ANEMIAMEGALOBLÁSTICA Hemocentro da Santa Casa de São Paulo Março 2006.
Mobilização de Células Progenitoras Hematopoéticas Alfredo Mendrone Junior Fundação...
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Mobilização de
Células Progenitoras Hematopoéticas
Alfredo Mendrone JuniorFundação Pró-Sangue Hemocentro de SP
• Em situações normais as CPH residem na medula óssea
– apenas 2 em cada 10.000 MNC são CD34+ (0,02%)
– 100 céls CD34+ / ml de sangue total
• Vários relatos: estratégias para aumentar o fluxo de CPH da medula óssea para o sangue periférico
• Este recrutamento das CPH para o sangue periférico: mobilização
Células progenitoras hematopoéticas
• Estratégias de Mobilização
– Quimioterapia + G-CSF
– G-CSF
– G-CSF + Plerixaflor
Mobilização de células progenitoras hematopoéticas
• Não resposta à mobilização
– 10 - 30% dos pacientes com doenças onco-
hematológicas candidatos à transplante autólogo,
não respondem ao regime de mobilização
Células progenitoras hematopoéticas de sangue periférico
• Mobilização inadequada
– Maior número de procedimentos de aférese
– Necessidade de punção medular
– Necessidade de remobilização
– Maior número de pacientes inelegíveis para o transplante
• Transplante com número inadequado de células CD34+
– Enxertia medular parcial ou falha
– Risco aumentado de infecções e sangramento
– Maior necessidade transfusional
Consequências de uma mobilização Inadequada
• Em outro estudo retrospectivo:
– Análise de 1834 pacientes submetidos a transplante autólogo
– Sucesso na mobilização: coleta de 2 × 106 CD34+ cells/kg após 5 aféreses
– Dos paciente mobilizados com Quimio + G-CSF, falha foi observada em:
• 6,9 % dos pacientes com MM
• 22,9 % dos pacientes com LNH
• 25,0 % dos pacientes com DH
Pusic et al. Biol Blood Mar Transplant 2008; 14:1045-1056
Resposta ao regime de mobilização
• Estudo retrospectivo realizado em 307 pacientes submetidos
a TMO autólogo - HCFMUSP
• Todos mobilizados com
– CFM + G-CSF
– Sucesso na mobilização: coleta ≥ 2,0 x 106 céls CD 34/Kg com até 3 aféreses
Células progenitoras hematopoéticas de sangue periférico
Mendrone et al. Transf Aph Sci 2008; 39:187-192
Resultados - Análise Univariada
Diagnóstico Sucesso Insucesso P
MM 95,8% 4,2%
LH 86,0% 14,0%
LNH 74,1% 25,9%
LMA 64,3% 35,7%
Outros 89,5% 10,5%
P<0,0001
Mendrone et al. Transf Aph Sci 2008; 39:187-192
• Não sucesso na mobilização foi observado em 15,3% dos pacientes
Conclusões
Em candidatos a TMO autólogo, os fatores pré-mobilização de CPH que apresentaram
influência na resposta foram:
diagnóstico
número de ciclos de quimioterapia administrado previamente
tratamento prévio com Mitoxantrone
contagem de plaquetas no sangue periférico pré-mobilização
Contagem de plaquetas no sangue periférico pré-mobilização inferior a 150.000 / mm3 pode ser utilizada como
parâmetro preditivo de resposta ruim à mobilização
Mendrone et al. Transf Aph Sci 2008; 39:187-192
Conclusões
Vinte dias de intervalo entre o início da mobilização e o pico de
células CD34+ no sangue periférico pode ser utilizado como
limite para se considerar não resposta ao regime de mobilização
baseado na administração de ciclofosfamida + G-CSF
Mendrone et al. Transf Aph Sci 2008; 39:187-192
• Agentes em investigação
– Pegfilgrastima
– Stem-cell Factor (SCF)
– Peptídeo CXCR4
– IL-8
– Trombopoietina
– Plerixafor (AMD-3100)
NOVOS AGENTES
• Chemokines (moléculas que regulam a migração e fluxo de leucócitos) têm emergido como possíveis mobilizadores de CPH
• Plerixafor é a mais promissora• Nome comercial: Mozobil
• Bloqueio reversível da ligação entre SDF-α e CXCR4
• Diminui interação da CPH com a matriz-extracelular
• Primeiro agente mobilizador que não é da classe das citocinas
• Dezembro 2008 = aprovação do FDA
Plerixafor
Farmacodinâmica e Farmacocinética
• Pico de concentração plasmática: 30-60 minutos após dose subcutânea
• Não é de metabolização hepática:
– baixo potencial de interação com drogas dependentes da via Citocromo P450
• Aproximadamente 58% da droga se liga à proteínas plasmáticas
• Principal via de eliminação: renal
Mozobil™ [prescribing information]. Cambridge, MA: Genzyme Corp; 2008..
Farmacodinâmica e Farmacodinética
Um aumento sustentado das células CD34+ no sangue periférico foi observado
entre 4-18 horas após administração de G-CSF + Mozobil
Mozobil™ [prescribing information]. Cambridge, MA: Genzyme Corp; 2008. 2. Adapted from Liles WC, et al. Transfusion. 2005; 45:295-300.
250
200
150
100
50
00 5 10 15 20
G-CSF (10 ug/kg) × 5 dias + Mozobil™ (0.24 mg/kg) no dia 5
n = 3 doadores voluntários
Tempo (h)
Mozobil™ - Administração
• Administrar G-CSF (10 ug/kg) diariamente, pela manhã, até o último procedimento de
aférese
• Administer Mozobil™ (0.24 mg/kg) 11 h antes do primeiro procedimento de aférese (4 dia).
Continuar até a véspera do último dia de aférese
– Mozobil™ pode ser administrado por até 4 dias consecutivos
a se necessário
Dia 1 2 3 4 5 6 7 8
G-CSF (10 microgramas/kg) a a a
Mozobil™ (0.24 mg/kg) a a a
Apherese a a a
Mozobil™ Dose
• Dose recomendada em adultos (CLCR > 50 mL/min)
– Administrar: 0.24 mg/kg/dose SC
– Dose máxima diária: 40 mg
• Dose em adultos com insuficiência renal (CLCR ≤ 50 mL/min)
– Reduzir a dose: 0.16 mg/kg
– Dose máxima diária: 27 mg
Mozobil em pacientes com Leucemia
• Mozobil™ pode causar mobilização de células leucêmicas com
consequente contaminação do produto de aférese com blastos leucêmicos
• O efeito da reinfusão de células tumorais nos pacientes ainda não está bem
estabelecido
– Mozobil™ não deve ser indicado para mobilização em
pacientes com leucemias agudas
Controles durante a Administração
• Mozobil + G-CSF aumentam a leucometria no sangue periférico
– Leucometria deve ser monitorada durante todo o tratamento
– Uma nova dose de Mozobil deve ser avaliada se a leucometria do paciente
exceder 50.000/mm3
• Trombocitopenia tem sido raramente observada em pacientes em uso
de Mozobil
– A contagem de plaquetas também deve ser monitorada
Outros riscos do Mozobil
• O efeito do Mozobil™ no tamanho do baço ainda não foi avaliado em estudos
clínicos
– Indivíduos recebendo Mozobil™ + G-CSF que referem dor no quadrante superior
esquerdo do abdomem ou dor escapular devem ter a integridade esplênica avaliada
• Plerixafor foi teratogênico em experimentos animais
• Mozobil™ pode causar dano fetal se administrado em mulheres grávidas
• Mulheres em idade fértil devem:
1. ser avisadas do potencial teratogênico da droga
2. evitar a gravidez enquanto estiverem recebendo Mozobil™
Reações adversasMozobil™ + G-CSF
(n = 301)Placebo + G-CSF
(n = 292)Grau 3 (%) Grau 4 (%) Grau 3 (%) Grau 4 (%)
Gastro intestinais
Diarreia < 1 0 0 0 Nausea 1 0 0 0 Vômitos < 1 0 0 0 Flatulência 0 0 0 0Sintomas gerais e local da injeção
Reaçãao no local da injeção 0 0 0 0 Cansaço 0 0 0 0Músculo-esquelético
Artralgia 0 0 0 0SNC
Cefaleia < 1 0 1 0 Zumbido 0 0 0 0Outros
Insônia 0 0 0 0
Gradução de toxicidade dos efeitos adversos baseado nos critérios da WHO.Mozobil™ [prescribing information]. Cambridge, MA. Genzyme Corp; 2008.
Mozobil™
G-CSF (10 mg/kg/day) + placebo
G-CSF (10 ug/kg/dia) +Mozobil™ (0.24 mg/kg)
G-CSF (10 ug/kg/dia) + placebo
G-CSF (10 ug/kg/dia) +Mozobil™ (0.24 mg/kg)
MM(Estudo 2)N = 300
LNH (Estudo 1)N = 300
R
R
LNH Fase 3 (Estudo 1): Eficácia
Mozobil™ + G-CSF(n = 150)
Placebo + G-CSF (n = 148) P
Endpoint primárioPacientes com ≥ 5 × 106 CD34+ cels/kg com até 4 aféreses n (%)1
89 (59,3%) 29 (19,6%) <,001
Endpoint secundárioPacientes com ≥ 2 × 106 CD34+ cells/kg com até 4 aféreses, n (%)1
130 (86,7%) 70 (47,3%) <,001
Pacientes submetidos ao transplante n (%)2 135 (90%) 82 (55,4%) <,001
Mozobil™ [prescribing information]. Cambridge, MA: Genzyme Corp; 2008. 2. Genzyme Corp.
LNH Fase 3 (Estudo 1): Recuperação Medular
Mozobil™ + G-CSF(n = 135)
Placebo + G-CSF(n = 82)
P
Dose/kg de células CD34+ infundidas , mediana (range)
5,4 × 106 (1,8-17,6 × 106)
3,9 × 106 (2,0-8,7 × 106) P <,001
Número de pacientes com recuperação de granulócitos n (%) 135 (100) 82 (100) P =0,36
Tempo mediano para recuperação de neutrófilos (dias) 10 (8-34) 10 (8-13)
Número de pacientes com recuperação de plaquetasn (%)
132 (97.8) 81 (98.8) P =0.630
Tempo mediano para recuperação de plaquetas (dias) 20 (9-104) 20 (13-98)
Resumo
• Mozobil™ + G-CSF x placebo + G-CSF
– Capaz de levar maior número de pacientes ao transplante autólogo
– Foi associado com diminuição do número de aféreses para obtenção
de um mesmo número de células CD34+
– Recuperação medular comparável com os outros esquemas de
mobilização
• A associação de Mozobil™ + G-CSF foi bem tolerada
Mobilização com Plerixafor
Autor Estudo N Diagnostico Critério de Inclusão
% Sucesso na Mobilização
Fowler Prospectivo 20 MMLNH LH
Amiloidose
Falência prévia 90
Hubel Prospectivo 60 MM LNH LH
Falência prévia / Preditivo de mau
mobilizador
75
Micaleff Prospectivo 62 LNH Falência prévia 71
Selleslag Prospectivo 22 MM LNH LH
Falência prévia 64
Basak Prospectivo 61 MM LNH LH
Falência prévia / Preditivo de mau
mobilizador
65,6
1. Realizar uma segunda mobilização
a. Associar QTx se a mobilização anterior foi só com G-CSF
b. G-CSF alta-dose (15-30 ug/kg)
c. G-CSF + Mozobil
2. Coleta
a. Aumentar o volume sanguíneo a ser processado em cada procedimento de
aférese (≥ 4 volemias)
O que fazer quando não há resposta ao esquema de mobilização?
Quando utilizar Mozobil nos mau-mobilizadores
• Pacientes com falha anterior na mobilização
• Pacientes de alto risco para falha na mobilização:
– Uso prévio de Lenalidomida, Mitoxantrone
– RTx campo extendido
– Baixa contagem de plaquetas pré-mobilização
– Mais de 10 ciclos prévios de quimioterapia
• Baseado na contagem de CD34+ no sangue periférico00
Desvantagem
• Custo: Estimado = US 5.000,00 a ampola
– Benefício financeiro a médio e longo prazo
– Custo total de uma mobilização ruim, de um segundo
episódio de mobilização ou de um transplante com
baixo número de células
Desvantagem
Item Custo (US$) Custos não incluídos
G-CSF $500 por dia Quimioterapia (“salvage”)
GM-CSF $500 por dia Transfusões
Apheresis $1.500 por dia Hospital Dia
Criopreservação $1.500 por aférese Custos pessoais com o paciente
Ciclofosfamida $500 por dose Custos com recursos humanos
Plerixafor $6.250 por dia Antimicrobianos
Tabela 1. Análise de custo
Copyright © 2013 American Society for Blood and Marrow Transplantation Terms and Conditions
Células para 1 Transplante?Células para 2 Transplantes?
CD34+ SP ≥ 20/mm3 CD34+ SP ≥ 10/mm3
Iniciar AféreseAdministrar Mozobil
1ª Coleta CD34 < 1,5 céls / kg ou Coletas subsequentes CD 34 < 0,5 céls / kg
Coletar o numero de células estabelecido.Se CD34 < 0,5 céls / kg por 2 dias consecutivos:
Considerar falha de mobilização mesmo com Mozobil
Iniciar G-CSG 10 mcg/kg/dia
Objetivo da coleta?
Quantificar céls CD34+ no sangue periférico no 4º dia de G-CSF
SimNão
SimPaciente recebendo Mozobil?
Sim
Não
Pacientes/Doadores Mobilizados com Mozobil PacientesN 19
Sexo 12 M / 7 F
Idade 48 a (14-69)
DiagnósticoMM 09
LNH 05
LH 02
Tu sólidos 03
Doadores
N 2
Sexo 1 M / 1 F
Idade 55 a / 30 a
SC, 59 anos, Mieloma Múltiplo IIIa, IgG Lambda
• Diagnóstico= Julho de 2012
• Qtx Indução= 4 x CyBorDex
• Mobilização =
– Data: Novembro de 2012
– G-CSF + Mozobil
• CD34 pré-Mozobil = 4 (no 5º dia de mobilização)
• CD34 pós-Mozobil = 64
• 1 única coleta = 6,4 x 106 CD34+/kg
Não resposta no 4º dia de G-CSF
RA, 47 anos, LNHGCB Processo Espinhoso (L4), Estadio IB
• Diagnóstico= Outubro 2010
• Tratamento = 2 x CODOX-M intercalado com R-IVAC + RTX local
• 1ª Mobilização = Abril/2012
– Esquema: G-CSF
– 2 coletas totalizando = 0,92 x 106 CD34+/kg
• 2ª Mobilização = Janeiro/2013
– Esquema = G-CSF + Mozobil
– CD34 pré-Mozobil = 5
– CD34 pós-Mozobil = 28
– 1 única coleta = 4,4 x 106 CD34+/kg
Falha no primeiro esquema de mobilização
AMSG, 62 anos, MM IgG + Plasmocitoma Sacral
• Diagnóstico= Julho 2012
• Tratamento = 4 x CyBorDex
• Mobilização = Dezembro de 2012
– Esquema: G-CSF
• 1ª coleta = CD34 periférico: 26 / Bolsa: 1,76 x 106 CD34+/kg
• 2ª coleta = CD34 periférico: 12 / Bolsa: 1,14 x 106 CD34+/kg
• 3ª coleta = CD34 periférico: 6 / Bolsa: 1,0 x 106 CD34+/kg
– Administrado Mozobil
• CD34 pré-Mozobil = 6
• CD34 pós-Mozobil = 47
• 4ª coleta = Bolsa: 4,4 x 106 CD34+/kg
Queda do número de céls CD34 no primeiro esquema de mobilização
AO, 52 anos, LNH supra renal
• Diagnóstico= 2000
• Tratamento = 8 x R-CHOP, MTx em altas doses, ATMO 2009, 2 x CYVE
• Mobilização = Dezembro de 2013
– Esquema: G-CSF + Mozobil
• 1ª coleta = CD34 periférico: 15 / Bolsa: 1,27 x 106 CD34+/kg
• 2ª coleta = CD34 periférico: 7 / Bolsa: 0,94 x 106 CD34+/kg
• 3ª coleta = CD34 periférico: 6 Bolsa: 0,85 x 106 CD34+/kg
– Total = 3,0 x 106 CD34+/kg
Paciente muito tratado anteriormente
AG, 33 anos, LH EN IIB
• Diagnóstico= Junho 2011
• Tratamento = 6 x ABVD, 3 x LOPP
• 1ª Mobilização = Junho de 2013
– Esquema: QTx + G-CSF Peg
• 1ª coleta = 2,6 x 106 CD34+/kg Culturas positivas para E. coli
• 2ª coleta = 1,3 x 106 CD34+/kg
• 2ª Mobilização = Agosto de 2013
– Esquema: QTx + G-CSF Peg + Mozobil
• 1ª coleta = 0,57 x 106 CD34+/kg
• 2ª coleta = 1,05 x 106 CD34+/kg
• 3ª coleta = 1,09 x 106 CD34+/kg
– Total = 2,7 x 106 CD34+/kg
MESP, 53 anos, MM IgG Kappa
• Diagnóstico= 2010
• Tratamento = CyBorDex / ATMO / Velcade / Lenalidomida
• Mobilização = Julho de 2013
– Esquema: G-CSF + Mozobil
• 1ª coleta = 2,76 x 106 CD34+/kg
• 2ª coleta = 1,12 x 106 CD34+/kg
• 4ª coleta = 1,17 x 106 CD34+/kg
– Total = 5,05 x 106 CD34+/kg
Paciente muito tratado anteriormente + Lenalidomida
PCVLM, 53 anos, Masc, MM IgG Kappa
• AP= Hairy cell Leukemia tratado com 2-CDA
• Diagnóstico MM= 2012
• Tratamento = 7 ciclos de CyBorDex
• Mobilização = Janeiro de 2014
• Objetivo: células para 02 transplantes
– Esquema: G-CSF + Mozobil
• 4º dia G-CSF = 10 céls CD34+ em sangue periférico
• Administrado Mozobil = 75 céls CD34+
• 01 coleta = 11,4 x 106 CD34+/kg
Paciente tratado anteriormente