Mujer que acude a Urgencias con parestesias...

Mujer que acude a Urgencias con parestesias

Hipoparatiroidismo Primario

Rogelio Garca CentenoServicio de Endocrinologa y Nutricin.

H. Gral. Universitario Gregorio Maran.

Caso Clnico:

MC: 37 aos que acude a urgencias por nuevo episodio de

- sensacin de parestesias peribucales y perioculares

- sensacin de quemazn torcico- Hipersudoracin- Claro signo de Trousseau +.

- Mujer de 37 aos: ingres en Neurologa en Feb.-08. J.C.: Neuropata abducens 2 muy posiblemente a hipocalcemia, presentando en TAC y RMN calcificaciones intracraneales mltiples. En dicho ingreso present cuadro de diplopa de 48 horas de evolucin, asociando disfagia, disfona intermitente, con visin doble en la mirada lateral derecha, espasmos carpo-pedales.

- Se puso IC a Nefrologa: Ca: 6.4, P: 6.8, PTH

Reingreso (Abril - 08) Anamnesis:

Desde hace 1 semana comienza con sensacin de opresin y quemazn torcico a nivel de la musculatura intercostal como en ingreso previo.

Hipersudoracin importante Sigue presentando Trouosseau + y clara

sensacin de parestesias al tomarle la TA. Refiere astenia, somnolencia, hbito estreido. Resto sin datos patolgicos.

A. Personales:- No HTA, no DM, no DL, no alergias conocidas.- Exfumadora desde hace un ao. - Virus hepatitis A en la infancia. - Urticaria crnica recurrente dx en el 2002 ( con

brotes de lesiones papulares eritematosas pruriginosas, en ocasiones induradas , de 24 a 36 horas de duracin, que ceden con hiperpigmentacin residual).

- Qx de cataratas bilateral hace un ao.- Estrabismo convergente leve en la infancia .

ANTECEDENTES FAMILIARES

Hija de consanguneos en 2 grado.

Madre diagnosticada de miastenia gravis Toda la familia, padre, madre y hermanos

presentan dficit de alfa-1 antitripsina, presentando los 2 hermanos asma y bronquiectasias.

Expl.Fsica: TA:100/50 mm Hg. Consciente y orientada .

Normocoloreada, con cierta hipopigmentacin nicamente en la cara que corresponden a lesiones de vitligo.

CyC: No exoftalmos, no defectos de pares craneales, prdida de 5 piezas dentales e importante disminucin del esmalte del resto. Mltiples aftas orales y en mucosa yugal. No bocio.

A.P: Buen mvc A.C: rtmica y sin soplos, 80 lpm. Abdomen normal. Mbs infs sin edemas. NRL: PC normales. F y S conservada en todas las

extremidades. ROT +. Pelo y uas muy frgiles y quebradizas. Piel hipersensible al roce, con zonas de eccema de

contacto. No zonas de hiperpigmentacin.

Analtica en urgencias 25-4-2008:Ca 6,9, Mg 2,3, P 6,9, Ca inico:0.74

En planta:- Hemograma normal. - G.Venosa: ph:7.33, Bic:27.- Bioqumica:Albmina 4.6, Na: 146, K: 3.8, Ca:

6.1,Ca inico: 0.61 P:6 , Mg:2.2, Resto normal.- Revisando analticas de Instituto oftlmico Ca:5.

Despistaje de SPA: Se pide perfil hormonal:- T4L:0.6, 0.8 TSH:0.96,1.29 - PTH

P.Complementarias:

ECG: Ritmo sinusal con QT ligeramente prolongado 40mseg. T invertida en V1-V3

Rx Trax:

Discreta prdida de altura cuerpo vertebral dorsal medio. No se detectan alteraciones en parnquima pulmonar ni mediastnico.

- ECO abdomen:(2/08)

- Riones ecogrficamente normales, sin evidencias de litiasis.

- TAC Craneal(2/08): Calcificaciones en sustancia blanca cerebelosa, tambin en n caudado, n plido, bilateralmente, tlamo, adems de la unin cortico -subcortical de ambos hemisferios cerebelosos

TAC Craneal:

RMN

Sagital T1

Sagital T1

RMN

Axial FLAIR

Axial mapa ADC

- Densitometra: osteopenia en la columna lumbar -1.8ds y normalidad del cuello femoral -0.2ds en la escala T.

Evolucin en planta: Se presenta dificultad en el manejo teraputico

de la paciente, ya que se le administra inicialmente v.o:

- Mastical 3-3-3, Pepsamar: 2-2-0-2, Renagel 1-1, Rocaltrol 0.25mcg/48h

- Con este tratamiento la paciente necesita 3 amp gluconato clcico iv cada 2-3 das.

- Presentando siempre cifras de Ca: 5.5-6.9 y Ca ionico: 0.61-0.79 manteniendo fsforo 5.8-7.3 y Mg siempre niveles normales 1.9-2.2

Ideas para optimizar tratamiento:1 Planteamos posibilidad de aadir Tiazida para

retener una supuesta prdida de Ca urinario. Pedimos Ca y P en orina 24h, y sorprendentemente: Ca:161 (100-300) y P: 79 (400-1300)repetidas veces. Resto normal. Adems presenta siempre TA 100/50 mm Hg. Por lo que se desestima tto.

2 Intentamos reduccin progresiva de quelantes del fsforo (hidrxido de Aluminio) que pueden estar quelando el Carbonato clcico, y que en HPP1 se debera de corregir al hacerlo el calcio. Pero comienza a subir P plasmtico.

3 Despistaje de Malabsorcin intestinal: Test de D- Xilosa en sangre 120mins: 46 (30-1000), Orina: 11% (22-33%). Acs anticeliaqua negativos. P. Inmediatos en heces.?: Posible malabsorcin intestinal asociada. Ser revisada en C. Digestivo.

4 Retiramos Omeprazol y Anticonceptivos orales, por si interfieren en absorcin. A pesar de que Estrgenos en teora favorecen la absorcin de Calcio.

5 Aadimos tto con Mg por si tuviera dficit tisular.

6 Pensamos la posibilidad de intentar tto con Teriparatide, si con tto a dosis tan altas no fuera suficiente para mantener niveles aceptables de Calcio y fsforo.

7 LO MS IMPORTANTE!!! BUENA DISTRIBUCIN DE LOS FRMACOS PARA QUE NO INTERACCIONEN ENTRE ELLOS Y CON LAS COMIDAS:

Mastical 4-4-4(Separado de las comidas 2-3 h)(11h-17h-24h).

Rocaltrol 0.75mcg/24h Renagel 800mg (2-2-1)(Con comidas) Pepsamar 233mg (2-2-2)(Inmediato tras

comidas) Magnesio BOI 1 comp /da

Tras cambios en tto: Paciente asintomtica, presentando calcio

7.5-8.3, Ca inico: 0.87, fsforo: 5.5-7.3. Niveles estables desde el da 20/4 hasta el Alta 2/5 slo con tto v.o, sin necesitar i.v.

Plan: - Revisin en nuestras consultas en 15 das.- Pedir cita en C. Digestivo.- Ir siempre identificada con JC:

Hipoparatiroidismo 1.

Futuro:

- TTO con teriparatide ????- Se debera hacer anlisis gentico??- Estudio familiar????

Revisin del tema.

Definicin Hipoparatiroidismo. Etiologa. Sntomas. P.Complementarias. SPA. Actitud teraputica.

Definicin Hipoparatiroidismo: Es el cuadro clnico ocasionado por la falta de

hormona paratiroidea.

Cursa con hipocalcemia, hiperfosfatemia y calcitriol y PTH bajos.

Parathyroids, bone and mineral metabolism Dina E. Greena and Solomon Epsteina,b. Current Opinion in Endocrinology & Diabetes 2006, 13:503508 AMount Sinai School of Medicine, New York, USA and Doylestown Hospital,Doylestown, Pennsylvania, USA

Causas HipoPTH Primario: ADQUIRIDO:

Postquirrgico. Hipomagnesemia. HipoPTH idioptico: Poco frecuente.

- Defecto aislado de la funcin paratiroidea- Autoinmune: HipoPTH asociado a otras

endocrinopatas (SPA tipo1 o APECED: Autoinmune Polyendocrinopathy-candidiasis-Ectodermal Dystrophy)

Enfermedades infiltrativas: Granulomas, metstasis, Wilson, Hemocromatosis


Causas HipoPTH Primario: CONGNITO:

Hipocalcemia AD: Mutacin del gen del R del Calcio. Hipocalcemia leve-moderada, hipercalciuria elevada, PTH ligeramente disminuida.

Sd DiGeorge: Agenesia paratiroides, hipoplasia tmica, malformaciones cardiacas y faciales y alteraciones en el desarrollo psicomotor.

HipoPTH familiar por mutacin en el gen de la PTH. AD, AR , o ligado al X.

Sd Kearn Sayre: hipoPTH, degeneracin retiniana, bloqueo cardiaco, ataxia, oftalmopleja externa y miopata. Herencia mitocondrial.


Sntomas: Parestesias periorbiculares y peribucales, tambin en manos y pies Calambres musculares Dolor en la cara, piernas y pies Dolor abdominal Pelo reseco Uas quebradizas Piel seca y escamosa Disfona Prurito Esmalte de los dientes debilitado en los nios Espasmos musculares-tetania que puede conducir a espasmos de la laringe con

dificultad para respirar Convulsiones o ataques, coreoatetosis, sntomas extrapiramidales, parkinsonismo

Pueden presentar: Menstruacin dolorosa Disminucin del conocimiento Nerviosismo excesivo Prdida de la memoria Cambio de personalidad o cambio en el estado de nimo

- Marx SJ. Hyperpararthyroid and hypopararthyroid disorders. N Engl J Med 2000; 343: 1863.- Thakker RV. Genetic developments in hypopararthyroidism. Lancet . 2001; 357:974.

http://www.avera.org/avera/adam/5/003193.adamhttp://www.avera.org/avera/adam/5/003027.adamhttp://www.avera.org/avera/adam/5/003120.adamhttp://www.avera.org/avera/adam/5/003245.adamhttp://www.avera.org/avera/adam/5/003247.adamhttp://www.avera.org/avera/adam/5/003250.adamhttp://www.avera.org/avera/adam/5/003193.adamhttp://www.avera.org/avera/adam/5/003075.adamhttp://www.avera.org/avera/adam/5/003200.adamhttp://www.avera.org/avera/adam/5/003200.adamhttp://www.avera.org/avera/adam/5/003150.adamhttp://www.avera.org/avera/adam/5/003202.adam

Otras Posibles complicaciones: Tetania, convulsiones e incluso laringoespasmo. Renales: Nefrocalcinosis, nefrolitiasis, insuf. renal

crnica. Neurolgicas: Calcificaciones cerebrales, sobre todo en

ncleos de la base, provocando coreoatetosis, convulsiones, alteraciones del comportamiento, parkinsonismo

Cardiolgicas: Arritmias, bloqueos cardiacos, QT prolongado, Insuficiencia cardiaca

Calcificacin del cristalino: Cataratas.

Fujita T. Mechanism of intracerebral calcification in hypoparathyroidism. Clin Calcium 2004;14:557 Jos Lam E, Patricio Maragao L, Brbara Lpez Qa, Loreto Vsquez Na. Hypocalcemic cardiomyopathy secondary

to hypoparathyroidism after a thyroidectomy. Report of one case

Exploracin fsica: Anamnesis: Edad, sexo, antecedentes familiares de

hipoparatiroidismo, alteraciones inicas, enfermedades hereditarias o autoinmunes

Expl. Fsica cuidadosa: TA, coloracin de piel y mucosa, facies, bocio, pelo y uas, dentadura

Signos tpicos: CHVOSTEK en el que al percutir el lateral de la cara por delante del

odo, se contrae el msculo lateral de la cara y los msculos del labio superior del lado estimulado.

TROUSSEAU: en el que al ponerse el manguito de toma de Presin Arterial, 10 mm. HG por encima de la presin arterial sistlica durante 3 minutos se produce un espasmo de la mano al flexionarse la mueca y la articulacin entre la palma y los dedos, mientras que las articulaciones que estn entre los dedos estn en extensin y el pulgar y los dedos estn hacia dentro.

Signos y exmenes:

Laboratorio: Nivel de calcio srico bajo Nivel de fsforo srico alto Nivel de hormona paratiroidea srica bajo Nivel de magnesio srico bajo (posible) Calcio en orina de 24h aumentado. Fsforo en orina de 24h disminuido. Calcio ionizado en la sangre disminuido

http://www.mercksource.com/pp/us/cns/cns_hl_adam.jspzQzpgzEzzSzppdocszSzuszSzcnszSzcontentzSzadamzSzespzSzesp_encyzSzarticlezSz003477zPzhtmhttp://www.mercksource.com/pp/us/cns/cns_hl_adam.jspzQzpgzEzzSzppdocszSzuszSzcnszSzcontentzSzadamzSzespzSzesp_encyzSzarticlezSz003478zPzhtmhttp://www.mercksource.com/pp/us/cns/cns_hl_adam.jspzQzpgzEzzSzppdocszSzuszSzcnszSzcontentzSzadamzSzespzSzesp_encyzSzarticlezSz003487zPzhtmhttp://www.mercksource.com/pp/us/cns/cns_hl_adam.jspzQzpgzEzzSzppdocszSzuszSzcnszSzcontentzSzadamzSzespzSzesp_encyzSzarticlezSz003603zPzhtm

Perfil hormonal: Habr que realizar un screening hormonal ante un

posible SPA: Ca, P, Mg, Na, K, ALT, Glucemia en ayunas, PTH, cortisol y ACTH basales, TSH, FSH, LH y Estradiol, Testosterona.

Deteccin de Acs: antipancreticos, antitiroideos, antiinsulina, antiadrenales, antiendomisio y antitransglutaminasa, antiparietales, Anti R Ca

- The Calcium-Sensing Receptor is a Target of Autoantibodies in Patients With Autoimmune Polyendocrine Syndrome Type 1 Clin Endocrin Metab. First published ahead of print March 20, 2007 as doi:10.1210/jc.2006-2466

- Antibodies cytotoxic to bovine parathyroid cells in autoimmune hypoparathyroidism Proc. Nati. Acad. Sci. USA Vol. 83, pp. 8366-8369, November 1986 . Medical Sciences

- Autoantibodies to the Extracellular Domain of the Calcium Sensing Receptor in Patients with Acquired Hypoparathyroidism Yangxin Li, et al.. JClin Invest. Volume 97, Number 4, February 1996, 910914

Anlisis gentico:

Alteracin en el gen regulador autoinmunitario del CRM21q22.

Mutacin en el gen del R del Calcio.

Mutacin en el gen de la PTH.

Cualquier otra alteracin gentica.

Otras pruebas complementarias ECG: Puede

presentar alteraciones de conduccin.

QT prolongado. T invertida, Bloqueos cardiacos

Riesgo de arritmias ventriculares y PCR.

Otras pruebas complementarias Rx Trax: Por si

presenta anomalas congnitas asociadas, calcificaciones seas, de partes blandas, del rbol traqueo bronquial

Rx sea.

Otras pruebas complementarias:

Densitometra sea.

ECO abdomino - plvica.

EEG

ECOCARDIOGRAMA.

Otras pruebas Complementarias:

TAC/RMN craneal.

Otras pruebas Complementarias:

Ante un HipoPTH idioptico debemos buscar la posibilidad de estar ante un SPA1.

Debemos buscar endocrinopatas en la familia, aunque estn asintomticos.

Deberemos buscar entre familiares de la misma generacin filial, debido a que se hereda de forma AR. Por lo que no se transmite a la descendencia.

Sd. Poliglandular Autoinmune: SPA 1: Muy poco frecuente. Candidiasis mucocutnea crnica, hipoPTH primario, Insuficiencia

adrenal autoinmune. Para su Dx deben estar presentes al menos dos de las tres

enfermedades. Autosmica monognica AR, por mutaciones en el gen regulador

autoinmunitario (AIRE) del CROMOSOMA 21q22. Asociada con otras endocrinopatas autoinmunes: hipogonadismo

hipergonadotropo, DM1, enf. Tiroidea autoinmune, hipofisitis linfocitaria

Tambin puede presentar: anemia perniciosa, gastritis crnica autoinmune, hepatitis crnica autoinmune, SD Sjgren, alopecia, vitligo, queratoconjuntivitis, enf celiaca, miastenia gravis

Asociada a displasias ectodrmicas no autoinmunes: hipoplasia del esmalte dental, distrofia ungueal punteada, calcificacin mb timpnica

Molina Garrido MJ, Guilln Ponce C, Guirado Risueo M, Mora A, Carrato A. Sndrome pluriglandular autoinmune. Revisin. An Med Interna(Madrid) 2007; 24: 445-452.

Otros SPA SPA2: Insuf adrenal autoinmune, enf tiroidea

autoinmune, y/o DM1. Herencia AD.

SPA3: Enf tiroidea autoinmune, DM1, Anemia perniciosa, vitligo o alopecia.

Molina Garrido MJ, Guilln Ponce C, Guirado Risueo M, Mora A, Carrato A. Sndrome pluriglandular autoinmune. Revisin. An Med Interna(Madrid) 2007; 24: 445-452.

Actitud teraputica de HIPOPTH: En los casos graves que cursan con tetania es

precisa la infusin endovenosa de sales clcicas, sobre todo con Gluconato Clcico. 200-300 mg Ca elemento en 10-20 min., diluido en SS o SG (2-3 amp Gluconato Clcico al 10%; 1 amp = 10 ml = 93 mg de calcio = 4.65 mEq)

Monitorizar al paciente durante la infusin, ritmo de infusin no debe ser ms rpido por riesgo de parada cardiaca.

Posteriormente se administra calcio en infusin continua a 1-2 mg /Kg/h, a pasar en 6-8 h muy diluido. Comenzar tambin con calcio va oral.

Actitud terapetica: Para la hipoCa crnica leve-moderada Calcio oral (comenzando con 1500-3000

mg/da): Caosina sobr.2.5g (eq 1g Ca), Natecal comp. (eq 600mg Ca), Mastical comp. 1260mg( eq 500mg Ca), Calcium Sandoz forte (300mg Carbonato calcio/2.94g gluconato calcico)

Vitamina D (Rocaltrol 0.25mcg-0.5 mcg/da)v.o.,favorece la absorcin del calcio a nivel intestinal y su reabsorcin renal. Para ello es preciso que se proporcione suficiente Calcio (dieta + suplemento orales).Objetivo es alivio de sntomas y mantener Ca en limite bajo de normalidad (8-8.5mg/dl)

Si no se corrige la excesiva eliminacin de calcio por la orina y el riesgo de hacer clculos renales que esto conlleva se puede usar diurticos tiazidicos, tipo Hidroclorotiazida

Por otro lado, si los niveles de fsforo siguen muy aumentados hay que restringir los fosfatos de la dieta y, si es preciso, utilizar Hidrxido de Aluminio (Renagel, Pepsamar) (que se une al fsforo en el intestino y evita su absorcin).

En caso de hipocalcemia resistente al tto puede iniciarse de forma emprica tto con Magnesio, aun presentando niveles de Mg srico normales, debido a que puede existir dficit tisular del mismo.

Terapias alternativas: Synthetic human parathyroid hormone 1-34 us calcitriol and calcium in the treatment of

hypoparathyroidism. JAMA 1996

A randomized, cross-over trial of once-daily versus twice-daily parathiroid hormone 1-34 in treatment of hypoparathiroidism.J Clin Endocrinol Metab. 1998.Dos inyecciones sc mantena niveles de calcio normales con prcticamente la mitad de Unidades que con una inyeccin, Adems es mas fisiologico: reduccin del turn over seo, reducindose los dolores seos.Mantiene calcemia srica sin aumentar la hipercalciuria en pacientes con mutacin en el R del Calcio. 36semanas

Long term treatment of hypoparathyroidism:a randomized controlled study comparing parathyroid hormone (1-34) versus Calcitriol and Calcium.J Clin Endocrinol Metab.2003.3aos. En este estudio se demuestra que se mantiene calcio srico en limites normales con ambos tratamienos, pero sin hipercalciuria en tratados con 2 iny sc PTH. Presentaban similar densidad mineral sea ambos.Aunque los tratados con PTH mostraron elevacin en marcadores de remodelacin sea, aunque no presentaron cambios displasicos ni de malignidad a 3 aos, incluso a partir de 2 aos comenzaron a descender los valores.La PTH era un tratamiento mejor aceptado en pacientes con SPA o Mutacin en R de Ca que necesitaban ms altas dosis de suplementacin de calcio y vit D.

Effect of parathyroid hormone administration in patient with severe hypoparathyroidism caused by gain-of-function mutation of calcium-sensing receptor. Endocr. J.2006.Concluyen que teriparatide podria ser til en pacientes con Mutacin del R de Ca.

Sporadic hypoparathyroidism treated with teriparatide: a case report and literature review. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2007.Concluyen que la teriparatide mantiene niveles de calcio, pero adems disminuye la hipercalciuria que se obtena con tratamiento clsico, y que estaba poduciendo nefrocalcinosis en la paciente.

Effects of 1 Once Versus Twice-Daily Parathyroid Hormone1-34 Therapy in Children2 with Hypoparathyroidism J Clin Endocrin Metab. First published ahead of print May 20, 2008 as doi:10.1210/jc.2007-2552. Obtiene similares resultados a los obtenidos en adultos. 28 semanas

Terapias alternativas: Teriparatide: Se usara en 2 iny sc. a dosis de 40-50

mcg/da. Inconvenientes: - Precio muy elevado- Eleva marcadores de turnover seo.- En estudio de experimentacin se detectaron osteosarcomas en ratas tratadas a altas dosis. Por lo

que slo se administrar en pacientes donde los beneficios sean mayores que los riesgos. - Slo hay estudios a 3 aos.- De momento slo autorizado como tto de Osteoporosis (PTH intermitente). Slo se ha utilizado en

casos aislados y pequeos ensayos clnicos para tto de Hipoparatitoidismo (PTH continuo).

Ventajas:- Evita ingesta de mltiples dosis de suplementos de calcio y calcitriol. Sobre todo en pacientes

que asocian malabsorcin o mutacin del R de Calcio, donde se hace difcil su manejo.- Evita hipercalciuria y consiguiente posible nefrocalcinosis, IRC

Riond JL. 1993 Modulation of the anabolic effect of synthetic human parathyroidhormone fragment 134 in the bone of growing rats by variations in the dosage regimen. Clin Sci. 85:223228.

Terapias alternativas: Microencapsulacin: Expectativas de futuro.

Tcnica utilizada para transplantar clulas productoras de PTH, sin ser necesario inmunosupresin. Usando alginato como matriz de una membrana por la que no pueda atravesar la inmunidad celular del organismo.

- Se est investigando como tto. de muchas enfermedades endocrinas, la ms empleada en tx islotes de Langerhans, tambin en hipoPTH, cncer, Parkinson

Parathyroid xenotransplantation without immunosuppression in experimental hypoparathyroidism: long-term in vivo function following microencapsulation with a clinically suitable alginate.Hasse C, Bohrer T, Barth P, Stinner B, Cohen R, Cramer H, Zimmermann U, Rothmund M.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?Db=pubmed&Cmd=Search&Term=%22Hasse%20C%22%5BAuthor%5D&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_DiscoveryPanel.Pubmed_RVAbstractPlushttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?Db=pubmed&Cmd=Search&Term=%22Bohrer%20T%22%5BAuthor%5D&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_DiscoveryPanel.Pubmed_RVAbstractPlushttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?Db=pubmed&Cmd=Search&Term=%22Barth%20P%22%5BAuthor%5D&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_DiscoveryPanel.Pubmed_RVAbstractPlushttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?Db=pubmed&Cmd=Search&Term=%22Stinner%20B%22%5BAuthor%5D&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_DiscoveryPanel.Pubmed_RVAbstractPlushttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?Db=pubmed&Cmd=Search&Term=%22Cohen%20R%22%5BAuthor%5D&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_DiscoveryPanel.Pubmed_RVAbstractPlushttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?Db=pubmed&Cmd=Search&Term=%22Cramer%20H%22%5BAuthor%5D&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_DiscoveryPanel.Pubmed_RVAbstractPlushttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?Db=pubmed&Cmd=Search&Term=%22Zimmermann%20U%22%5BAuthor%5D&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_DiscoveryPanel.Pubmed_RVAbstractPlushttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?Db=pubmed&Cmd=Search&Term=%22Rothmund%20M%22%5BAuthor%5D&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_DiscoveryPanel.Pubmed_RVAbstractPlus

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