesangial esimperceptible y sólo se detectandepósitos en IF

Inmunofluorescencia

y microscopia electrónica

IF: negativa, ME: negativa odepósitos aislados

IF y ME: depósitos mesangiales(IgG, C3 , C4). Nunca existendepósitos periféricoscapilares

(Continúa)

de glomerulonefritis primitiva. El único hallazgo patológico relativamente ca-racterístico de lupus es la presencia de estructuras tubulorreticulares en lascélulas endoteliales glomerulares (también se ven en la nefropatía del VIH).

NEFROPATÍAS EN LAS ENFERMEDADES SISTÉMICAS (I)

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TABLA 14.2. TIPOS ANATOMOCLÍNICOS DE GLOMERULONEFRITIS LÚPICA(CLASIFICACIÓN DE LA OMS) (cONT.)

Clase A-P Microscopia óptica

Inmunofluorescencia


Clase III

GN proliferativa

focal

10-20% BR

Clase IV

GN proliferativa

difusa

30-40% BR

Clase V

GN membranosa

10-20% BR

Menos del 50% de los glomérulosafectados

Patrón segmentario de proliferaciónglomerular (células mesangialesy epiteliales), aunque puede serdifuso

A veces necrosis glomerular ysemilunas focales

Lesiones proliferativas y necrosantesen más del 50% de los glomérulos

Patrón difuso de proliferaciónglomerular (células mesangialesy epiteliales), aunque irregular.Infiltración: monocitos, linfocitos T

Engrosamiento pared capilar condoble membrana por interposiciónde sustancia mesangial

Áreas de necrosis glomerular,trombos hialinos y semilunas

Engrosamiento regular de lasmembranas basales glomerulares

Proliferación mesangial moderada,superior a la que suele verse enla GN membranosa idiopática

Estadios de I a IV, como en la GNmembranosa idiopática

IF y ME: depósitossubendoteliales y mesangialesdifusos (IgG, C3, C4)

IF: depósitos deinmunoglobulinas,complemento y,eventualmente, fibrina a nivelmesangial y periférico

ME: depósitos mesangiales,paramesangialesy subendoteliales.Ocasionalmente subepitelialese intramembranosos

IF: depósitos de inmunoglobulinasy complemento en asascapilares y mesangio

ME: depósitos subepiteliales, aveces intramembranosos

Depósitos mesangiales. Éstos,junto con la presencia deestructuras tubulorreticularesen el endotelio, sirven paradiagnóstico diferencial con laGN membranosa idiopática

(Continúa)


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Existe controversia sobre cuál es el significado pronóstico de los índices deactividad (proliferación e infiltración celular, necrosis, semilunas, depósitos,etc.) y cronicidad (esclerosis, fibrosis intersticial, atrofia tubular, etc.) en lasglomerulonefritis lúpicas proliferativas difusas. Aunque algunos autores opi-nan que los altos índices de cronicidad se acompañan de progresión a la in-suficiencia renal, sin respuesta al tratamiento y lo contrario sucede con losaltos índices de actividad, otros no encuentran diferencias en los índices en-tre enfermos que evolucionan a la insuficiencia renal o los que permanecenestables. El problema fundamental radica en la elevada variabilidad entreobservadores que existe en la elaboración de estos índices, lo que reduce suutilidad clínica.

Clínica de las glomerulonefritis lúpicasEl cuadro clínico característico de las diferentes clases de glomerulonefritis lú-pica se resume en la tabla 14.3. Las manifestaciones de nefropatía aparecenhabitualmente en los primeros momentos de la enfermedad (generalmente enlos primeros 6-36 meses) y suelen ser subclínicas (aparición de proteinuria y/o microhematuria). No obstante, en ocasiones, su inicio es el de un cuadroagudo que evoluciona rápidamente a la insuficiencia renal terminal.

La evolución suele ser insidiosa, presentando un curso crónico salpicado deexacerbación y remisiones. No existe correspondencia entre la actividadextrarrenal y renal del LES: existen formas de LES con afectación extrarrenalsevera y sin datos de nefropatía y, al contrario, nefropatías severas con es-casas manifestaciones extrarrenales.

El seguimiento de la actividad de la nefropatía se realiza por criterios clíni-cos: 1) cuantía de la proteinuria, aparición de síndrome nefrótico; 2) sedimen-

TABLA 14.2. TIPOS ANATOMOCLÍNICOS DE GLOMERULONEFRITIS LÚPICA(CLASIFICACIÓN DE LA OMS) (cONT.)

Clase A-P Microscopia óptica

Inmunofluorescencia


Clase VI

Esclerosis

4% BR

Lesiones glomerulares esclerosantesdifusas y fibrosis intersticial

GN: glomerulonefritis; BR: biopsia renal; IF: inmunofluorescencia; ME: microscopia electrónica.


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to: cuantía de la microhematuria; 3) función renal, medida por la concentra-ción de creatinina y aclaramiento de creatinina (sin embargo, estos paráme-tros pueden sobrevalorar el filtrado glomerular real, por lo que se ha propuestoel bloqueo de la secreción tubular de creatinina con cimetidina para realizaruna medida más precisa), y 4) los casos de glomerulonefritis lúpica difusasuelen acompañarse de hipocomplementemia y títulos elevados de ANA. Sin

Clase A-P (OMS)

I. Normal o lesiones

mínimas

II. GN mesangial

a) Sólo depósitos

b) Proliferación

III. GN proliferativa

focal

IV. GN proliferativa

difusa

V. GN membranosa

VI. Esclerosis

TABLA 14.3. MANIFESTACIONES CLÍNICAS DE LAS GLOMERULONEFRITIS LÚPICAS

Clínica

Sin signos clínicos de nefropatía

II a: sin manifestaciones clínicasII b: microhematuria-proteinuria.

Sin SN. Sin IR. HTA rara

Hematuria-proteinuria, siempreSN e IR raro si la afectación

glomerular es menor del 25%Si daño glomerular > 40%, el SN

y la IR son frecuentes

Frecuente HTA e IRProteinuria, siempre. Frecuente SNSedimento: cilindruria,

leucocituria, microhematuria(importante)

Proteinuria. Frecuentemente SNMicrohematuriaHTA 30-40% al inicioInicialmente FR suele ser normal

HA. IR. Sedimento anodino

Evolución/pronóstico

Buen pronóstico. La nefropatíapuede presentarse posteriormente

Buen pronóstico. Sin evoluciónhacia IR ni a SN. Puede constituiruna forma de transición al tipo IV

< 25% glomérulos afectados:buen pronóstico. IRT < 5% (5 años)

> 40% glomérulos afectados.IRT: 25% (5 años)

Es la clase de GN lúpica con peorpronóstico. Evoluciona hacia laIR sin tratamiento. Presentaciónde brotes

La mayoría permanecen muchosaños con FR normal. IRT < 10%(5 años). IR tardía. En otroscasos: SN precoz e IR progresiva

Evolución hacia la IR terminal

GN: glomerulonefritis; SN: síndrome nefrótico; IR: insuficiencia renal; HTA: hipertensiónarterial; FR: función renal.


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embargo, ninguno de los dos son parámetros de actividad fiables. Se ha de-mostrado que la hipocomplementemia persistente es un signo de mal pronós-tico a largo plazo, pero no se correlaciona bien con el comienzo de un bro-te clínico. El título de ANA o anti-ADN tiene aún un valor predictivo menor.

La biopsia renal constituye el único método de filiar exactamente la situacióndel parénquima renal y la orientación terapéutica. Consideramos indicacio-nes iniciales de biopsia: a) presencia de proteinuria de rango nefrótico, es-pecialmente con pocas alteraciones en el sedimento y escasa microhematuria;b) proteinuria significativa y microhematuria importante (> 100.000 hema-tíes/minuto en recuento de Addis), y c) insuficiencia renal. A lo largo de laevolución las indicaciones de biopsia se realizan según los cambios en estosparámetros.

NEFRITIS TUBULOINTERSTICIAL LÚPICA

La presencia de infiltrados intersticiales (linfocitos, monocitos, células plasmá-ticas) y lesiones del epitelio tubular son manifestaciones comunes de la nefro-patía lúpica, casi siempre asociadas a alguna forma de glomerulonefritis lú-pica. Frecuentemente pueden observarse depósitos inmunes (C3, C4, IgG, etc.)a lo largo de la membrana basal tubular.

A veces la afectación tubulointersticial es la única manifestación de nefropatíaen el LES, caracterizada clínicamente por hipertensión arterial e insuficienciarenal con pocas alteraciones en el sedimento, que pueden acompañarse dedatos de tubulopatía (acidosis tubular tipo I asociada a hipopotasemia o tipoIV asociada a hiperpotasemia). También se han descrito en el LES formas denefritis tubulointersticial aguda secundaria a drogas, frecuentemente AINE.

AFECTACIÓN VASCULAR EN EL LES

El daño vascular es frecuente en el LES, habitualmente como depósitos suben-doteliales asociados a los de localización glomerular. Estos depósitos coexis-ten habitualmente con un epitelio normal, pero, a veces, se asocian a necrosisfibrinoide, que puede originar estenosis y trombosis secundaria, constituyendoun signo de mal pronóstico. La trombosis glomerular es muy frecuente en laglomerulonefritis lúpica proliferativa difusa: el 50% de los casos presentantrombosis glomerular en la biopsia renal.


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Con escasa frecuencia, pueden verse otras formas de afectación vascular enel lupus, como una microangiopatía trombótica (MAT) con trombosis micro-vascular glomerular y en otros pequeños vasos. Como en otros casos de sín-drome hemolítico-urémico se presentan signos de anemia hemolítica micro-angiopática, trombopenia profunda e insuficiencia renal. Este cuadro esindependiente de las formas activas de glomerulonefritis lúpica difusa, quepueden presentar trombos hialinos en el ovillo glomerular. La MAT lúpica nodifiere histológicamente de la MAT clásica: presenta numerosas trombosis glo-merulares, arteriolares y arteriales, con fenómenos de degeneración fibromu-coide y reacción proliferativa de la íntima («en capas de cebolla»).

A veces el cuadro puede confundirse con la tendencia trombótica asociadaa la presencia de anticuerpos tipo anticoagulante lúpico (cardiolipina, otrosantifosfolípidos) que también presentan trombos de fibrina en las pequeñasarterias o capilares glomerulares, aunque pueden afectar arterias de mayortamaño, incluso la arteria o vena renal principal o sus ramas. El tratamientono modifica el título de anticoagulante lúpico y, aunque el valor pronósticode la presencia de estos autoanticuerpos no está establecido, se recomiendaasociar anticoagulación en aquellos casos que los presentan y se demuestrala existencia de trombosis glomerular en la biopsia renal u otros fenómenostrombóticos.

GLOMERULONEFRITIS EXTRACAPILAR PAUCINMUNE

Aunque el depósito de inmunocomplejos es el fenómeno patológico habitualen el LES, ocasionalmente se han descrito casos de glomerulonefritis necro-sante focal segmentaria con proliferación extracapilar y escasos depósitos eninmunofluorescencia (glomerulonefritis paucinmune). Éstos suelen tener, comoen otras vasculitis necrosantes de pequeño vaso, positividad de anticuerpostipo ANCA, generalmente p-ANCA. El significado semiológico y patogénicode estos casos está por aclarar.

TRATAMIENTO DE LA NEFROPATÍA LÚPICA

A pesar de la amplia literatura sobre el tema y de la indudable mejoría en elpronóstico de la enfermedad, el tratamiento del LES descansa aún sobre ni-veles bajos de evidencia científica. Esto se debe a la falta de buenos estudioscontrolados con una muestra adecuada. Al contrario, sobre este tema abun-


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dan los estudios no controlados, series de pocos casos y análisis retrospecti-vos que dificultan la obtención de conclusiones. Sobre estas bases propone-mos las siguientes alternativas terapéuticas en las distintas clases de nefropa-tía, indicando el nivel de evidencia en cada caso:

1. Nefropatía lúpica, clases I y II. (Lesiones mínimas o mesangiales.) El pro-nóstico renal es excelente de forma espontánea. Por tanto, no está indicadosu tratamiento.

2. Nefropatía lúpica, clase III. Glomerulonefritis proliferativa focal. El pronós-tico en estos casos depende críticamente del número de glomérulos afecta-dos. Si se afecta menos del 25%, el pronóstico es similar a la clase II y, portanto, no procede tratarlas. Con más del 40% se comporta como las de cla-se IV y, por tanto, procederemos como en estos casos.

3. Nefropatía lúpica, clase IV. Glomerulonefritis proliferativa difusa. El trata-miento de estas formas ha mejorado claramente el pronóstico de la nefro-patía lúpica.

Inicialmente se ha utilizado la prednisona oral como único fármaco (la pautamás frecuente: 1-1,5 mg/kg/día durante 4 semanas, ir pasando a díasalternos otras 4 semanas y luego ir descendiendo hasta alcanzar 20 mg/alternos a los 5-6 meses, encontrando la menor dosis en las que el pacien-te se encuentre sin signos de actividad). Esta pauta es capaz de controlarla actividad de la mayor parte de los casos. No obstante, hay dos hechosfirmes que hacen que nos cuestionemos utilizar prednisona sola como úni-ca alternativa terapéutica en la nefropatía lúpica: 1) un reciente metaaná-lisis (VK Bansai y JA Beto. Am J Kidney Dis 1997; 29:193) demuestra queel riesgo de desarrollar insuficiencia renal es alrededor del 13% superioren los enfermos tratados solamente con prednisona en comparación cuan-do se utiliza este fármaco asociado a un inmunodepresor, y 2) el estudioinicial del NIH en Estados Unidos, demostraba que en los enfermos tratadossólo con prednisona comenzaba a decaer su función renal a partir del quin-to año de iniciado el tratamiento (HA Austin et al. New Eng J Med 1986;314:614).

Por tanto, para tratar la nefropatía lúpica de clase IV, debemos asociar uninmunodepresor a la prednisona. Todo lo demás permanece por dilucidar:tipo de inmunodepresor, dosis, pauta y tiempo. Algunos trabajos demues-tran mejores resultados en la función renal y una mayor toxicidad con ci-


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clofosfamida que con azatioprina. En otras series, la ciclofosfamida intra-venosa tiene menos efectos tóxicos que la administrada por vía oral. Otroestudio encuentra mejores resultados al mantener el tratamiento durante6 meses que cuando se hace sólo durante 2 meses. Pero estos datos no sonconcluyentes, no disponemos de una evidencia científica suficiente queavale su eficacia. Por tanto, no sabemos cuál es la ventaja relativa de cadauna de las siguientes pautas, ampliamente utilizadas pero que necesitanconfirmación de sus ventajas e inconvenientes con estudios suficientemen-te amplios y bien controlados:

a) Asociar prednisona (en pauta similar a la descrita previamente) con aza-tioprina (2 mg/kg/día durante 6 meses). Es una alternativa menos tóxi-ca que la que utiliza ciclofosfamida, especialmente en el grupo mayori-tario de mujeres en edad fértil. Por esta razón constituye nuestra primeraopción, especialmente en nefropatías poco agresivas.

b) Asociar prednisona en pauta similar a la descrita con ciclofosfamida (2a 2,5 mg/kg vía oral o 0,75 g/m2/mes por vía intravenosa durante6 meses, con estrecho control leucocitario y otros efectos secundarios.

c) En casos con insuficiencia renal rápidamente progresiva, tiene sentido co-menzar con una serie de inducción de 3-metil-prednisolona (0,5-1 g/i.v.por día durante 3 días), ya que las dosis convencionales son ineficacesen estos enfermos y la respuesta a la ciclofosfamida tarda alrededor de10 días en producirse. Estos casos podrían también recibir inicialmenteciclofosfamida y sustituirla por azatioprina al mejorar la función renal.

4. Nefropatía lúpica, clase V. Glomerulonefritis extramembranosa. La nefro-patía membranosa lúpica presenta en general un pronóstico similar a laextramembranosa primitiva, con buen pronóstico de función renal a largoplazo. Por tanto, parece adecuada la opción de abstenerse terapéutica-mente en ausencia de una mala evolución. En estos casos, con síndromenefrótico persistente, fenómenos trombóticos y tendencia al deterioro de lafunción renal, algunos autores aconsejan utilizar la pauta de Ponticelli paratratar las glomerulonefritis extramembranosas primitivas de mala evolucióny que asocia prednisona y clorambucilo. En cualquier caso, esta pautacarece de verificación científica en enfermos con LES.

5. Microangiopatía trombótica lúpica. En los pocos casos descritos se haobservado una buena evolución en los casos agudos de MAT lúpica, uti-lizando plasmaféresis y perfusión de plasma fresco.


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VASCULITIS

CONCEPTO Y CLASIFICACIÓN

Las vasculitis se caracterizan por la presencia de inflamación, y a veces necro-sis, de todas las estructuras que constituyen la pared vascular, con afectaciónsegmentaria (las zonas afectadas se intercalan con zonas sanas) y caráctersistémico (frecuentemente están afectados más de un órgano o sistema). Cons-tituyen un grupo heterogéneo de enfermedades de difícil sistematización. Laúltima conferencia internacional de consenso sobre nomenclatura y clasifica-ción de las vasculitis sistémicas (Chapell-Hill, 1994) continúa articulando suclasificación en relación al tamaño del vaso afectado, distinguiendo tres gran-des grupos: vasculitis de vaso grande, mediano y pequeño (tabla 14.4).

VASCULITIS DE GRAN VASO

Afectan grandes vasos del tamaño de la aorta o sus ramas principales. No da-ñan a arteriolas, capilares o vénulas. Rara vez afectan el riñón y nunca produ-cen glomerulonefritis. Los anticuerpos tipo ANCA son siempre negativos. Se des-

Vasculitis de grandes vasos

Arteritis de células gigantesArteritis de Takayasu

Vasculitis de vasos de tamaño mediano

Poliarteritis nudosaEnfermedad de Kawasaki

Vasculitis de vasos de pequeño tamaño

a) Tipo ANCAPoliarteritis microscópicaGranulomatosis de WegenerSíndrome de Churg-Strauss

b) Por inmunocomplejosSchönlein-HenochVasculitis crioglobulinémicaAngitis cutánea (leucocitoclástica)

TABLA 14.4. CLASIFICACIÓN DE LAS VASCULITIS (CHAPELL-HILL)


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criben dos tipos fundamentales: las arteritis de células gigantes (ACG) y las arte-ritis de Takayasu, cuyas principales características se describen en la tabla 14.5.

VASCULITIS DE VASO MEDIANO

Vasculitis de arterias de mediano o pequeño calibre, sin afectación de arte-riolas, capilares o vénulas. Por tanto, no presentan afectación glomerular nipulmonar. Los anticuerpos tipo ANCA son habitualmente negativos.

Características/patología

VS granulomatosa de la aortay sus ramas, especialmentelas extracraneales de lacarótida. Predilección porla temporal aunquepueden afectarse otrasarterias de medio calibreincluyendo las renales

La afectación de la temporalno es patognomónica yaque puede también darseen la PAN clásica

Arteritis de Takayasu

VS granulomatosa que afectacon más frecuencia elcayado aórtico y ramasprincipales (subclavia,carótidas, etc.), perotambién las arteriasrenales dando lugara su estenosis

TABLA 14.5. GRUPO DE ARTERITIS DE VASO GRANDE

Clínica/serología

Edad > 50 años. Asociadafrecuentemente apolimialgia reumática

Diagnóstico: cuadro clínico ydatos de laboratorio queincluyen negatividad de losANCA y la confirmación enbiopsia de la arteriatemporal (pared infiltradapor células gigantes,histiocitos, linfocitos)

Predominio en mujeresjóvenes

Cuadro sistémico con brotesagudos (fiebre, síntomageneral) y fenómenosisquémicos

Episodios agudos tratados conaltas dosis de corticoides(eficacia no establecida)

Afectación renal

La afectación renal en estaforma de vasculitis esexcepcional

Se han descrito casosesporádicos deasociaciones con formasde PAN microscópicacon glomerulonefritisnecrosante extracapilarANCA-positivas

Hipertensión arterialvasculorrenal y/onefropatía isquémica quepuede conducir a lainsuficiencia renalterminal

La angioplastia transluminalpercutánea (tratamientode estenosis críticas) hamejorado el pronóstico

VS: arteritis de vaso grande; PAN: panarteritis nudosa.

Arteritis de células gigantes (temporal)


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Las variedades fundamentales son la panarteritis nudosa clásica (PAN-c) y laenfermedad de Kawasaki (tabla 14.6).

VASCULITIS DE PEQUEÑO VASO (VPV)

Las vasculitis con afectación de pequeños vasos sanguíneos tienen lugar en:capilares, vénulas, arteriolas y rara vez arterias pequeñas. La lesión del capi-

Panarteritis nudosa clásica

VS necrosante de arteriasmedianas o pequeñas.Distribución segmentariacon predilección porsitios de división arterialdonde puede produciraneurismas. No afectacapilares o vénulas. Nohay afectaciónglomerular ni pulmonar

Lesiones características:a) Infiltrado vascular

transmural y pleomórficob) Necrosis fibrinoidec) Asincronía lesional

(lesiones en distintosmomentos evolutivos)

d) Sin granulomas

Enfermedad de Kawasaki

Arteritis de arterias grandes,medianas y pequeñasasociada al síndromelinfoide mucocutáneo.Pueden afectarse la aortay las grandes venas

TABLA 14.6. GRUPO DE ARTERITIS DE VASO MEDIANO

Síntomas generales (fiebre,pérdida de peso), mialgias,artralgias, polineurtitis y otrosen función del órgano afectado

Diagnóstico:a) Enfermedad sistémicab) Ausencia inicial de datos de

nefropatía (o si los hay,ausencia de glomerulonefritisnecrosante)

c) Sin síntomas pulmonaresd) Laboratorio (anemia,

leucocitosis, aumento de VS,etc.), negatividad de ANCA

e) Demostración radiológica deaneurismas o por biopsia delórgano afectado

Enfermedad febril de la infanciaPresenta adenopatías nosupuradas y tendencia aafectar las arterias coronariasque puede ocasionar la muertepor infarto

La afectación renal inicial esinfrecuente

El mecanismo de daño renales isquémico: trombosisarterial con infartos,isquemia glomerular,etc., o por hipertensiónarterial vasculorrenalsecundaria

Se han descrito numerososcasos de superposicióncon formas depanarteritis nudosamicroscópica y, portanto, acompañados deglomerulonefritisrápidamente progresiva

En la historia natural, no seafecta el riñón

Características/patología Clínica/serología Afectación renal


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lar glomerular se manifiesta como glomerulonefritis. Son los tipos de vasculitisque habitualmente producen daño renal. Se distinguen dos grandes grupos: lasVPV asociadas a anticuerpos tipo ANCA y las asociadas a inmunocomplejos.

VPV asociadas a anticuerpos tipo ANCA

Concepto/clasificación. Son vasculitis necrosantes de pequeño vaso: arteriolas,vénulas, capilares y arterias de pequeño o, excepcionalmente, de mediano ca-libre con ausencia (o escasa presencia) de depósitos inmunes (paucinmunes). Laafectación renal y pulmonar es muy frecuente y precoz. Su incidencia se estimaen 11 casos nuevos/millón de población/año. Los ANCA son característicamentepositivos y desempeñan un papel patogénico determinante en este grupo.

Se distinguen cuatro formas clínicas: a) panarteritis microscópica (PAN-m);b) glomerulonefritis necrosante extracapilar idiopática (GNEI); c) vasculitisgranulomatosa de Wegener (EW), y d) síndrome de Churg-Strauss (ChS). Loscuatro grupos presentan grandes similitudes patogénicas, clínicas e histológi-cas por lo que vamos a realizar una exposición conjunta, señalando las dife-rencias en cada caso.

Anatomía patológica. Todos los grupos de VPV-ANCA presentan:

a) Vasculitis necrosante segmentaria, de pequeños vasos. Consiste en infla-mación (infiltración por polimorfonucleares, monocitos y eosinófilos) y ne-crosis fibrinoide de todas las capas vasculares de vénulas, capilares, arte-riolas y arterias de pequeño o, excepcionalmente, de mediano calibre.

b) Afectación renal: glomerulonefritis necrosante focal y segmentaria, conproliferación extracapilar, paucinmune (que constituye uno de los másimportantes elementos de diferenciación con la PAN clásica) y nefritisintersticial aguda con importante infiltración intersticial por macrófagos ymonocitos.

La lesión característica en la biopsia renal es la glomerulonefritis necrosanteextracapilar (GNNE), con escasos (o ausentes) depósitos en inmunofluores-cencia (frente a paucinmune). La membrana basal glomerular en microscopiaelectrónica presenta grandes áreas de solución de continuidad mientras quela situación de la membrana parietal es variable y determinante de la evolu-ción. Habitualmente existe un infiltrado intersticial masivo (células linfoplas-


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mocitarias, escasos polimorfonucleares y eosinófilos). La posibilidad de en-contrar fenómenos de vasculitis en la biopsia renal es inferior al 30%. Laposibilidad de encontrar granulomas en la biopsia renal en caso de EW esinferior al 10%.

c) Afectación pulmonar: se da en todos los tipos (excepto en la GNEI) frecuen-temente como alveolitis hemorrágica.

Junto a estos patrones comunes existen características diferenciales de lasdiferentes variedades de VPV-ANCA, desde un punto de vista lesional yclínico:

• La PAN-m es una vasculitis sistémica no granulomatosa, mientras que la EWy el síndrome de Churg-Strauss son vasculitis granulomatosas.

• La EW es una inflamación granulomatosa del tracto respiratorio, asociadaa vasculitis necrosante paucinmune de pequeños vasos. La característicadistintiva en relación con la PAN-m es la presencia de granulomas necro-santes extravasculares o perivasculares, fundamentalmente en el tracto res-piratorio superior. El granuloma de la EW, situado en relación a un vaso(arteriola o vénula), se caracteriza por un acúmulo irregular de células epi-teloides, linfoplasmocitarias y eosinófilos, con centro necrótico.

• El ChS se caracteriza por la presencia de granulomas extravasculares quepresentan necrosis central y celularidad epiteloide de predominio eosino-fílico del tracto respiratorio asociada a vasculitis necrosante paucinmunede pequeño vaso.

• Por otra parte, se observan cada vez más frecuentemente, casos de GN ne-crosante extracapilar paucinmune (GN extracapilar tipo III) sin o con esca-sa clínica sistémica y en los que los estudios necrópsicos no demuestranpatología a otro nivel que el renal. Estos casos, conocidos también comoGNEI, se consideran formas localizadas de PAN-m y tienen las mismas ca-racterísticas serológicas (ANCA positivo en el 90%), de clínica renal y derespuesta terapéutica que ésta.

Manifestaciones clínicas. Las manifestaciones sistémicas de las VPV-ANCAsuelen ser muy floridas y los síntomas respiratorios y renales son muy frecuen-tes. La sintomatología es prácticamente la misma en las distintas variedades,por lo que se describen conjuntamente en la tabla 14.7, señalando las peque-ñas diferencias entre ellas.


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Diagnóstico. La rápida evolución de la insuficiencia renal en las VPV-ANCAobliga a un diagnóstico precoz ya que la rapidez con la que se inicie el trata-miento es determinante del pronóstico. En la tabla 14.8 se indican las prin-

1. Manifestaciones generales

• Edad > 50 años (aunque puede verse en cualquier edad)• Manifestaciones sistémicas muy frecuentes: malestar general, adelgazamiento, fiebre

(90%), mialgias (50%), artralgias migratorias (30-40%)• Cuadro cutáneo: púrpura palpable (típicamente en extremidades inferiores), urticaria,

equimosis, petequias, nódulos, úlceras• Polineuropatía: mononeuritis múltiples (40%)• Iritis, uveítis y episcleritis: síndrome doloroso de «ojo rojo»• Hemorragias digestivas altas (ulcus duodenal o gástrico) o bajas (intestinales)• Factores precipitantes (infecciones, fármacos, etc.) en un 20-30% de los casos

2. Manifestaciones respiratorias

• Muy frecuentes (más del 50% de casos). Más frecuente en la enfermedad de Wegener(EW), pero son también muy comunes en la panarteritis nudosa microscópica y Churg-Strauss

• Puede ser asintomático o presentar tos, disnea, hemoptisis• Hemorragia pulmonar: 10% casos (mortalidad 50%)• Síntomas tracto respiratorio superior más frecuentes en EW. Rinorrea/otorrea purulenta

y/o hemorrágica y/o perforación tabique nasal se consideran diagnósticas de EW• Churg-Strauss: mujeres con historia de asma/rinitis y eosinofilia• Radiología: infiltrados cambiantes o localizados; imágenes nodulares y/o cavitadas

3. Manifestaciones renales

• Muy frecuente. Precoz (80% en los primeros 2 años)• Patrones clínicos:

– Glomerulonefritis rápidamente progresivas (proteinuria, hematuria importante,cilindros hemáticos, rápida progresión a la insuficiencia renal)

– Microhematuria + proteinuria sin insuficiencia renal inicial– Insuficiencia renal aguda, tributaria de diálisis. El 20% de los casos presentan

insuficiencia renal terminal en el momento del diagnóstico• En Churg-Strauss comienzo más tardío y evolución menos agresiva• No hay otras diferencias sustanciales entre los diferentes tipos de vasculitis de pequeño

vaso-ANCA

TABLA 14.7. MANIFESTACIONES CLÍNICAS COMUNES DE LAS VASCULITIS DE PEQUEÑOVASO-ANCA


6 0

cipales circunstancias de sospecha clínica, datos de laboratorio y estudiosbiópsicos.

La determinacion de ANCA constituye un importante avance en el diagnós-tico de las vasculitis paucinmunes, demostrando una alta sensibilidad y espe-cificidad. Sin embargo, un 5 y un 10% de éstas son ANCA negativos y, portanto, su ausencia no excluye de forma absoluta estas enfermedades.

1. Circunstancias de sospecha clínica

– Nefropatía asociada a enfermedad sistémica (afectación de otros órganos o sistemas:piel, neuropatía, mialgias, pulmón, ORL, etc.)

– Nefropatía asociada a síndrome constitucional (pérdida de peso, astenia, anorexia),fiebre de origen desconocido o hemorragia pulmonar

– Nefropatía que curse con IR rápidamente progresiva– Insuficiencia renal de origen oscuro en ancianos– Otorrea o rinorrea hemorrágica asociada a enfermedad sistémica e IR rápidamente

progresiva, indicativa de EW– Historia de asma o eosinofilia importante (> 10%), indicativos de ChS

2. Estudios complementarios

– Anemia, leucocitosis, aumento de VSG– Eosinofilia (importante en ChS)– ANCA

• Diagnóstico de VPV-paucinmune: sensibilidad: 95%especificidad: 99%valor predictivo positivo: 94%

• Un 5 y 10% de ANCA negativos• El patrón de ANCA no es exclusivo de ningún tipo de VPV, si bien algunos detalles

son indicativos (tabla 14.9)

3. Estudios histológicos

Son lesiones diagnósticas de VPV:a) Glomerulonefritis necrosante extracapilar inmunonegativa (biopsia renal)b) Vasculitis necrosante en vasos viscerales (músculo, nervio, testículo)

IR: insuficiencia renal; EW: enfermedad de Wegener; ChS: síndrome de Churg-Strauss; VPV: vasculitisde pequeño vaso.

TABLA 14.8. DIAGNÓSTICO DE LAS VASCULITIS DE PEQUEÑO VASO-ANCA


6 1

Por técnicas de inmunofluorescencia indirecta los ANCA presentan dos pa-trones: un patrón citoplasmático (ANCA-c) en el que el citoplasma de neutró-filos y monocitos (pero no los linfocitos) se tiñe de forma irregular o un patrónperinuclear (ANCA-p) idéntico al de los ANCA pero, a diferencia de éstos,negativo en los linfocitos.

Por técnica de ELISA en fase sólida se demuestra que un 90% de los casos deANCA-c reaccionan contra una proteinasa de serina del citoplasma de neutró-filos y monocitos (PR3), mientras que el 90% de los patrones ANCA-p en en-fermos con VPV corresponden a mieloperoxidasa (MPO). Sin embargo, el pa-trón ANCA-p es menos específico de VPV, y puede ser positivo en otrasenfermedades autoinmunes como la colitis ulcerosa, la colangitis esclerosanteprimaria y la enfermedad de Felty. No obstante, en estos casos la especifici-dad suele corresponder a anticuerpos dirigidos a antígenos diferentes a laMPO (lactoferrina, elastasa, transferrina).

La positividad de los ANCA es similar en todos los tipos de VPV-ANCA conafectación renal y su patrón (inmunofluorescencia, ELISA) no es exclusivo deninguno de ellos, si bien la frecuencia de presentación es diferente en lasdistintas variedades. En la tabla 14.9 se resumen las principales caracterís-ticas diferenciales (histológicas, clínicas, serológicas) de las diferentes formasclínicas de vasculitis inmunonegativas.

El alto valor predictivo de los ANCA pone en cuestión la necesidad de labiopsia renal para el diagnóstico de VPV. No obstante, la mayor parte de losautores se inclinan por su realización precoz para: a) confirmación del diag-nóstico, y b) análisis de factores pronósticos en biopsia renal (carácter y ex-tensión de las semilunas, esclerosis, etc.).

Tratamiento. El tratamiento básico debe asociar ciclofosfamida y corticoides.Todo el resto de las cuestiones sobre el mismo (dosis, duración, controles, aso-ciación de otros fármacos, etc.) no están sustentadas sobre datos epidemioló-gicos suficientes para obtener conclusiones definitivas. Por eso, no existe unaúnica pauta terapéutica seguida por todos. Aquí señalamos una de las alterna-tivas más comunes en la actualidad, señalando los puntos polémicos y princi-pales alternativas.

Por otra parte, no hay que olvidar que todo esquema terapéutico requiere suindividualización al caso concreto. Esto es especialmente necesario en los


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casos con vasculitis en los que constantemente hay que modificar la estrate-gia terapéutica inicial en función de la susceptibilidad individual, edad, res-puesta, efectos secundarios, recidiva, etc. Dada la evidente relación entre larespuesta terapéutica y la precocidad de inicio, éste debe hacerse cuantoantes. En casos severos, con alto índice de sospecha está indicado comenzara tratar antes de conocer el resultado de la biopsia.

Fase aguda, inducción– Metilprednisolona: 7 mg/kg/día i.v., durante 3 días. No hay evidencia de

que su administración mejore el pronóstico en casos sin insuficiencia renal,por lo que puede obviarse, especialmente en personas de más de 55 años.Muchos autores sólo la utilizan en caso de insuficiencia renal rápidamen-te progresiva.

– Prednisona: 1 mg/kg/día, comenzar desde el primer día. Otros autoresrecomiendan empezar con una dosis mayor de prednisona (2 mg/kg/día).

– Ciclofosfamida: comenzar desde el primer día. No se ha demostrado unamejor supervivencia o un menor índice de recaídas con algunas de las víasde administración (oral o i.v.). Dosis: vía oral: 2 mg/kg/día, ajustar segúnrecuento leucocitario (mantener por encima de 3.500 leucocitos/mm); víai.v.: 0,5 g/m2/mes. Ajustar progresivamente a 1 g/m2/mes según recuentoleucocitario.

Mantenimiento– Prednisona: mantener dosis inicial durante un mes, luego pasar a dosis al-

ternas el segundo mes e ir bajando a lo largo del tercer mes hasta suspen-derlo. Otros autores utilizan dosis iniciales más elevadas de prednisona yla mantienen durante más tiempo (generalmente 6 meses).

– Ciclofosfamida: si se ha producido remisión completa, puede interrumpir-se a los 6 meses, extremando los controles pues el riesgo de recidiva es muyalto. En caso contrario, prolongar hasta 1-1,5 años (esta alternativa es se-guida, en cualquier caso, por muchos autores, incluyendo la pauta segui-da en nuestro equipo). Está claro que el tratamiento indefinido con ciclofos-famida conlleva riesgos intolerables, incluyendo una mayor incidencia decáncer en los tratados con más de un año con este fármaco.

Una pauta atractiva por su menor toxicidad es la que recomienda mantenerla ciclofosfamida 3 meses y entonces cambiar a azatioprina durante 1 año.


6 5

Sin embargo, la eficacia relativa de esta estrategia terapéutica no ha sidodemostrada aún.

Otras alternativas terapéuticas como la plasmaféresis en la inducción, y eltrimetoprim-sulfametoxazol, ciclosporina A o metotrexato como alternativasen la fase de mantenimiento no han demostrado aún ventajas que justifiquensu introducción en el arsenal terapéutico de las VPV.

Controles. Deben ser frecuentes durante los primeros años de la enfermedad,ya que el índice de recidivas es muy alto (30-60% en los primeros 18 meses),produciéndose incluso cuando aún se mantiene el tratamiento.

No existen marcadores fiables que predigan recidiva. Los títulos de ANCAsuelen normalizarse al controlar la enfermedad con el tratamiento y volver aaumentar con la recaída. Pero es frecuente observar disociaciones: mante-nimiento de altos valores de ANCA a pesar de buen control clínico de la en-fermedad, recaídas en ausencia de aumento de ANCA e incremento deANCA sin recaídas.

El control más fiable radica en la actividad clínica de la enfermedad. Habi-tualmente, las recaídas reproducen alteraciones en el órgano o sistema prin-cipalmente dañados en la etapa inicial de la enfermedad (riñón, pulmón,etc.). Hay que valorar la reaparición de síntomas constitucionales, fiebre,disnea y controlar el sedimento urinario y datos bioquímicos de función re-nal. El recuento leucocitario y plaquetario son también obligados para de-tectar episodios de toxicidad medular. El aumento de la velocidad de sedi-mentación refleja actividad (en ausencia de otras causas), pero su cambioes lento.

Frecuentemente, la sintomatología (fiebre, síntomas respiratorios) obliga arealizar un diagnóstico diferencial entre recidiva de la vasculitis e infecciónpor germen oportunista (tuberculosis, citomegalovirus, herpes, etc.).

VPV asociadas a inmunocomplejos

Síndrome de Schönlein-Henoch (SH). El SH es una vasculitis sistémica de pe-queño vaso (vénulas, capilares, arteriolas) mediada por el depósito de inmu-nocomplejos tipo IgA que afecta principalmente la piel, el tubo digestivo, elriñón y las articulaciones.


6 6

Más frecuente en niños entre los 2 y 10 años de edad, aunque puede darseen cualquier edad, incluso en ancianos. Prevalencia: 14 casos/100.000niños entre 2 y 10 años. Ritmo estacional, con picos en invierno y primave-ra. En un 50-90% existe el antecedente de infección respiratoria.

Clínica extrarrenal. Es característico de la clínica del SH la tétrada de púrpu-ra, manifestaciones articulares, digestivas y renales. En la tabla 14.10, semuestra la incidencia de las principales manifestaciones clínicas de SH, alinicio de la enfermedad y a lo largo de la evolución.

Clínica renal. En al menos la mitad de los casos se produce enfermedad re-nal en algún momento de la evolución. Frecuentemente la nefropatía no for-ma parte del cuadro inicial, pero suele manifestarse en los 3 meses siguien-tes a la aparición de las lesiones cutáneas.

Existe un amplio espectro de patrones clínicos de nefropatía: a) manifestacio-nes clínicas mínimas: microhematuria aislada o asociada a brotes de hema-turia macroscópica intermitente. Es la forma habitual de presentación de laenfermedad renal en el SH (más del 90%). Los brotes de hematuria (5-10%de los casos), por muy recurrentes que sean, no implican mal pronóstico;b) proteinuria significativa no nefrítica asociada a microhematuria (3-5%). Un10-15% de los enfermos de este grupo evolucionan hacia la insuficienciarenal; c) enfermedad activa con síndrome nefrótico, microhematuria y, frecuen-temente, hipertensión arterial (menos del 1%). Tiene peor pronóstico: el 40

Síntoma Porcentaje al inicio Porcentaje en la evolución

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TABLA 14.10. MANIFESTACIONES CLÍNICAS DE SCHÖNLEIN-HENOCH


6 7

al 60% evolucionan a insuficiencia renal. De especial significación pronósticanegativa es la presencia de algún grado de deterioro de la función renal enel momento del diagnóstico, y d) glomerulonefritis rápidamente progresivacon síndrome nefrótico, microhematuria y evolución en pocos días-meses a in-suficiencia renal terminal.

La mayor parte de los casos pertenecen al primer grupo y presentan buenaevolución. El pronóstico global de la afectación renal es favorable con unaprevalencia de nefropatía clínica persistente entre el 1 y el 5% según las se-ries y menos del 1% de evolución a insuficiencia renal terminal.

Las alteraciones histológicas no se distinguen de las de la enfermedad de Ber-ger, demostrando un amplio espectro morfológico que oscila desde las lesio-nes mínimas a una glomerulonefritis extracapilar severa.

La lesión más característica es la de una glomerulonefritis proliferativa seg-mentaria y focal, con proliferación de una parte del ovillo en menos del 50%de los glomérulos, pero no son infrecuentes las glomerulonefritis mesangia-les puras. Las manifestaciones clínicas y evolutivas de ambos tipos son idén-ticas. Ambas pueden presentar proliferación extracapilar asociada. En el casode las glomerulonefritis proliferativas focales, las semilunas son, frecuentemen-te, focales.

En todos los casos de nefropatía del SH, la inmunofluorescencia demuestraen estos casos depósitos difusos (incluso en las formas focales) de IgA y me-nos de IgG, C3 e IgM de localización mesangial predominante, aunque tam-bién se pueden ver en posición subendotelial y subepitelial.

En algunos casos raros se describen formas membranoproliferativas con pro-liferación mesangial masiva, extensión mesangial circunferencial con doblesmembranas, a veces infiltración por neutrófilos, trombos hialinos intraglo-merulares o necrosis segmentaria del ovillo. Las semilunas son frecuentes. Exis-ten depósitos intensos, nodulares en mesangio, y subendoteliales y subepite-liales en la periferia.

El estudio de la biopsia renal es uno de los elementos determinantes del pro-nóstico de la enfermedad. Una clasificación anatomopatológica de la nefro-patía del SH modificada de un estudio internacional de nefropatías en la in-fancia se resume en la tabla 14.11.


6 8

Las lesiones mínimas y las glomerulonefritis mesangiales (focales o difusas),sin proliferación extracapilar, tienen un buen pronóstico remitiendo de formaespontánea sin secuelas prácticamente siempre.

En los casos con proliferación extracapilar, el porcentaje de glomérulos consemilunas es determinante del pronóstico. Menos del 10% de los casoscon semilunas presentes en un porcentaje inferior al 50% de los glomérulosevolucionan a insuficiencia renal terminal. Si hay proliferación extracapilaren el 50-75% de los glomérulos la mortalidad renal es del 40% y si existe másdel 75% de semilunas, llegan a insuficiencia renal un 80% de los casos.

Las glomerulonefritis membranoproliferativas del SH suelen comportarse comonefropatías activas con síndrome nefrótico y evolución a insuficiencia renal.No obstante, se han descrito casos de remisión espontánea o coincidiendocon el tratamiento.

Tratamiento. La mayor parte de los casos de nefropatía del SH presenta uncurso favorable espontáneamente y, por tanto, no está indicado ningún tipode tratamiento.

I. Cambios glomerulares mínimos

II. Glomerulonefritis proliferativa mesangial pura

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III. Glomerulonefritis proliferativa mesangial con < 50% semilunas

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IV. Glomerulonefritis proliferativa mesangial con 50-75% semilunas

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V. Glomerulonefritis proliferativa mesangial con > 75% semilunas

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VI. Glomerulonefritis membranoproliferativa

TABLA 14.11. CLASIFICACIÓN DE LAS GLOMERULONEFRITIS DE SCHÖNLEIN-HENOCH


6 9

Se han recomendado múltiples tratamientos para tratar los casos con nefro-patía activa, severa, en evolución hacia insuficiencia renal: corticoides enpulsos y/o por vía oral solos o asociados a ciclofosfamida, azatioprina o ci-closporina, plasmaféresis, inmunoglobulinas, danazol y aceite de pescado.Los estudios en los que se basan son retrospectivos, no controlados, con po-cos casos, siendo imposible obtener de ellos conclusiones objetivas, basadasen hechos científicamente probados.

Un estudio reciente, también no controlado, sugiere que en casos de SH conglomerulonefritis rápidamente progresiva puede alterarse la historia natural sison tratados con bolos de metilprednisolona, 3 mg/kg/día durante 3 días, se-guidos de corticoides orales (2 mg/kg/día) y ciclofosfamida (2 mg/kg/día) du-rante 2 meses. Estos autores también asociaron dipiridamol durante 6 meses.

La decisión debe realizarse mediante una valoración del riesgo-beneficiosegún todos los datos clínicos e histológicos de cada caso en concreto.

Crioglobulinemia mixta (CM). Otra forma de vasculitis de pequeño vaso aso-ciada al depósito de inmunocomplejos se produce en la crioglobulinemiamixta.

Las crioglobulinas son inmunoglobulinas de una sola clase o en complejos demás de un tipo, que precipitan en temperaturas inferiores a 30-31°C (la preci-pitación es máxima a 4 °C) y se redisuelve al calentarse.

Inmunoquímicamente se distinguen tres variedades de crioglobulinemia:

• La crioglobulinemia tipo I está producida por inmunoglobulinas monoclo-nales que pueden encontrarse en el mieloma múltiple y macroglobulinemiade Waldenström.

• Las crioglobulinemias mixtas contienen al menos dos poblaciones de inmuno-globulina. En la tipo II o crioglobulinemia mixta esencial se encuentra una IgGpoliclonal que actúa como antígeno y una IgM monoclonal, tipo factor reuma-toideo que actúa como anticuerpo. Prácticamente en todos los casos, este tipode crioglobulinemia está producida por una infección crónica por el virus C.

• En la tipo III tanto la IgG como la IgM son policlonales asociándose tam-bién al virus C en más del 50% de los casos, aunque también se encuen-tra en linfomas, leucemias y algunos casos de LES.


7 0

Síntomas extrarrenales. Las manifestaciones clínicas en la crioglobulinemiamixta son similares a las que se encuentran en otras vasculitis: síntomas ge-nerales (astenia, artralgias, etc.), púrpura palpable, neuropatía periférica, etc.En la exploración física, aparte de la púrpura, pueden encontrarse linfoade-nopatías y hepatosplenomegalia como signo de hepatitis crónica.

La analítica demuestra hipocomplementemia (descenso del CH50), siendoespecialmente llamativo el descenso del C4, pero también de C1q y C3. Confrecuencia (no siempre) existe elevación de transaminasas a consecuenciade una hepatopatía subyacente. En más del 80% de los casos existenanticuerpos anti-VHC en el plasma del paciente, incrementándose la preva-lencia a más del 90% si se determina ARN-VHC. En el estudio del crio-precipitado pueden objetivarse anticuerpos policlonales IgG anti-VHC yARN-VHC.

Manifestaciones renales. Sólo el 20% de los casos de crioglobulinemia tipo IIpresentan nefropatía al inicio, pero hasta un 60% la desarrollan a lo largo dela evolución. La prevalencia de nefropatía en la crioglobulinemia tipo III esmenor: sólo la presentan un 10-15% de los pacientes afectados.

Existe evidencia de la participación directa de inmunocomplejos contenien-do virus C en la patogenia de la crioglobulinemia mixta, encontrándose le-siones renales muy características:

1. Glomerulonefritis proliferativa, de células mesangiales, con importante in-filtración especialmente por macrófagos y monocitos, pero también porpolimorfonucleares y linfocitos. En contraste con la importante proliferaciónintracapilar, la proliferación extracapilar es rara. Cuando se producensemilunas, suelen ser pequeñas y focales.

2. Engrosamiento de la membrana basal con doble contorno.3. Trombos intraluminales en los glomérulos (formados por crioglobulinas pre-

cipitadas).4. En inmunofluorescencia existen, de forma constante, depósitos difusos de

IgM en las asas capilares glomerulares. El C3, C1q y C4 se encuentran tam-bién frecuentemente en una distribución similar.

5. En microscopia electrónica se objetivan depósitos subendoteliales que pre-sentan una subestructura característica en «huella de dedo» o patrón cur-vilíneo. Los depósitos subepiteliales son excepcionales.


7 1

Las formas clínicas de presentación de la nefropatía de la crioglobulinemiapueden agruparse en tres categorías:

1. Micohematuria-proteinuria no nefrítica. Es lo más frecuente (más del 50%de los casos)

2. Síndrome nefrótico-microhematuria. Se presenta en un 20% de los casos.3. Síndrome nefrítico con hematuria macroscópica, proteinuria, insuficiencia

renal y, frecuentemente, hipertensión arterial.

La evolución es variable: casi un tercio de los casos experimentan remisionespermanentes de las manifestaciones renales, un 30% persiste con las anoma-lías iniciales, pero sin evidencia de deterioro y un 20% presenta exacerba-ciones periódicas del síndrome nefrótico generalmente coincidiendo con exa-cerbaciones extrarrenales de la enfermedad. En cualquier caso, la evolucióna la insuficiencia renal es poco frecuente (menos del 10% de los casos, me-nos del 3% requieren tratamiento sustitutivo con diálisis), incluso en el grupoque presenta al inicio un síndrome nefrítico e insuficiencia renal o con síndro-me nefrótico y discreto aumento de la creatinina plasmática.

La nefropatía de la crioglobulinemia no requiere tratamiento en la mayoríade los casos. Se han descrito remisiones coincidiendo con el tratamiento dela infección por virus C con interferón alfa. Sin embargo, la coincidencia deresoluciones espontáneas hace difícil valorar la eficacia de este tratamiento.¿Plasmaféresis?

NEFRÍTIS LÚPICA. BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA

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