Mise au point : Syndromes Les cahiers de

Mise au point :

Syndromesmyasthéniquescongénitaux

N° 1 - octobre 2009

Les cahiers demyologie

2 N°1 OCTOBRE 2009 Les cahiers de myologie

Les cahiers demyologie

N° 1 OCTOBRE 2009

COMITÉ ÉDITORIAL Jean-Christophe AntoineJulie AudrenGuillaume BassezGisèle BonneWahiba BoucharefSerge BraunGillian Butler-BrowneFrançoise ChaponJamel ChellyBernard ClairJean-Marie CuissetIsabelle DesguerreChristian DevauxBrigitte EstournetBruno EymardLéonard FéassonXavier FerrerMarcela GargiuloRomain GherardiFrédéric GottrandJean-Yves HogrelJean-Claude KaplanNathalie KoulmannMartin KrahnLeïla LazaroFrance LeturcqJoël LunardiJudith MelkiNadine PellegriniIsabelle Pénisson-BesnierYves PéreonJean PougetPascale RichardHélène RivièreNorma RomeroEmmanuelle Uro-CosteJean-Thomas VilquinLouis ViolletKarim Wahbi

Rédaction

Directeurs de publicationLaurence Tiennot-HermentClaude Desnuelle

Directeurs de la rédactionMichel FardeauJ. Andoni Urtizberea

Rédactrices en chefTuy Nga BrignolEdwige Biard

DocumentationChistiane Bel

Réseaux des correspondants

Algérie : Meriem Tazir

Belgique : Peter Van den Bergh

Canada : Jean-Pierre Bouchard

Liban : André Mégarbané

Maroc : Ilham Slassi

Suisse : Thierry Kuntzer

Tunisie : Fayçal Hentati

Correspondance

SFMCentre de référenceMaladies Neuromusculaires(Professeur Desnuelle)Hôpital ArchetCHU de Nice - BP 307906202 Nice cedex [email protected]

AFM1, rue de l’Internationale - BP 5991002 Evry [email protected]

Siège socialInstitut de Myologie47-83, boulevard de l’Hôpital75651 Paris cedex 13

ConceptionSequoia (Makheia Group)

Mise en pageImpression Kremlin-Lino01 46 63 18 36

Parution3 numéros/anPrix du numéro : 18 €ISSN en cours

Segments de fibres musculaires de types I et II en microscope électronique(Cliché M. Fardeau)

Les cahiers de myologie N°1 OCTOBRE 2009 3

ÉDITORIAL

En 1958, lorsque les familles de malades se sontregroupées pour fonder notre Association, elles com-battaient pour que les maladies neuromusculaires

sortent de l’oubli et de l’ignorance. Avec une ambition à lamesure de l’urgence qui les talonnait : inventer la médecinede demain qui guérirait leurs enfants. 50 ans plus tard, si notre volonté et notre déterminationrestent celles du premier jour, l’environnement médical etscientifique, lui, a considérablement changé. Les maladesneuromusculaires bénéficient, le plus souvent, d’undiagnostic précis et d’une prise en charge médicaleadaptée qui leur ont permis de gagner de précieusesannées contre la maladie et d’améliorer leur qualité de vie.Un réseau de soins s’est structuré dans toute la France àtravers les consultations pluridisciplinaires qui sont, pour laplupart d’entre elles, labellisées centres de référence oucentres de compétence.Et la révolution médicale pour laquelle nous nous battonsdepuis des années s’accélère. En témoignent les nombreuxessais cliniques qui sont lancés ou sur le point de l’être,qu’il s’agisse de pharmacopée traditionnelle, de thérapiegénique, de pharmaco-génétique ou de thérapie cellulaire.Nous en sommes convaincus, la décennie qui s’ouvre verrales premiers succès thérapeutiques pour nos malades. Parce que la myologie est devenue une discipline motricede cette révolution médicale, nous avons voulu créer, avecla Société Française de Myologie, cette première revuefrancophone de référence dans ce domaine. De la biologiefondamentale aux biothérapies les plus innovantes,en passant par la physiologie, la cardiologie ou lapsychologie, cette revue se veut un lieu d’échanges,de recommandations et de débats pour les médecins etchercheurs engagés à nos côtés dans le combat contrela maladie. Nous souhaitons qu’elle soit également unepasserelle entre le monde de la recherche, celui de lamédecine et celui des malades. Alors que nous abordonsle grand virage des traitements, nous avons, en effet, plusque jamais besoin d’unir nos forces, nos savoirs, noscompétences et nos expériences.Au service du même grand objectif : guérir.

Laurence Tiennot-HermentPrésidente de l’Association Française contre les Myopathies

La Myologie est née des disciplines qui la composent :Neurologie, Génétique, Rééducation Fonctionnelle, maisaussi Cardiologie, Pneumologie, Pédiatrie, Biochimie,

Psychologie… sans pouvoir les citer toutes. Ce terme, qui futlongtemps limité à la simple connaissance anatomique desmuscles, recouvre, dans cette acception, l’ensemble desactivités et des modalités qui concourent à accroître lesconnaissances sur le muscle, ses dysfonctions, les maladiesl’affectant et à améliorer la condition des personnes atteintesde ces pathologies. La Société Française de Myologie (SFM), à l’initiative de MichelFardeau, s’est fédérée autour d’une mission identitaire visant àfavoriser les interrelations académiques ou professionnellesdes myologues au sens le plus large du terme. Les maladies neuromusculaires représentent aujourd’huiune discipline distincte. Elles regroupent toutes les maladiestouchant les muscles squelettiques, cardiaque et lisses,ainsi que les maladies du système nerveux périphériqueanatomiquement définies autour de l’unité motrice, depuisle motoneurone jusqu’à l’effecteur musculaire en passantpar la racine nerveuse, le nerf périphérique et la jonctionneuromusculaire.Il était donc naturel que la SFM et l’AFM unissent leurs effortspour mettre à disposition des professionnels concernés unsupport de qualité comme outil de communication susceptiblede favoriser un partage des connaissances et desinformations. C’est la vocation des Cahiers de Myologie.Notre vœu est que vous, lecteurs, soyez directement impliquéset que vous participiez à un échange vivant et collectif,actuel et évolutif, capable de susciter transferts et applicationsen temps réel de l’évolution des concepts. Souhaitons que sur ces Cahiers s’écrivent de nombreusespages de l’histoire de la myologie, poursuivant l’œuvre desgénérations précédentes et suscitant de nombreuses vocations. Nos remerciements vont à tous ceux qui ont su se mobiliser,donner les moyens et apporter leur compétence, savoir-faire,aide et disponibilité, pour l’aboutissement de ce projet visantà optimiser l’identification de la myologie, et à offrir auxmyologues un outil partagé de communication etd’enrichissement.

Claude DesnuellePrésident de la Société Française de Myologie

LU POUR VOUS38-39 Souris mdx : PPMO restaure la dystrophine et

protège le cœurModèle de l'ASI : transplantation de cellulessouches neuralesUn vecteur augmentant le trans-splicing destranscripts SMN2Jean-Thomas Vilquin

40-41 Un nouveau phénotype de dysferlinopathie àdébut congénitalHypermobilité articulaire : aide au diagnosticdifférentielDMD : hétérogénéité clinique plus importantequ'il n'y paraîtLeïla Lazaro

MYOLOGIE DANS LE MONDE42-44 La myologie en Amérique Latine, une nouvelle

génération de spécialistesJorge Bevilacqua, Rosa Alberto

PARTENARIATS45 TREAT-NMD, un réseau européen dédié aux

maladies neuromusculairesHervé Laouénan

CLIN D’ŒIL46 « Joaillerie et myologie »

J. Andoni Urtizberea, Jean-Claude Kaplan

INFOS47 Cornemus, une Coordination des Centres de

Référence des MNMJean Pouget

48 La page de la SFM49 La page de l’AFM

50 AGENDA

51 RECOMMANDATIONS AUX AUTEURS


3 ÉDITORIAL

4-5 SOMMAIRE

HISTORIQUE6-11 Duchenne de Boulogne : sa vie et son œuvre

Michel Fardeau

PHYSIOLOGIE12-14 Thérapie par l’exercice et myopathies :

réalités et modalitésJulien Verney, Léonard Féasson

CAS CLINIQUE15-16 Diagnostic d’une myopathie à phénotype

rétractile : la peau au secours du muscleMurielle Dunand, Thierry Kuntzer, Jean-Marie Cuisset

PRISE EN CHARGE17-18 Protection cardiaque, une priorité dans

la dystrophie musculaire de Duchenne/BeckerKarim Wahbi

19-20 Nutrition entérale par gastrostomie dans la dystrophie musculaire de DuchenneLéonie Martigne, Frédéric Gottrand

21-22 Une enquête de satisfaction sur les fauteuils roulants électriquesNadine Pellegrini, Sébastien Bouché

23 Maladie neuromusculaire : prise en compte dela dimension psychologiqueMarcela Gargiulo

FICHE PRATIQUE24-25 Dystrophie myotonique de type 2 :

arbres décisionnels diagnostiquesHélène Radvanyi, Benoît Arveilher, Guillaume Bassez

MISE AU POINT26-37 Syndromes myasthéniques congénitaux :

phénotype et physiopathologieBruno Eymard, Daniel Hantaï

SOMMAIRE N° 1 - octobre 2009


LITERATURE REVIEW38-39 PPMO rescues Dystrophin and protects Heart

Neural Stem Cell Transplantation in SMAmouse models

A Vector System that Enhances Trans-Splicingof SMN2 TranscriptsJean-Thomas Vilquin

40-41 A New Phenotype of Dysferlinopathy withCongenital Onset

Joint Hypermobility as a Distinctive Feature inthe Differential Diagnosis of Myopathies

Clinical Heterogeneity of Duchenne MuscularDystrophyLeïla Lazaro

MYOLOGY AROUND THE WORLD42-44 Myology in Latin America, a new generation of

specialistsJorge Bevilacqua, Rosa Alberto

PARTNERSHIPS45 TREAT-NMD, a European Network Dedicated to

Neuromuscular DiseasesHervé Laouénan

AT A GLANCE46 “Jewellery and Myology”


NEWS47 Cornemus, a Network of French Centers of

Expertise for Neuromuscular DiseasesJean Pouget

48 SFM News

49 AFM News

50 FORTHCOMING MEETINGS

51 INSTRUCTIONS FOR AUTHORS

3 EDITORIAL

4-5 CONTENTS

HISTORICAL NOTES6-11 Duchenne de Boulogne :

Biography and AchievementsMichel Fardeau

PHYSIOLOGY12-14 Exercise Therapy in Myopathies :

State of the Art and MethodsJulien Verney, Léonard Féasson

CASE REPORT15-16 Myopathy with Retractile Phenotype :

when Skin helps diagnose Muscle DiseaseMurielle Dunand, Thierry Kuntzer, Jean-Marie Cuisset

MANAGEMENT17-18 Cardiac Protection, a Priority in

Duchenne/Becker Muscular DystrophyKarim Wahbi

19-20 Gastrostomy Feeding in DuchenneMuscular DystrophyLéonie Martigne, Frédéric Gottrand

21-22 Electric Wheelchairs, a CustomerSatisfaction SurveyNadine Pellegrini, Sébastien Bouché

23 Psychological Approach inNeuromuscular DiseasesMarcela Gargiulo

SHORT CLINICAL GUIDELINES24-25 How to Diagnose Myotonic Dystrophy type 2 ?

Hélène Radvanyi, Benoît Arveilher, Guillaume Bassez

REVIEW26-37 Congenital Myasthenic Syndromes :

Phenotypes and PathogenesisBruno Eymard, Daniel Hantaï

CONTENTS Number 1 - October 2009


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HISTORIQUE

Duchenne de Boulogne :sa vie et son œuvre

MICHEL FARDEAU

Jusqu’à la fin de sa vie, Duchenne s’est d’abord présenté comme un médecin préoccupé desapplications thérapeutiques de l’électricité. C’est, au demeurant, à son ouvrage majeur sur laPhysiologie des Mouvements qu’il a dû sa renommée. Une des raisons pour laquelle l’œuvrede Duchenne reste aussi méconnue est, sans doute, qu’elle a été celle d’un homme solitaire,travaillant en dehors de tout contexte universitaire ou académique. Seuls quelques grandsmédecins et scientifiques, comme Charcot et Darwin, ont réalisé du vivant de Duchenne l’importance et l’originalité de son œuvre.

aux applications médicales de l’électricité. Jusqu’àla fin de sa vie, Duchenne s’est présenté lui-même,d’abord comme un médecin préoccupé des applica-tions thérapeutiques de l’électricité. C’est grâce àson ouvrage majeur, son « Magnum Opus », sur laphysiologie des mouvements qu’il a acquis sarenommée, certes tardive mais étendue à tousles pays européens. Il a contribué à sa nominationcomme Membre Associé ou Correspondant de laplupart des Académies Européennes (à l’exceptionnotable de la France).Il y a sans doute d’autres raisons à la relativeméconnaissance de l’intégralité de l’œuvre deDuchenne. Comme celle de tous les pionniers, sonœuvre a, en effet, été attaquée de tous les côtés : desphysiciens célèbres n’ont guère supporté l’immix-tion d’un simple médecin praticien dans l’un de leurdomaine scientifique favori, celui de l’électricité ; desphysiologistes, en particulier outre-Rhin, n’ont pasété loin de considérer Duchenne comme un magi-cien ; des collègues médecins n’ont pas hésité àpiller son œuvre, à utiliser les résultats de sestravaux pour décrire de nouvelles pathologies dontla description clinique et les bases expérimentalesavaient été apportées par Duchenne. Enfin, lesquerelles de priorité, concernant en particulier ladescription de la myopathie qui porte son nom, sesont poursuivies pratiquement jusqu’à nos jours.Une dernière raison pour laquelle l’œuvre deDuchenne reste aussi largement méconnue est,sans doute, qu’elle a été celle d’un homme solitaire,travaillant en dehors de tout contexte universitaireou académique. Seuls quelques grands médecinset scientifiques de son temps ont réalisé de leurvivant l’importance et l’originalité de cette œuvre :Jean-Martin Charcot à Paris, Charles Darwin àCambridge.

Le nom de Duchenne faitpartie du tout petit nom-

bre de noms propresqui se sont imposés

universellement àla postérité pourdécrire une ma-ladie : Charcot,Osler, Hodgkin,A l z h e i m e r …Ces noms sesont banalisésau point den’être plus ré-férencés depuis

longtemps dansles bibliographies

des articles ou deschapitres de traités

concernant ces affec-tions ; dans le langage des

étudiants en médecine, cestermes sont devenus des noms communs, que l’onne fait même plus précéder du mot « maladie ». Iln’est pas un neurologue, pas un pédiatre, pas ungénéticien au monde qui ne connaisse le terme demyopathie de Duchenne : lorsque le gène de cettemaladie a été découvert et cloné, 125 ans après ladescription fondatrice de la maladie, le sigle univer-sellement adopté a été celui de DMD pourDuchenne Muscular Dystrophy.Cette généralisation, cette banalisation ont sansdoute joué un rôle dans la relative méconnaissancede l’étendue et de l’importance de l’œuvre de Guil-laume Duchenne. En effet, l’essentiel de cette œuvrea été consacrée à la Physiologie des Mouvements(il y a consacré plus de 20 ans de son existence) et

Michel Fardeau Professeur honoraire auCNAMFondateur de la SociétéFrançaise de [email protected]

©D.R.


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Vers les techniques d’électrisationGuillaume Benjamin Amand Duchenne est né àBoulogne, le 17 septembre 1806, dans le quartierSaint-Pierre, d’une famille modeste de pêcheurs.Son père, en pleine guerre napoléonienne, s’enrôlacomme corsaire pour combattre la flotte anglaise etreçut pour son courage, des mains de l’Empereurlui-même, la médaille de la Légion d’Honneur.Enfant, Guillaume, selon les biographes, n’a paslaissé le souvenir d’un enfant particulièrement bril-lant au collège, mais plutôt celui d’un élève énergi-que, ardent dans les exercices physiques. Il obtintnéanmoins son Baccalauréat qu’il passa à Douai en1825. Il était dans sa dix-huitième année.Pourquoi a-t-il renoncé à une carrière navale àlaquelle tout le prédestinait (en premier lieu lavolonté paternelle) et décida-t-il d’embrasser unecarrière médicale ? Rien n’est sûr dans cette déci-sion, mais il a été fait état de l’existence possibled’enfants handicapés parmi ses frères et sœursdont on entendait les cris dans le voisinage.Duchenne prit donc le chemin de Paris.Un premier drame l’attendait peu après son arrivée :la mort de son père. Guillaume revint quelque tempsà Boulogne avant de reprendre sa vie d’étudiant àParis. Cette vie fut probablement économiquementdifficile, ce qui explique peut-être que Guillaumen’essaya pas d’entrer dans une carrière hospitalière,mais se limita à des études ordinaires. Il conclutcelles-ci par une thèse sur les brûlures que l’onreconnaît comme n’ayant pas grand intérêt ; sitôtson diplôme de médecin obtenu, il retourna dans saville de Boulogne. Il se maria peu après avec made-moiselle Barbe Boutroy (mariage d’amour) ets’installa comme praticien dans sa ville natale. Touts’annonçait de la façon la plus heureuse, mais ildevait connaître bientôt un nouveau drame familial.Un an après son mariage, son épouse mourût defièvre puerpérale, huit jours après l’accouchementde leur fils et c’est Duchenne lui-même qui avaitdélivré sa femme. Le chagrin de Duchenne fûtd’autant plus grand que sa belle-mère prit l’enfantchez elle pour l’élever et lui ferma sa porte.La réputation médicale de Duchenne en souffritcertainement. Pour occuper son esprit et sans douteson temps, Duchenne se tourna alors vers une tech-nique médicale utilisant l’électricité qui venaitd’arriver, en particulier d’outre Manche. Il lut tousles livres qu’il trouva à la bibliothèque municipale, fitl’acquisition d’une machine volta-faradique (unebobine à induction) et s’initia aux techniques d’élec-trisation. Il commença à tester sa machine surquelques patients souffrant de diverses douleurs,

ses biographes ont quelquefois parlé de marinsdu port de Boulogne. Un jour qu’il appliquait sesélectrodes sur le visage d’un patient souffrant denévralgie, il remarqua qu’il provoquait la contractionsoudaine des muscles sous-jacents. Il répéta l’expé-rience avec les mêmes résultats et réalisa soudainqu’il avait avec cette technique la possibilité deprovoquer une contraction musculaire sans recourirà la volonté du malade ni ouvrir la peau. Unenouvelle méthode d’analyse de la physiologiemusculaire venait de naître.Duchenne s’était, après des années, remarié avecune lointaine cousine, Honorine Lardé. Celle-ci était,selon l’expression de l’époque, plutôt coquette et necomprit pas la fascination que les machines électri-ques exerçaient sur son époux. C’en était trop sansdoute, Duchenne prit alors la décision de revenir àParis. Nous étions en 1842, Duchenne allait vers sestrente-sept ans.

Une hypothèse révolutionnaireDuchenne s’installa à Paris comme simple praticien.Il rendit très rapidement visite à quelques-uns desmaîtres les plus en vue à cette époque, Trousseau àl’Hôtel Dieu, Rayer à la Vieille Charité, Aran à l’Hos-pice de la Salpêtrière, pour suivre leurs enseigne-ments et leur demander l’autorisation de tester satechnique d’électrisation sur des patients paralyséset confinés au lit. En dépit de difficultés matérielleset des remarques ironiques de l’entourage de cesgrands médecins, il accumula méticuleusement,jour après jour, mois après mois, un grand nombrede données sur les résultats de ses stimulationsélectriques. On a longuement décrit « ce petit vieuxavec sa boîte à malices » qui arpentait les sombrescorridors des divisions de l’Hospice de la Salpêtrière(c’était son hôpital de prédilection) s’arrêtant au litde quelque « reposante », lui demandant l’autorisa-tion de l’examiner, de pratiquer chez elle quelquesstimulations électriques et notant soigneusementles résultats de ses expériences. Il était toujoursbien reçu par ces femmes allongées dans leur lit quine recevaient guère de visites. C’est sans doutedurant ces années, de 1843 à 1847, qu’il fit uneseconde découverte importante : tous les musclesatrophiques ne réagissaient pas de la même façon àses stimulations. Cela amena Duchenne à considé-rer, en opposition avec le dogme régnant à cetteépoque qui voulait que toute atrophie, toute paraly-sie soit d’origine nerveuse, que certaines de cespatientes pouvaient être victimes non d’une atteintede leur système nerveux, mais d’une atteinte primi-tive de leur système musculaire.


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Plusieurs éléments démontrent que Duchenne étaittrès conscient de l’importance cruciale de cettehypothèse tout à fait révolutionnaire. Tout d’abord, ilprotégea certaines de ses données en déposant des« plis cachetés » sur le bureau du Secrétaire Perpé-tuel de l’Académie des Sciences (l’un de ces plis aété récemment ouvert, comme il se doit, 150 ansaprès son dépôt). Ensuite, il présenta en 1847 unepremière note à l’Académie des Sciences. En 1848,la machine volta-faradique qu’il avait conçue fûtprésentée à l’Académie. Il releva lui-même quel’examen des blessés de la Révolution de 1848 luiavait permis d’affiner sa technique de stimulationélectrique et de mettre au point la technique destampons humides pour ses rhéophores. En 1849,il décida de présenter, devant cette Académie,un Mémoire dans lequel il avait rassemblé lesdocuments qui lui paraissaient démontrer l’exis-tence d’une « Atrophie Musculaire Progressive »indépendante de toute origine nerveuse. Lemémoire n’obtint aucun prix : Duchenne le retira.L’existence de ce mémoire est attestée par lesComptes-Rendus de l’Académie et par les citationsqu’en firent secondairement des autorités médicalescomme Cruveilhier ou Andral. Elle fut néanmoinsdiscutée jusqu’aux années récentes. En effet, en1850, Aran (médecin de la Salpêtrière qui avait auto-risé Duchenne à venir dans son service) avait publiésous son seul nom un article original dans les« Archives Générales de Médecine », sur « l’AtrophieMusculaire Progressive, une nouvelle entité » danslequel étaient utilisés les résultats des examensréalisés par Duchenne sur ses patients. Duchenne yétait seulement remercié par une courte note en basde page. Duchenne ne pouvait rien dire, mais il enfût profondément affecté : tout au long de sa vie, il necessera dans ses livres de réclamer la priorité pourcette découverte.Une autre désillusion attendait Duchenne peu après.L’examen post-mortem d’un patient (un saltimban-que nommé Lecomte que Duchenne avait suivijusqu’au terme de sa maladie et présenté plusieursfois à ses collègues comme atteint d’atrophieprogressive) avait révélé une atrophie marquée desracines antérieures au niveau cervical. L’examenanatomique avait été réalisé par Cruveilhier lui-même : il démontrait l’origine spinale de l’atrophie.Duchenne accepta cette conclusion, même sil’autopsie d’un second malade, le berger Legrand,n’avait révélé aucune anomalie du système nerveux.L’histoire de l’atrophie musculaire progressive nesera réévoquée que beaucoup plus tard parDuchenne lui-même avec la description d’une

forme infantile avec atteinte faciale, avant d’êtredémembrée par les travaux de Charcot, puis reprise,après la mort de Duchenne, par Landouzy etDejerine.

Reconnaissance et renommée tardivesEn ce début des années 1850, les attaques contre lestravaux de Duchenne vinrent d’un autre côté, celuides physiciens de l’Académie des Sciences. L’und’entre eux, Masson, déclara qu’il avait été le pre-mier à décrire une contraction musculaire localiséesous l’influence de l’électricité. Les Becquerel,physiciens très célèbres, critiquèrent la conceptionmême de la machine faradique utilisée parDuchenne. On supportait mal de ce côté qu’unsimple médecin praticien s’immisce par ses travauxdans ce domaine hautement scientifique. Mais lescritiques les plus sévères vinrent du côté desphysiologistes et plus particulièrement de Remak,Professeur de physiologie à Berlin. Ce dernier, aprèsavoir vu les expériences de stimulation deDuchenne, n’était pas loin de le considérer commeun magicien ou un prestidigitateur. Duchennerésista à cette argumentation. Remak décida alorsde venir à Paris, à l’Hôtel de la Monnaie tout près del’Académie des Sciences, pour effectuer ses propresexpériences avec des piles et non des bobines àinduction. Le résultat fut, paraît-il, désastreux. Lesdeux hommes restèrent en forte opposition tout aulong de leurs vies.Durant ces années, les travaux de Duchenne com-mençaient néanmoins à être reconnus. En 1851, ilreçut un prix de l’Académie de Médecine. En 1855sur l’insistance de son éditeur, il réunit ses différen-tes notes en un volume et ce fut la première éditionde « l’Electrisation Localisée ». La même année, ilposa sa candidature à un prix important qui venaitd’être créé à l’Institut de France sur l’apport del’électricité à la Médecine. Le prix ne fut pas attribué,mais Duchenne reçut une « mention d’encourage-ment ». En 1856, il fut fait à son tour Chevalier de laLégion d’Honneur.Duchenne n’avait pas interrompu pour autant sestravaux sur la physiologie musculaire. Il présentaune série de notes aux Académies des Sciences oude Médecine sur les fonctions des différents mus-cles des membres, du tronc ou de la face. Il corrigeaun certain nombre d’inexactitudes, concernant parexemple la fonction du diaphragme ou celle despetits muscles de la main, décrivant pour lapremière fois avec précision la fonction des musclesinterosseux, des muscles lombricaux et desdifférents muscles du pouce. Il traça aussi les lois


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majeures du fonctionnement musculaire, telles quela synergie des muscles agonistes ou le rôle desantagonistes dans l’exécution de tout mouvement.L’analyse des fonctions musculaires le conduisit àproposer des dispositifs de suppléance aux fonc-tions déficientes, comme un gantelet pour restituerla fonction d’opposition du pouce, un système derelevé d’un pied tombant ou des moyens de correc-tion des déformations liées aux insuffisances mus-culaires, comme des corsets susceptibles deprévenir l’aggravation d’une scoliose. L’ensemble deces résultats ne sera publié que tardivement dansce qui constitue sans doute l’ouvrage majeur deDuchenne, la Physiologie des Mouvements. Celui-cine paraîtra qu’en 1867 et sera connu dans tous lespays européens. Il contribuera fortement à établir larenommée scientifique de Duchenne.

De nouvelles descriptions cliniques Parallèlement Duchenne poursuivait ses recher-ches sur les maladies qui frappaient le systèmemoteur. Il définissait les caractéristiques cliniquesde ce qui lui apparaissait comme devant constituerdes entités distinctes, en confrontant chaque foisque possible ces données cliniques aux donnéesanatomiques obtenues post-mortem.C’est ainsi qu’il décrivit en grand détail ce qu’ilnomma la Paralysie Atrophique de l’Enfance, avecson début brutal et l’atteinte si particulière des mus-cles des membres. Avec ses techniques de stimula-tion électrique, il postula que, dans cette affection,l’atteinte musculaire devait être secondaire à l’at-teinte des cellules nerveuses motrices de la moelleet non à l’inactivité, comme on le pensait alors. Il enaura confirmation quelques années plus tard, lors-que Charcot l’aura initié à l’analyse au microscopedes lésions cellulaires du système nerveux.Durant les années 1858/59, il recueillit un certainnombre d’observations dans lesquelles l’impossibi-lité de se tenir debout ou de marcher ne s’accompa-gnait d’aucune faiblesse ou paralysie des différentssegments des membres. Il considéra alors que letrouble causal était un défaut de la coordination desmouvements. Son analyse minutieuse de ce troublele conduisit à proposer le terme d’« Ataxie locomo-trice progressive » pour le désigner. Il évoqua le rôlepossible d’une affection syphilitique à son origine. Il réfuta les requêtes en priorité que firent alorsLandry, puis Bouillaud, mais reconnut l’antérioritéde la description courte mais très précise du tabes-dorsalis faite par Romberg en 1851. En 1860, il décrivit plusieurs cas de ce qu’il nommaune « paralysie glosso-labio-laryngée », survenant à

l’âge moyen de la vie, d’évolution progressive etredoutable. Il fut secondé dans son étude par J.M.Charcot qui avait pris des fonctions de médecin deshôpitaux à l’Hospice de la Salpêtrière en 1862, enmême temps que son collègue et proche ami, A.Vulpian. Charcot avait déjà perçu la valeur scientifi-que des travaux de Duchenne et il l’initia à l’analysemicroscopique des lésions du système nerveux. Enretour, Duchenne initia Charcot à la photographiedes préparations histologiques. Ceci leur permit,grâce à l’examen du cerveau d’une pauvre personneatteinte de cette paralysie glosso-labio-laryngéedont l’autopsie fut faite à domicile avec l’aide deJoffroy dans des conditions rocambolesques, dedémontrer que cette paralysie était bien en rapportavec la disparition de cellules nerveuses dans lesnoyaux moteurs du bulbe rachidien.

« La paralysie pseudo-hypertrophique »A partir de 1858, Duchenne s’intéressa à l’analyseclinique de petits enfants qui l’intriguèrent car leurfaiblesse musculaire des jambes ne s’accompagnaitpas d’une atrophie, comme dans les autresmaladies, mais d’une apparente hypertrophie desmasses musculaires, en particulier des musclesjumeaux. Après quelques années d’évolution, cetteapparente hypertrophie faisait place à une atrophieet à une faiblesse marquée qui s’étendait aux quatremembres et aux muscles du tronc. Des rétractionsmusculaires s’installaient, déformant membres ettronc, entraînant l’arrêt de la marche et imposant lerecours au fauteuil de façon intermittente puis per-manente. Après quelques courtes années, l’atteintemusculaire atteignait les muscles respiratoires etl’enfant mourait asphyxié entre 12 et 15 ans. Tel futle destin de son premier patient, le petit Joseph S.,placé à l’hospice Saint-Jean-de-Dieu à Paris.D’autres enfants présentant la même atteinte luifurent adressés ou montrés dans différents services.Duchenne eût le sentiment, à travers son expérienceclinique et les résultats de ses stimulations électri-ques, d’être à nouveau devant une maladie touchantprimitivement le tissu musculaire. Pour le démon-trer et pour ne pas rencontrer les mêmes difficultésqu’avec la description de l’Atrophie MusculaireProgressive, il fit exécuter par Charrière, un fabri-cant d’instruments chirurgicaux à Paris, une aiguilleparticulière. Il s’agissait d’un « emporte-piècehistologique » qui lui permit de prélever de petitsfragments de tissu musculaire qui pouvaient êtreexaminés sous le microscope. Dans cette « paraly-sie pseudo-hypertrophique », les petits fragmentsde fibre musculaire étaient effectivement anormaux,


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de structure remaniée et entourés d’un abondanttissu fibreux et graisseux. Les premières observa-tions de cette forme de paralysie furent rapportéesdans la seconde édition de son livre sur l’Electrisa-tion Localisée en 1861. En 1868, il avait réuni 13observations, onze garçons et deux filles. La pre-mière vérification anatomique vint d’Allemagne, faitepar Cohnheim, une seconde sera faite par Charcotlui-même en 1871. Elles confirmèrent le bien fondéde l’hypothèse de Duchenne : le système nerveux(central et périphérique) était normal. Tous cesfaits furent rapportés, en 1868, dans les « ArchivesGénérales de Médecine », dans cinq articles succes-sifs extrêmement détaillés. Ils furent repris en 1872dans la troisième édition de l’Electrisation Localisée.Pour ces publications, Duchenne avait fait une revuetrès attentive de la littérature étrangère. Il avaitretrouvé des descriptions de cas identiques dans lalittérature allemande, en particulier par Cohnheimet par Eulenburg. Dans la littérature anglaise, unmédecin, Edward Meryon, avait décrit des cas sem-blables dès 1852 : cas familiaux, avec quatre gar-çons d’une même fratrie, laissant supposer unehérédité du même type que celle de l’hémophilie. Lavérification anatomique du plus âgé des enfants luiavait permis de noter l’intégrité des racines anté-rieures de la moelle et la rupture de la membranedes fibres musculaires, le sarcolemme, dans lestissus malades. Duchenne consacra dans la3e édition de son livre des pages entières à cettedescription, qu’il considéra comme identique à cellede la « paralysie pseudo-hypertrophique ou myo-sclérosique » qu’il décrivait. Seul le titre Fatty andgranular degeneration of the muscle et l’interpréta-tion qu’en donnait Meryon ne lui convenaient pas carces mots évoquaient la description pathologique del’Atrophie Musculaire Progressive qui était pourDuchenne une entité tout à fait différente et il y avaitdonc un risque évident de confusion. Toutes ces dis-cussions doivent être replacées dans le cadre del’époque ; il n’est en tout cas pas exact de laisserentendre que Duchenne considérait les observationsd’Edward Meryon comme non semblables aux sien-nes. Peu après les publications de 1868, l’impor-tance des descriptions cliniques et histologiques deDuchenne fut reconnue et le nom de Duchenne futaccolé à la description de cette maladie par Charcotpuis, très vite accepté par Gowers à Londres et parErb à Heidelberg.

Analyste des muscles du visageDans la dernière partie de sa vie scientifique,Duchenne revint à un sujet sur lequel il avait en fait

travaillé avec ardeur depuis le début : celui de laphysiologie des muscles du visage. Pour la premièrefois dans l’histoire de la médecine, il ajouta à lasimple description clinique des mouvements et auxrésultats des stimulations électriques, une techni-que toute nouvelle, la photographie. Il y fut aidé parle propre frère de Nadar, illustre pionnier de cettetechnique, Tournachon. De ses études sur la stimu-lation des muscles faciaux, il tira d’importantesconclusions physiologiques, comme celle de l’auto-nomie anatomique des différents muscles peauciersdu visage et de leur synergie dans les différentesexpressions de la mimique. Les expériences furentfaites sur le visage d’un vieillard édenté dont lasensibilité cutanée était émoussée mais aussi, surceux de l’un de ses assistants, d’une jeune femme etd’une petite fille. Il reproduisait ainsi et fixait parla photographie l’expression des sentiments.Duchenne pensa qu’il avait là une clé pour déchiffrerle langage des passions et donc les mouvements del’âme. Il compara audacieusement les résultats deses analyses avec ceux des grands sculpteurs clas-siques, le Laocoon ou la Niobé de Praxitèle, en sou-lignant les incompatibilités physiologiques que cessculptures antiques révélaient. Cette irruption deDuchenne dans le champ de l’esthétique fût trèsfraîchement reçue par les milieux artistiques et lelivre sur les « Mécanismes de la PhysionomieHumaine » fut sévèrement critiqué. Cependant, ilattira l’attention de l’autre côté de la Manche d’ungrand savant qui se consacrait aussi à l’expressiondu visage : Charles Darwin. Darwin écrivit àDuchenne pour lui demander la permissiond’utiliser quelques-unes de ses photographies dansson propre ouvrage. Ceci fut immédiatementaccepté et reçu par Duchenne comme un honneur.

La dernière partie de la vie de Duchenne fut loind’être heureuse. Le siège de Paris et les drames dela Commune de Paris l’avaient beaucoup affecté.A cette même période, sa seconde femme dont ilétait séparé depuis longtemps, disparut. Plusgravement pour lui, son fils qui, en 1862, était revenuvers son père après une carrière dans la médecinenavale et avait fait sa thèse sur la ParalysieAtrophique de l’Enfance auprès de son père, mourutégalement (de typhoïde ?) en 1871. Dans sesdernières années, il fut heureusement secondé parsa belle fille et sa vie égayée par ses petits enfantsauxquels il projetait les premières images ducinématographe. Durant l’été 1875, il souffrit d’uneattaque cérébrale au retour de l’enterrement de l’unde ses amis et mourut quelques semaines plus tard,


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le jour de son 69e anniversaire, le 17 septembre1875. Jusqu’à ses derniers moments, il avait étéveillé par Charcot et Potain. Il fut enterré àBoulogne-sur-Mer, sa ville natale.

Une œuvre scientifique impressionnanteAvec le recul de plus d’un siècle, l’œuvre scientifiquede Duchenne reste réellement impressionnante.Il a complètement renouvelé, en son temps, laphysiologie musculaire et ses résultats sur lafonction des différents groupes musculaires sontencore parfaitement valables aujourd’hui. Il a décritou contribué à décrire quelques-unes des entitésprincipales de la neurologie clinique. Il a permisl’essor d‘une pathologie primitivement musculaireet introduit des techniques entièrement nouvelles(stimulation électrique, ponction-biopsie, photogra-phie) dans l’analyse des atteintes musculairessquelettiques.Ce travail est d’autant plus impressionnant qu’il futcelui d’un homme seul, examinant lui-même lesmalades, notant les résultats de ses mesures, écri-vant toutes ses constatations et discussions de sapropre main. Il ne reçut pratiquement aucun soutien

institutionnel ou académique. On le décrit commeétant toujours complètement absorbé par sonœuvre, par sa passion de chercheur, par sa machineélectrique. Duchenne n’était pas un homme douépour la communication. De taille plutôt petite,chauve précocement, très timide, il était, paraît-il,incapable de prononcer un discours en public : il nese révélait qu’en présence de ses malades.Son œuvre scientifique, lorsqu’elle fut connue parl’édition de ses ouvrages, lui valut cependant unegrande renommée. Il devint Membre associé ou cor-respondant d’un grand nombre d’Académies euro-péennes. Il fut reçu à la Cour de la Reine Victoria àLondres, à la Cour de Philippe IV en Espagne. Il n’yeut qu’en France qu’il ne connut aucune reconnais-sance académique. Seuls, de son vivant, de grandsmédecins ou scientifiques saisirent l’importance etl’originalité de son travail : Jean-Martin Charcot àParis qui disait que Duchenne avait été son seulmaître, Charles Darwin à Cambridge qui compritl’intérêt de Duchenne pour la physiologie desmuscles faciaux. Duchenne souhaitait créer pour lesystème musculaire une anatomie vivante. Il neserait sans doute pas déçu aujourd’hui.

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NOTELa bibliographie etl'iconographie de cetarticle peuvent êtreretrouvées sur le siteinternet de la SFMwww.sfmyologie.org

Cette plaque de bronze ornait la partie supérieure du monument élevé, à la Salpêtrière, à lamémoire de Duchenne. Pour échapper à la destruction pendant la seconde guerre mondiale,cette plaque avait été déposée et cachée. Elle a été retrouvée en 1980, par l’auteur de cetarticle, dans l’usine de la Salpêtrière et ce, grâce à la mémoire d’une vieille surveillante et àl’aide de la secrétaire du Pr Castaigne, Mlle Besse.La plaque est depuis scellée au mur dans l’entrée de l’auditorium de l’Institut de Myologie.


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PHYSIOLOGIE

Thérapie par l’exercice et myopathies :réalités et modalités

JULIEN VERNEY, LÉONARD FÉASSON

La conclusion de la conférence de consensus, organisée par l’ANAES et l’AFM en 2001,précisait « qu’il ne semblait plus socialement possible et scientifiquement justifié deproscrire toute activité physique » chez les patients atteints de maladie musculaire.L’objectif d’une thérapie par l’exercice consiste à modifier en profondeur le mode de vie dela personne et à y introduire progressivement et de façon durable l’activité physique. Lesprogrammes d’entraînement en endurance semblent être les mieux tolérés, quelle que soitla maladie. Ils devraient constituer la base de tout programme de thérapie par l’exercice, dufait de leurs effets bénéfiques contre les facteurs de risques générés par la sédentarité.

patients atteints de myopathies et de leur décondi-tionnement physique secondaire à la maladie. Ces dernières années, ce type d’exercice a prouvé àla fois son innocuité et son efficacité dans le cadrede nombreuses maladies musculaires telles que lesdystrophies (Olsen; Orngreen; Sveen, 2007; Sveen,2008), les myopathies inflammatoires (Wiesinger)ou les myopathies métaboliques (Haller; Jeppesen).En effet, les diverses études n’ont montré ni modifi-cation clinique ni élévation significative du tauxsérique de Créatine Phosphokinase (reflet indirectde lésions du tissu musculaire) chez les patientssoumis à un protocole d’entraînement en endu-rance. Il semble donc qu’un tel type d’entraînementne représente qu’un danger négligeable. En ce qui concerne l’efficacité de ce type d’entraîne-ment, son évaluation est nécessairement multidi-mensionnelle. Dans la quasi-totalité des études, lestests physiologiques montrent une amélioration dela consommation maximale d’oxygène ainsi quede la force maximale isométrique ou dynamiquedu patient. Dans les myopathies métaboliques, uneamélioration des activités enzymatiques oxydativesest également observée (Haller; Jeppesen).Le ressenti des patients est également une donnéetrès importante à prendre en compte. Il peutêtre évalué par l’utilisation de questionnaires oud’échelles visuelles analogiques (EVA). Deux étudesrécentes, l’une chez des patients atteints dedystrophie musculaire des ceintures (Sveen, 2007) etl’autre chez des patients présentant une dystrophiemusculaire de Becker (Sveen, 2008) ont montré,outre une augmentation de la force musculaire et del’endurance ressentie par les sujets, une améliora-tion de la distance de marche et donc de l’autonomiede ces patients. Cependant, sur le plan des activitésphysiques quotidiennes, les effets sont plus nuancés

Durant de nombreuses années, compte tenu de leurfragilité musculaire, les patients atteints de maladiemusculaire ont été incités à éviter toute activité phy-sique. Pourtant, au sein de la population générale, ilest désormais de notoriété publique que l’exercicephysique présente des propriétés préventives etcuratives (INSERM, 2008). L’activité physique dans lecadre des maladies neuromusculaires méritait doncd’être proposée et étudiée scientifiquement. Ce futun des objectifs de la conférence de consensus,organisée en 2001 par l’ANAES et l’AFM qui danssa conclusion précisait « qu’il ne semblait plussocialement possible et scientifiquement justifié deproscrire toute activité physique » chez les patientsatteints de myopathies.Malgré l’existence d’un continuum, on distingueschématiquement deux types de renforcementmusculaire. L’entraînement en endurance est basésur des activités de type cyclique pouvant être sou-tenues sur une durée importante. Ces activités vontgénérer, entre autres adaptations, une résistance àl’effort prolongé, une amélioration des aptitudescardio-vasculaires et de la consommation maximaled’oxygène (VO2max). L’entraînement en musculationrepose, via l’utilisation de charges additionnelles(haltères par exemple), sur des contractions muscu-laires proches de la force maximale volontaire. Ilpermet, entre autre, de générer une amélioration dela force maximale du sujet ainsi qu’une augmenta-tion du volume musculaire.

L’entraînement en enduranceL’entraînement en endurance (sur bicyclette parexemple), par son caractère sous-maximal et sonbénéfice cardio-respiratoire potentiel, s’est initiale-ment imposé dans l’indication thérapeutique. Cecien raison de la fragilité du tissu musculaire des

Julien VerneyLéonard FéassonLaboratoire de Physiologiede l’Exercice, EA 4338,Université J. Monnet,Saint EtienneUnité de Myologie, Centrede Référence MaladiesNeuromusculaires Rares,CHU St [email protected]@chu-st-etienne.fr


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lors de l’entraînement (Jeppesen). Dans l’étude deSveen portant sur l’effet d’un entraînement de troismois dans la dystrophie musculaire de Becker, lessix patients ayant poursuivi l’étude neuf mois deplus, à raison de 3 séances hebdomadaires, ontmaintenu les bénéfices acquis lors de la périodeinitiale comptant 5 séances hebdomadaires. Afin dedévelopper la thérapie par l’exercice dans lesannées à venir, il sera donc important de proposerdes entraînements faciles à superviser à distanceet peu chronophages.

L’entraînement en musculationL’entraînement en musculation, deuxième typed’entraînement possible, a pour but principald’améliorer la force et, si possible, d’augmenter lamasse musculaire lorsqu’une intensité suffisante(10-12 répétitions maximales ou RM) est utilisée. Cemode d’entraînement repose par définition sur desséances d’exercice notablement plus courtes. Celasemble séduisant pour lutter contre l’amyotrophiegénérée par les maladies neuromusculaires. Mal-heureusement, les études contrôlées et/ou rando-misées dans ce domaine sont rares. Si le choix desexercices est approprié au niveau de préservationdes différents groupes de muscles, l’entraînementen musculation ne semble pas nocif pour le tissumusculaire. Cependant, les améliorations fonction-nelles ne sont pas systématiques et les évaluationssont rarement réalisées sur de longues périodes.Lors d’une étude chez des patients présentantune FSHD (van der Kooi), cinquante-deux semainesd’entraînement en musculation, ciblé sur certainsmuscles, ont permis une augmentation significativede la force maximale des fléchisseurs du coude. Enrevanche, dans le même temps, il était observé unebaisse significative (identique au groupe contrôle) dela force maximale des releveurs du pied, probable-ment due au fait que ces muscles étaient davantageatteints par la maladie. Pour cette raison, l’entraîne-ment en musculation, s’il est proposé, doit l’être à unstade le plus précoce possible de la maladie oupour les groupes musculaires les plus préservés.De la même façon, chez des patients atteintsde dystrophie myotonique (Lindeman), six moisd’entraînement à domicile n’ont pas améliorésignificativement le couple maximal isométrique ouisocinétique des membres inférieurs, ni les perfor-mances sur des activités chronométrées telles quele lever d’une chaise ou la marche sur 50 m. Or, c’estune amélioration fonctionnelle transférable dans lavie quotidienne qui doit être l’objectif principal del’entraînement. Afin de l’apprécier, des évaluations

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En revanche, une telle amélioration est rapportéepar des patients atteints d’une dystrophie facio-scapulo-humérale ou FSHD (Olsen) ou dans lesmyopathies mitochondriales (Jeppesen). On peut donc affirmer que l’entraînement en endu-rance, non seulement n’aggrave pas les symptômes,mais permet à coup sûr de générer des adaptationsphysiologiques positives (en particulier cardio-respi-ratoires). Il est en outre caractérisé par une trèsbonne compliance. Il est effectivement important desouligner que la plupart des études de bon niveau depreuve proposent des programmes d’entraînementsuivis sur au moins trois mois avec une moyenne de3 à 4 séances par semaine (soit l’observation d’unecinquantaine de séances). L’assiduité lors d’un telprogramme (Sveen, 2008) est très importante, pourêtre efficace l’exercice doit être pratiqué de façonsuivie. Chez un patient comme chez un sujetindemne de myopathie, quelques semaines sansexercice annulent rapidement les bénéfices obtenus

et dépendent des pathologies. Dans les dystrophiesmyotoniques (Orngreen) ou dans les dystrophiesmusculaires des ceintures (Sveen, 2007), la majoritédes patients ne rapportent pas d’amélioration signi-ficative de leur niveau d’activité.


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fonctionnelles devraient être proposées dans toutesles études à venir dans ce domaine. Néanmoins, ilfaut souligner qu’après la période d’entraînement,les patients de l’étude de Lindeman et al déclaraientse sentir mieux et être moins gênés par leur déficitmusculaire. À défaut d’améliorer la force et la fonc-tion de façon objective et quantifiable, l’entraîne-ment en musculation peut donc présenter un intérêtpsychologique se traduisant par une meilleure per-ception de la force et une amélioration du bien-être.L’effet de l’entraînement en musculation a égale-ment été évalué dans le cadre de myopathiesmitochondriales (Murphy). Il a été montré, chez despatients atteints de délétions de l’ADN mitochondrial(ADNmt) que, contrairement aux fibres musculairesmatures, le taux d’ADNmt muté était très faible,voire indétectable dans les cellules satellites. Or,l’entraînement en musculation est connu pourinduire une activation et une prolifération descellules satellites. Murphy et son équipe ont doncémis l’hypothèse que l’exercice en force pourraitconstituer une stratégie de traitement physiologiquevisant à diminuer le taux d’hétéroplasmie chez lespatients atteints de délétions de l’ADNmt.En réponse aux douze semaines d’entraînement enmusculation, les patients de cette étude ont vu leurforce maximale, leur pourcentage de cellulessatellites et leur différence artério-veineuse maxi-male s’améliorer. Cependant, l’entraînement n’a paspermis de mettre en évidence une baisse significa-tive du taux d’hétéroplasmie. De plus amplesrecherches modulant notamment le volume etl’intensité d’exercice, assorties d’une plus longuepériode d’entraînement, seraient donc souhaitables. En outre, les auteurs proposent de combinerl’entraînement en endurance et en musculation.Cette dernière suggestion rejoint les conclusions dela plus récente méta-analyse de la littérature faitesur le sujet « exercice et myopathies » (Cup). C’esteffectivement la combinaison des deux typesd’entraînement, en endurance et en force, qui offrechez des patients atteints de pathologies muscu-laires le meilleur niveau de preuve d’efficacité(stade II : probablement efficace). Mais là encore, degrandes disparités existent au sein des programmesd’exercices proposés, notamment en musculation(step versus musculation avec charge).

PréconisationsCompte tenu des études les plus récentes, sil’innocuité de l’entraînement dans les maladiesneuromusculaires n’est plus à prouver, la littératuremanque encore de recommandations précises surles modalités d’entraînement les plus appropriées

et ce, pathologie par pathologie. Les programmesd’entraînement en endurance semblent être lesmieux tolérés, quelle que soit la myopathie. Ilsdevraient constituer la base de tout programme dethérapie par l’exercice à cause de leurs effetsbénéfiques contre les facteurs de risques généréspar la sédentarité. Les avantages de l’entraînement en musculationutilisé seul sont un peu moins évidents. Cependant,l’absence d’altération de la membrane des cellulesmusculaires lors de protocoles d’entraînement enmusculation, utilisant des intensités raisonnables(10 à 20 RM), peut permettre d’alterner au seind’une séance d’entraînement des séquencesd’endurance et de musculation. Cette alternancepermet de rompre la monotonie pouvant êtreressentie par les patients au cours de 30 à 45minutes de pédalage par exemple. L’aspect ludique ou tout du moins varié est unfacteur important à prendre en compte car il condi-tionnera en grande partie l’adhésion du patient auprogramme et son assiduité. En effet, les étudesscientifiques ont permis de prouver les effets à courtet moyen terme, mais dans le cadre de l’activitéphysique, dès lors que le stimulus est supprimé,l’organisme se désadapte. L’objectif d’une thérapiepar l’exercice consiste à modifier en profondeur lemode de vie de la personne et à introduire progres-sivement et de façon durable l’activité physique. Unetelle modification des habitudes de vie (3 séancesd’activité physique par semaine) passe obligatoire-ment par une adhésion totale du patient souhaitantune amélioration significative de sa qualité de vieavec le moins de désagrément possible. Les études rapportent que les meilleurs résultats àcourt terme sont obtenus par des entraînementssupervisés. Au demeurant, il est important qu’aprèsune éducation thérapeutique de quelques mois, lepatient soit progressivement responsabilisé afin detrouver une autonomie dans sa pratique sportive.L’accompagnement par les acteurs médicaux etparamédicaux peut alors se restreindre à une super-vision téléphonique mensuelle ou à l’observation ducarnet d’entraînement lors des consultations.

REFERENCES Cup E. H. et al, Arch Phys Med Rehabil, 2007, 88(11): 1452-64.Haller R. G. et al, Ann Neurol, 2006, 59(6): 922-8.INSERM (2008). In Expertise Alective, ed. INSERM. Paris.Jeppesen, T. D. et al, Brain, 2006, 129(12): 3402-12.Lindeman E. P. et al, Arch Phys Med Rehabil, 1995, 76(7): 612-20.Murphy J. L. et al, Brain, 2008, 131(11): 2832-40.Olsen D. B. et al, Neurology, 2005, 64(6): 1064-6.Orngreen M. C. et al, Ann Neurol, 2005, 57(5): 754-7.Sveen M. L. et al, Brain, 2008, 131(11): 2824-31.Sveen M. L. et al, Neurology, 2007, 68(1): 59-61.van der Kooi E. L. et al, Neurology, 2004, 63(4): 702-8.Wiesinger G. F. et al, Br J Rheumatol, 1998, 37(12): 1338-42.

NOTEPour en savoir plus :Féasson L. et al, RevueNeurologique, 3 août 2009,Epub ahead of print,accessible en ligne surScienceDirect.com


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CAS CLINIQUE

Diagnostic d’une myopathie à phénotyperétractile : la peau au secours du muscle

MURIELLE DUNAND, THIERRY KUNTZER, JEAN-MARIE CUISSET

La myopathie de Bethlem (BM) et la dystrophie musculaire congénitale d’Ullrich (UCMD)résultent d’anomalies d’expression du collagène VI, protéine de la matrice extra-cellulaire.Classiquement présentées comme deux entités séparées, elles se situent en fait auxextrêmes d’un continuum clinique. Nous rapportons l’observation d’une patiente de 23 ansprésentant, depuis l’enfance, un phénotype peu évolutif de parésie proximale avec rétractionset hyperlaxité distale. Les CPK sont normales. Le muscle est dystrophique avec unimmunomarquage (IF) du collagène VI non informatif, ce dernier est pathologique sur lesfibroblastes. La patiente est porteuse d’une mutation dominante de novo dans le gèneCOL6A2. Cette observation souligne la difficulté diagnostique et de dénomination d’unphénotype intermédiaire d’une myopathie liée à une anomalie d’expression du collagène VI.

Murielle DunandThierry KuntzerUnité Nerf-Muscle,Service de Neurologie,CHU Vaudois, Lausanne,[email protected]@chuv.chJean-Marie CuissetPédiatre,Praticien hospitalier,Centre de RéférenceNeuromusculaire,CHU de [email protected]

Rétractions descoudes et des

poignets, station

digitigrade. Amyotrophie

axiale et appendiculaire.Le rachis raide

n’apparaît pas ici.

Le déficit ou l’absence d’expressionde protéines de la matrice extra-cellulaire d’origine génétique sont àl’origine de myopathies. Ces derniè-res s’expriment cliniquement, engénéral, sous forme de dystrophiemusculaire congénitale (DMC) : ledébut est néonatal ou infantile pré-coce, les CPK sont parfois élevées etla biopsie musculaire montre unefibrose interstitielle majeure et peude nécrose-régénération. Néan-moins, d’autres myopathies résul-tant d’anomalies dans les gènes(COL6A1, COL6A2 et COL6A3)codant les chaînes a du collagène VIpeuvent avoir un début plus tardifcomme la myopathie de Bethlem(BM). La BM combine un déficit desceintures et des rétractions distales.Le phénotype est habituellement

peu sévère et peu évolutif. L’histologie musculaireest peu informative et le diagnostic positif passe parune biopsie cutanée. Décrites comme deux entitésséparées, la BM et la dystrophie musculaire congé-nitale d’Ullrich ou UCMD (début précoce avecparésie et hypotonie, atteinte respiratoire, rétrac-tions proximales et hyperlaxité distale) sont en faitalléliques et se situent aux extrêmités d’un conti-nuum clinique. Ainsi, un phénotype intermédiairepeut être qualifié indifféremment de « Bethlem »sévère ou d’« Ullrich » modéré, comme dans lasituation que nous rapportons.

ObservationUne étudiante, âgée de 23 ans, est adressée pour unnouvel avis concernant une « dystrophie musculairecongénitale ». Les premiers troubles remontent à lanaissance avec mise en évidence d’une luxationcongénitale de hanche. La marche est acquise à unâge normal. Contrairement à ses sœurs, il lui estimpossible de grimper sur les meubles et de courir.Dès l’âge de 10 ans, la démarche est dandinanteavec impossibilité à se relever seule du sol, puisapparaît une difficulté à lever les bras. L’évolutionest peu progressive. Par ailleurs, elle présentedepuis l’enfance une hyperlaxité des doigts, unrachis raide, des rétractions des coudes et des che-villes, mais pas d’anomalie cutanée. Elle n’a aucunsymptôme cardiaque ni respiratoire.L’examen clinique montre :- une parésie faciale discrète avec signe des cils.

L’atteinte parétique des sterno-cléido-mastoïdienset tronculaire est par contre sévère. Elle est modé-rée aux extrémités, proximo-distale mais à prédo-minance des ceintures et par ailleurs symétrique.On note une amyotrophie axiale et appendiculaire.

- un rachis raide sans scoliose, des rétractionstendineuses prédominant aux coudes, aux poi-gnets et aux chevilles.

- une hyperlaxité distale des doigts.- les réflexes ostéo-tendineux sont tous abolis. Le

signe de Gowers est patent. La démarche estdigitigrade et dandinante.

Les CPK sont normales. La lecture de deux biopsiesmusculaires, effectuées respectivement à l’âge de

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3 ans et 19 ans, est compatible avec un processusdystrophique. Le bilan cardiaque est normal, endehors d’un bloc de branche droit incomplet. Ilexiste un syndrome pulmonaire restrictif sévère avecune capacité vitale forcée à 44% de la valeur prédite,la gazométrie étant normale.Devant ce tableau, le diagnostic de dystrophiemusculaire soit congénitale soit progressive estévoqué. Le screening des gènes LMNA puis SEPN1sont négatifs. Une nouvelle biopsie musculaire etune biopsie cutanée sont effectuées dans un mêmetemps opératoire. L’immunomarquage (IF) ducollagène VI est non informatif dans le muscledystrophique; il montre, par contre, sur les fibro-blastes cutanés en culture qu’aucune sécrétionde collagène VI n’est extériorisée, ce dernier étantretenu exclusivement en intra-cellulaire. La recher-che de mutation dans les gènes codant les troischaînes a (COL6A1/A2/A3) du collagène VI aboutit àune mutation hérérozygote faux-sens ponctuelle(p.Gly271Asp) dans le gène COL6A2. La mutationn’est pas retrouvée chez les parents. Le diagnosticest celui de dystrophie musculaire dominante liée àCOL6A2 avec un phénotype intermédiaire entrel’UCMD et la BM.

CommentaireLa BM s’exprime typiquement à la 1re ou 2e décennieet est qualifiée de « bénigne », même si la perte dela marche n’est pas inhabituelle en cours d’évolu-tion. L’atteinte parétique prédomine en proximal, desrétractions distales peu évolutives complètent letableau (Bethlem et al). Il n’y a pas de scoliose.L’association à une cardiomyopathie n’est pasdécrite et les atteintes respiratoires sont rares.Néanmoins, le début peut être anténatal (diminution

des mouvements fœ-taux), néonatal (hypo-tonie, luxation congé-nitale de hanche outorticolis), dans l’en-fance (retard desacquisitions motrices,parésie et contractu-

res) ou même se situer à l’âge adulte (parésie proxi-male et contractures des tendons d’Achille ou desfléchisseurs des doigts). Il peut, par conséquent,être difficile de différencier cliniquement à la nais-sance une BM d’une UCMD. La BM est allélique del’UCMD; la transmission génétique de cette dernièreest classiquement autosomique récessive, mais desmutations dominantes de novo sont de plus en plusfréquemment décrites. Sa présentation clinique estcelle d’une myopathie congénitale sévère avec

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déficit axial et appendiculaire et rétractions proxi-males progressives associées à une hyperlaxitédistale. L’atteinte diaphragmatique peut exister.Les CPK, tant dans la BM que dans l’UCMD, sontnormales ou peu élevées. L’IF du collagène VI dumuscle est habituellement normale dans la BM,alors qu’elle est souvent altérée dans l’UCMD.La prévalence de la BM est rare, mais certainementsous-estimée en raison de la difficulté diagnostiqueclinique (phénotype rétractile non spécifique) et his-tologique (mauvaise sensibilité des techniquesimmunohistochimiques habituelles) (Lampe et al).L’examen clef pour orienter le diagnostic est l’IF ducollagène VI sur les fibroblastes, avec une valeurprédictive négative de 100% (Hicks et al). Notre cas,diagnostiqué grâce à cette technique, est une illus-tration parfaite de cette difficulté diagnostique. Ilnous permet également de nous interroger surla frontière entre phénotypes BM et UCMD. Eneffet, cette jeune patiente présente un phénotyped’expression précoce, relativement sévère mais peuévolutif et associé à une atteinte respiratoire. L’IFdu collagène VI musculaire est normale alors queses fibroblastes en culture ne sécrètent pas decollagène VI en extra-cellulaire. Finalement, elle estporteuse d’une mutation dominante de novo quisemble perturber de façon importante l’assemblageet la sécrétion du collagène VI.

Cette observation relate une myopathie liée au COL6A2.Ses caractéristiques cliniques essentielles renvoient enpartie au phénotype « Ullrich » et en partie au phénotype« Bethlem ». Une dénomination commune de « Myopa-thies liées à des anomalies du collagène VI » ou collagé-nopathies pourrait être proposée.

REFERENCES Bethlem J. et al, Brain, 1976, 99(1) : 91-100Hicks D. et al, Neurology, 2008, 70(14) : 1192-99Lampe A.K.et al, J Med Genet., 2005, 42(9) : 673-85

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PRISE EN CHARGE

Protection cardiaque, une priorité dans ladystrophie musculaire de Duchenne/Becker

KARIM WAHBI

La protection cardiaque est plus que jamais une priorité dans la prise en charge des patientsatteints de dystrophie musculaire de Duchenne. Une majorité de patients est, un jour oul’autre, concernée par l’apparition d’une cardiomyopathie dilatée et d’une insuffisancecardiaque avec un retentissement important sur la qualité de vie et le pronostic vital.Actuellement, les thérapeutiques pharmacologiques conventionnelles restent le traitementde référence pour la protection cardiaque.

bêta-bloquants, pourraient occuper une placecroissante en tant que traitement préventif dela cardiomyopathie dilatée dans la dystrophiemusculaire de Duchenne.

Efficacité du périndopril en préventionUne première étude validant le concept de traite-ment préventif a été menée, en France, à l’initiativedu Pr Duboc. Cette étude randomisée a inclusdes enfants atteints de DMD ayant une fonctioncardiaque normale. Elle a montré que l’administra-tion systématique, à partir de l’âge de 10 ans, d’uninhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC), le périn-dopril, réduisait le nombre de cas de dysfonctionventriculaire gauche à 5 ans et la mortalité totale à10 ans. Ces résultats sont d’autant plus significatifsque la comparaison entre le groupe d’enfants rece-vant du périndopril et celui recevant du placebo n’aété effectuée que sur une période de 3 ans. A la finde cette période, le principe actif (périndopril) a étéadministré à tous les enfants. La prescription systé-matique de ce traitement, à partir de l’âge de 10 ans,a ainsi été généralisée. Comment expliquer un tel bénéfice sur la mortalitétotale ? Uniquement par l’effet protecteur myocardi-que ? Les données de l’étude ne permettent pas derépondre formellement à cette question : le critèred’évaluation à 10 ans étant la mortalité totale, lesparamètres cardiaques et respiratoires n’étaient pasdisponibles pour tous les patients. Cependant,certaines données suggèrent un effet protecteur desIEC également sur la fonction respiratoire. Une étude, publiée dans Nature Medicine, a montré,chez la souris mdx, un effet délétère de la voie duTGF-bêta (Transforming Growth Factor-bêta) sur lescapacités de régénération des cellules musculairessatellites. Elle a, en outre, mis en évidence un effetbénéfique lié à l’administration d’un traitementpar AT1 bloqueurs (bloqueurs des récepteurs AT1

Dans la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD),l’optimisation de la prise en charge globale despatients a permis d’allonger l’espérance de vie. La

Karim WahbiCardiologue,Institut de Myologie,Hôpital Pitié-Salpêtrière,[email protected]

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gravité de l’atteinte cardiaque et son caractère quasiconstant ont fait envisager le passage d’une logiquede prise en charge curative (mise en route d’un trai-tement face à une atteinte cardiaque patente) à unelogique de prévention. Cette dernière visant à antici-per la survenue des complications cardiaques. En attendant la concrétisation chez l’homme desétudes de thérapie génique et cellulaire, les traite-ments « classiques » de l’insuffisance cardiaque,inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) et


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insuffisance cardiaque. Ils ont par ailleurs montrédes résultats encourageants dans l’insuffisancecardiaque patente compliquant la dystrophie mus-culaire de Duchenne (DMD), avec un bon profil desécurité. Enfin, l’état d’« hyperadrénergie » associéà la DMD, se traduisant par une tachycardie sinusalequasi constante, pourrait avoir des effets délétères àlong terme sur la fonction cardiaque. Ces arguments ont conduit à initier, en France, unessai randomisé multicentrique visant à évaluerl’efficacité d’un bêta-bloquant, le nebivolol, associé àun IEC, ce traitement étant administré en préventiondès l’âge de 10 ans. Le critère principal d’évaluationest la fraction d’éjection ventriculaire gauche à5 ans. La première inclusion est prévue dans lesmois à venir.

A propos des corticoïdesQuant à l’effet « protecteur » cardiaque des corti-coïdes, la question n’est pas tranchée. Plusieursétudes cliniques rétrospectives suggèrent qu’ilspourraient permettre une amélioration de la fractiond’éjection ventriculaire gauche et une diminution dunombre de cardiomyopathies dilatées. Au demeurant,ce traitement n’apporte pas de bénéfice chez lespatients adultes atteints d’insuffisance cardiaque,contrairement aux IEC et aux bêta-bloquants.Par ailleurs, chez la souris mdx et le hamster syrien,il a été observé un risque accru d’apparition d’unefibrose myocardique sous corticoïdes, alors que lesIEC apportent un bénéfice pour ce même critèremorphologique. On ne dispose pas d’études chez lesgros animaux.Les corticoïdes ne doivent donc pas être considéréscomme un traitement cardioprotecteur spécifique.Leur prescription ne doit être envisagée qu’enassociation au traitement par IEC.

REFERENCES Cohn R. D. et al, Nature Medicine, 2007, 2(13) : 204-10Duboc D. et al, Am Heart J, 2007, 154(3) : 596-602Duboc D. et al, J Am Coll Cardiol, 2005, 45(6) : 855-7

de l’angiotensine II). Cet inhibiteur du systèmerénine-angiotensine, comme le périndopril, pourraitprévenir l’apparition de fibrose musculaire enbloquant la voie du TGF-bêta. Plusieurs études ont été menées chez des modèlesanimaux de cardiomyopathie avec insuffisancecardiaque, puis chez l’homme. Elles ont mis enévidence l’effet délétère d’une altération primitive dela fonction cardiaque sur les muscles périphériques,notamment respiratoires. Par ailleurs, chez despatients en insuffisance cardiaque, un traitementpar périndopril a montré un bénéfice sur la fonctiondiaphragmatique. L’administration d’IEC pourrait donc inhiber, à unstade précoce, certains processus pathologiques auniveau musculaire cardiaque et périphérique. Uneétude française, en cours, a pour objectif d’évaluer,chez des enfants âgés de 4 à 7 ans, l’efficacité dupérindopril sur la fonction musculaire périphériqueà 2 ans et accessoirement sur le cœur. Cette étudemulticentrique, coordonnée par le Dr I. Desguerre,est réalisée en collaboration avec les équipescardiologiques de l’hôpital Cochin et de l’Institut deMyologie (hôpital de la Pitié-Salpêtrière).Les principaux critères d’évaluation sont : la protec-tion du muscle squelettique estimée par la mesurede la capacité fonctionnelle des enfants (test demarche de 6 minutes) ; la fibrose musculaire étudiéesur biopsie et par IRM. Sont également pris encompte des marqueurs précoces d’atteinte cardia-que détectés à l’IRM et à l’échographie selon unetechnique permettant l’analyse de la déformation dumyocarde (imagerie de déformation myocardique).

A l’étude, ß-bloquants et IEC associésUne autre option pour prévenir l’apparition d’unecardiopathie pourrait être, non pas de débuter plustôt le traitement mais de le renforcer.Les bêta-bloquants sont, avec les IEC, les produitsayant montré le bénéfice le plus important pourréduire la morbi-mortalité chez des patients en


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PRISE EN CHARGE

Nutrition entérale par gastrostomie dansla dystrophie musculaire de Duchenne

LÉONIE MARTIGNE, FRÉDÉRIC GOTTRAND

La gastrostomie d’alimentation estsource de peu de complicationssévères dans la dystrophiemusculaire de Duchenne (DMD).Elle n’occasionne aucune mortalitéet permet un rattrapage pondéral, audemeurant partiel et semblant seralentir au cours du temps.Elle ne limite pas les possibilitésd’alimentation orale, sauf quandl’indication de gastrostomie estposée en raison de troubles dedéglutition majeurs.

Bien qu’aucune étude ne l’ait démontré, la dénutri-tion est très probablement un facteur pronostiquepéjoratif dans la DMD. Lorsque les troubles dedéglutition rendent l’alimentation orale difficile voiredangereuse (risque de pneumopathie d’inhalation)ou qu’une dénutrition persiste malgré l’emploi decompléments caloriques oraux, il devient nécessaired’envisager une nutrition entérale. Elle peut se fairesoit par sonde naso-gastrique ou par gastrostomie.Cette dernière est actuellement la voie à privilégier,en raison d’une excellente tolérance chez lesmalades neuromusculaires et de sa facilitéd’utilisation pendant des périodes prolongées,notamment à domicile.Une étude rétrospective, multicentrique incluant 25patients atteints de DMD chez lesquels avait étéposée une gastrostomie entre 1997 et 2007, a étémenée par une équipe française. La médiane d’âgede réalisation de la gastrostomie était de 23 ans,reflétant l’apparition souvent tardive de la dénutritionet de la nécessité du recours à la nutrition entérale.

Techniques de réalisation et évolutionLa technique de mise en place de la gastrostomievarie selon l’expérience de chaque centre et l’étatclinique du patient (respiratoire, cardiaque et ortho-pédique). La technique perendoscopique percutanéeprésente l’avantage d’être rapide et peu invasive,mais nécessite une anesthésie générale. La réalisa-tion de l’endoscopie digestive haute peut être rendueardue par une déformation scoliotique majeure ouune hyperlordose cervicale, avec un passage difficilede la bouche oesophagienne. L’obtention d’une

transillumination correcte est parfois difficile chezdes patients scoliotiques dont l’estomac peut seprojeter en regard du gril costal, rendant impossiblela mise en place de la sonde de gastrostomie. Latechnique chirurgicale nécessite elle aussi uneanesthésie générale, contrairement à la techniquepercutanée radiologique où l’ingestion de produitradio-opaque permet le repérage des structuresdigestives et la mise en place sous simple sédationet anesthésie locale d’une gastrostomie aveccontrôle radioscopique.La nutrition entérale par gastrostomie a un effetinitialement positif chez les patients atteints deDMD. Cependant, le rattrapage pondéral après lagastrostomie n’apparaît pas complet, d’autant quela prise pondérale semble s’estomper avec le temps.

Complications immédiatesAu cours du premier mois, des nausées et desvomissements peuvent survenir au début de l’utili-sation de la gastrostomie. Ils nécessitent l’adapta-tion du débit d’administration du soluté de nutritionentérale et sont souvent transitoires. Un pneumo-péritoine, d’évolution le plus souvent spontanémentfavorable, peut se rencontrer dans les suites immé-diates de la pose de gastrostomie : il se résorbehabituellement après traitement symptomatiquepar antalgiques intraveineux, mais peut avoir unretentissement respiratoire initial lié en partie àl’inhibition respiratoire causée par la douleur. Desdouleurs abdominales immédiates sont décritesdans un tiers des cas : elles peuvent être liées à unpneumopéritoine, à un iléus, à un abcès pariétal, à

Léonie MartigneFrédéric GottrandService deGastroentérologie,Hépatologie et NutritionPédiatriques, HôpitalJeanne de Flandre,CHRU de Lille etFaculté de Médecine,Université Lille [email protected]@chru-lille.fr

Sonde de gastrostomieimmédiatement après

mise en place percutanéeendoscopique.

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une mauvaise tolérance initiale du débit de nutritionentérale ou à d’autres causes (constipation chroni-que avec fécalome…). Le risque de pneumopathieest rare et lié à celui d’inhalation sur reflux gastro-oesophagien ou vomissement (surtout chez lespatients présentant déjà des troubles de dégluti-tion) ; il est probablement plus fréquent chez lespatients atteints de DMD chez qui des troubles dedéglutition et des fausses routes sont plus fréquen-tes. Un abcès de paroi peut survenir, d’autant que lerisque infectieux est majoré par une dénutritionimportante ; il est traité par antibiothérapie oraleet/ou par soins locaux antiseptiques.

Complications à moyen et court termeEntre un mois et un an, un bourgeon de muqueusegastrique peut apparaître au niveau de l’orificecutané : il s’agit d’une zone d’hétérotopie gastrique,attribuée par certains à la technique de type « pull »(traction de la sonde dans le sens endogastriquevers l’extérieur) lors de la pose de gastrostomiepercutanée endoscopique. L’épaisseur de la paroiabdominale peut changer chez un patient, enfonction des variations pondérales, nécessitant unchangement de bouton de gastrostomie dont il fautadapter la longueur selon l’épaisseur de la paroiabdominale.Après un an, les vomissements sont rares : ils peu-vent être rencontrés en cas d’association concomi-tante de la nutrition entérale nocturne et de laventilation non invasive, dans un contexte de consti-pation chronique. Des bourgeons de muqueusegastrique au niveau de l’orifice cutané peuvent êtreobservés. Ils peuvent bénéficier de l’application denitrate d’argent mais récidivent fréquemment, pou-vant occasionner suintements et saignementslocaux. Des fuites et/ou suintements au niveau del’orifice de gastrostomie peuvent survenir en raison :d’une détérioration de la sonde lorsque celle-ci estconservée longtemps (jusqu’à 2 ans), d’un bouton de

gastrostomie devenu trop long, d’un ballonnetporeux et dégonflé au terme d’une longue utilisa-tion. Une migration (pariétale ou duodénale) dela sonde de gastrostomie peut survenir lorsquecelle-ci est conservée à long terme, motivant alorsla mise en place d’un bouton de gastrostomie. Unemigration duodénale de l’extrémité de la sonde peutoccasionner un conflit mécanique source d’ulcèrebulbaire dont le saignement peut amener à réaliserune fibroscopie digestive haute. Une extrusion acci-dentelle de sonde de gastrostomie peut survenir lorsd’un changement de position ou d’une mobilisationpar une tierce personne, particulièrement en cas desonde ancienne.Certaines complications semblent particulières àces patients à l’équilibre respiratoire souvent pré-caire : la survenue d’inhalations au début de lanutrition entérale ou au décours immédiat d’uneanesthésie générale peut avoir des conséquencessévères et conduire à la nécessité d’une prise encharge en service de réanimation. La survenue d’unpneumopéritoine peut également faire décompenserla pathologie respiratoire sous-jacente.

Gastrostomie et dépendance ventilatoireLa majorité des gastrostomies de l’étude rétrospec-tive française était posée après le début de l’assis-tance ventilatoire. Cela semble signifier que ladégradation respiratoire précédait la dégradationnutritionnelle. Cette chronologie peut résulter deplusieurs attitudes : la gastrostomie pourrait êtreconsidérée par le médecin comme plus invasive quele début d’une ventilation non invasive. Il pourraitégalement avoir fait le choix de débuter unetechnique d’assistance respiratoire en émettantl’hypothèse que l‘assistance respiratoire permetteau patient de reprendre du poids en consacrantmoins d’énergie aux dépenses respiratoires. Ilsemble, de surcroît, que les contraintes imposées, àdomicile, pour suppléer deux défaillances (digestiveet respiratoire) sont difficiles à accepter pour despatients déjà souvent très dépendants.

RÉFÉRENCES

Daveluy W. et al, Clin Nutr, 2005, 24(1) : 48-54Daveluy W. et al, J Pediatr Gastroenterol Nutr, 2006, 43(2) : 240-4Gottrand F., Arch Pediatr, 1995, 2(5) : 481-2Gottrand F. et al, Traité de Nutrition artificielle de l’adulte, Springer Verlag, Paris, 2006 : 1041-51Ramelli G.P. et al, Dev Med Child Neurol, 2007, 49(5) : 367-71Segal D. et al, J Pediatr Gastroenterol Nutr, 2001, 33(4) : 495-500Seguy D. et al, J Parenter Enteral Nutr, 2002, 26(5) : 298-304Tilton A.H. et al, Semin Pediatr Neurol, 1998, 5(2) : 106-15Willig T.N. et al, Semin Neurol, 1995, 15(1) : 18-23

Bouton degastrostomie.

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PRISE EN CHARGE

Une enquête de satisfaction sur les fauteuils roulants électriques

NADINE PELLEGRINI, SÉBASTIEN BOUCHÉ

dont N 1 4 5 6 7 moyenneN marchant marque® modèle dimensions sécurité solidité facilité confort 8 items

utilisation

5 0 Invacare Mistral 4,00 3,20 2,40 4,00 3,00 3,144 2 Invacare Mirage 4,75 4,50 4,25 4,50 4,00 4,213 0 Ottobock A200 4,67 4,00 4,00 4,67 4,33 4,333 2 Invacare Esprit Action4 4,33 3,67 na 4,33 4,33 4,332 0 Sunrise F16 RXS 4,50 2,50 4,00 4,50 3,50 4,001 0 Ortopedia Star 5,00 5,00 4,00 4,00 3,00 3,501 0 Vermeiren Rapido 2,00 3,00 4,00 4,00 5,00 3,25

Le F16RXS est une motorisation de fauteuil manuel mais il figure dans ce tableau car c’est le seul de ce type pour lequelnous avions des questionnaires. Le Mistral a une ESAT moyenne médiocre avec notamment une mauvaise cotationsur l’item « solidité » mais les 5 personnes utilisatrices sont non marchantes et utilisent leur fauteuil en intérieur et enextérieur. On peut se poser la question de l’adéquation entre leur fauteuil et leurs besoins. L’Esprit Action 4 venait d’êtrecommercialisé et les utilisateurs n’avaient donc pas assez de recul pour juger de l’item « solidité ». Pour les 3 utilisa-teurs, c’est un fauteuil d’appoint dont ils se servent en extérieur uniquement ; 2 d’entre eux signalaient des difficultéspour conduire sur terrain irrégulier (le 3e s’en servait en ville bien aménagée).

Les utilisateurs ont répondu à un questionnaired’Echelle de Satisfaction envers une Aide Technique(ESAT, échelle validée). Cette échelle aborde 8 items« techniques » (dimensions, poids, facilité d’ajuste-ment, sécurité, solidité, facilité d’utilisation, confort,efficacité pour répondre aux besoins) et 4 items« services » (procédure d’attribution, service deréparation et d’entretien, qualité des servicesprofessionnels, service de suivi), qui sont cotés parl’utilisateur de 1 à 5. A la fin du questionnaire il a étédemandé aux participants quels étaient les troisitems les plus importants pour eux, concernant leurfauteuil : 74 personnes ont répondu. Le graphiquemontre combien de fois chaque item a été cité enréponse et donc quelles sont les qualités les plusimportantes pour un fauteuil.

Nadine PellegriniMédecin MPRHôpital R. Poincaré, [email protected]ébastien BouchéErgothérapeuteFondation Garches

• Les fauteuils démontables sans outil (1re catégorie) peuvent éventuellement être mis en voiture endémontant la batterie. Ils sont plutôt à dominante intérieure, avec un encombrement modéré mais unefaible autonomie et un confort relatif.

Une enquête de satisfaction a été menée auprès d’utilisateurs de fauteuils roulants électriques depuis au moins 6 mois (avec joystick classique et sans porte-ventilateur), entreoctobre 2006 et mai 2008, dans le cadre d’un protocole réalisé à Garches. D’après l’analysede 81 questionnaires s’adressant à des personnes atteintes de maladie neuromusculaire(ou séquelles de polio) utilisant un fauteuil encore commercialisé, il ressort que chaquefauteuil a ses qualités et ses défauts. Un conseil avisé pour le choix d’un fauteuil, le mieuxadapté possible, s’avère donc particulièrement important.


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utilisation

4 3 Meyra Avantage2 4,00 4,75 4,00 4,50 4,25 4,20

2 0 Invacare Dragon 4,00 4,00 3,50 4,50 3,50 3,63

2 0 Sunrise Samba 3,00 3,50 2,50 4,00 4,50 3,44

2 2 Invacare Pronto 4,00 4,50 4,00 4,00 3,50 3,37

2 1 Pride Jet 3 4,00 3,50 2,00 4,50 4,00 3,88

1 1 Pride Vibe 5,00 4,00 4,00 4,00 5,00 4,00


utilisation

16 3 Invacare Storm 3 3,13 4,13 3,40 4,56 4,25 3,81

9 1 Permobil 4,00 4,33 4,22 4,89 4,56 4,26

5 0 Invacare Typhoon 3,40 3,80 2,00 3,80 4,20 3,33

3 2 Invacare Adventure 3,67 4,67 4,67 4,33 4,00 4,11

2 1 Ottobock B600 4,00 5,00 5,00 4,50 5,00 4,73

2 0 Sunrise F55 2,50 3,50 4,50 4,00 2,50 3,13

2 0 Invacare Tornado 4,00 3,50 3,50 3,00 3,50 3,69

1 0 Balder 3,00 4,00 na 3,00 3,00 3,00

1 0 Meyra Allround 900C 2,00 3,00 5,00 3,00 3,00 2,88

1 0 Meyra Champ 4,00 5,00 5,00 5,00 4,00 4,38

1 1 Meyra GT sprint 4,00 4,00 5,00 4,00 3,00 4,00

1 0 Ottobck C1000 5,00 3,00 1,00 1,00 5,00 3,29

1 0 Ottobock B500 5,00 5,00 4,00 4,00 4,00 4,25

2 1 Levo 4,50 4,50 4,50 5,00 4,00 4,27

2 0 Invacare Storm 3 vertic 4,50 5,00 4,00 5,00 4,50 4,31

• Les fauteuils à châssis fixe, intégralement pris en charge par la Sécurité Sociale (2e catégorie) sontd’utilisation mixte, avec un peu plus d’autonomie, plus confortables (amortisseurs, possibilité d’avoirune inclinaison du dossier et de l’assise électrique…) et qui restent relativement compacts pour uneutilisation en intérieur.

Les 2 utilisateurs du Dragon s’en servaient en extérieur seulement. Le Pronto et le Jet 3 sont les 2 seuls fauteuils aveclift complètement pris en charge par la Sécurité Sociale ; les 4 utilisateurs s’en servaient en intérieur et en extérieur.l’Avantage 2 est utilisé par 2 personnes en extérieur seulement et 2 autres en font un usage mixte. Ces bons résultatschez 4 utilisateurs font penser que c’est un fauteuil assez fiable qui, de plus, est peu encombrant dans cette catégorie.

La quasi totalité des personnes utilisaient leur fauteuil en intérieur et en extérieur. Le Storm est de loin le plus utiliséde cette catégorie en région Ile de France. Les Permobil ont été regroupés, chacun étant vraiment livré sur mesure.L’Adventure est théoriquement démontable sans outil mais il s’apparente plutôt à cette catégorie de par sesperformances, son encombrement et son prix.

• Les fauteuils à châssis fixe, non intégralement pris en charge par la Sécurité Sociale (3e catégorie) sont àdominante extérieure. Ils sont plus larges, plus lourds plus puissants et plus confortables que ceux des2 catégories précédentes avec généralement plus d’options permettant de les personnaliser.

PRISE EN CHARGE

Maladie neuromusculaire, prise en compte de la dimension psychologique

MARCELA GARGIULO

Quelle que soit la maladie neuromusculaire, sa survenue constitue pour la personneatteinte un événement de vie qui marque une rupture avec son état antérieur et entraîneun cortège de conséquences : assombrissement des perspectives vitales, remise en causedes projets d’avenir, fonctionnement de la personne et de la famille revu à la lumière decette nouvelle donne changeant le cours de l’existence. La présence incessante de la maladiesuscite l’incertitude et peut conduire au repli sur soi et à la solitude.

des moyens dont disposent les patients pour faireface à la maladie. Toutefois l’état de détresse peutêtre atténué et dépassé lorsque le patient est suffi-samment « étayé » par un milieu familial, social etprofessionnel qui l’aide. Il ne faut pas oublier que siêtre malade est une chose difficile, être seul devantla maladie est une véritable catastrophe. La maladie conduit à s’interroger sur le sens mêmede la vie : la vie vaut-elle la peine d’être vécue ?Comment ne pas perdre l’élan vital lorsque sa vie estmenacée par une maladie chronique évolutive inva-lidante ? Comment vivre avec le sentiment d’avoirtransmis ou de risquer de transmettre la maladie àsa descendance ? Toutes ces questions traversentl’esprit des personnes touchées et bouleversentl’image qu’elles ont d’elles-mêmes, de leursvaleurs, de la vie même.Leur cheminement, leur manière de se questionneret de trouver des réponses à des questions parfoisinsolubles sont toujours surprenants.

Vivre avec la maladie et non survivrePour celui qui la vit et pour ceux qui l’accompagnent,la maladie peut, dans certaines circonstances,devenir une occasion brutale de prendre consciencede sa « finitude ». Les expériences fortes vécuesentre le malade et les équipes médicales constituentdes trésors sur lesquels le patient pourra s’appuyerpour vivre et non pour survivre avec sa maladie.Lorsque le médecin fait la proposition au malade derencontrer le psychologue, il opère une reconnais-sance de la personne dans ce qu’elle vit. Cetteproposition faite par le médecin est une invitation àpenser que ce qui arrive au cours d’une maladiepeut donner lieu à une souffrance qui trouvera unautre espace et un autre destinataire que le médecinpour l’accueillir. Cette proposition d’entretienpsychologique que fait le médecin à son patientdoit fonctionner comme une reconnaissance deseffractions subies par la personne.

Du point de vue du psychologue, une maladie neuro-musculaire ne peut être pensée en dehors de la per-sonne malade et sur un fond d’histoire et d’incons-cient. Toute généralisation sur des typologies, surdes traits de personnalité et sur des modes adapta-tifs devrait être relativisée à la lumière de la personnemalade dans ce qu’elle a de strictement singulier. La maladie neuromusculaire est chronique. En tantque substantif, le mot chronique signifie histoire,récit, annales et mémoires ; en tant qu’adjectif, il faitréférence au temps qui dure et qui ne passe pas. Lamaladie s’inscrit dans la durée, dans une tempora-lité profondément modifiée par l’apparition d’unepathologie qui, soudain, est venue transformer letemps infini en un temps compté et incertain. C’est l’existence même qui est menacée par lamaladie, non seulement parce que la maladie la meten péril mais surtout parce qu’au cours d’une mala-die neuromusculaire la vie peut devenir une survie.En effet, la survie n’est pas celle du corps, mais celled’une vie marquée du sceau de la privation, del’attente constante, de la dépendance accrue et de lafrustration. L’usure provoquée par la chronicité de lamaladie peut être à l’origine de sentiments négatifs,d’une tension intérieure constante provoquantdépression et désespoir, anxiété et angoisse.

Extrême vulnérabilité des patientsLa solitude du malade, face à ce qu’il vit, est l’unedes expériences de vulnérabilité la plus radicale quipuisse exister. La deuxième expérience de vulnéra-bilité, aussi dramatique que la première, est ladétresse sociale dans laquelle le patient peut setrouver. Sans un minimum d’aide humaine et demoyens techniques, le patient peut s’enfermer dansl’isolement, le désespoir et la plus grande pauvreté.Aucune aide psychologique ne peut venir compenserces manques du « minimum vital » rendant la viepossible ! Il est important de rappeler ici l’inégalité

Marcela Gargiulo Psychologue Clinicienne,Institut de Myologie, Hôpital Pitié-Salpêtriè[email protected]


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Arbre décisionnel : étude familiale ou d'un cas index

* 20% de faux négatifs en Southern blot en raison de la nature de la mutation (très grande taille et haut degré d'instabilité somatique)NB : pas de corrélation pour DM2 entre la taille de la mutation et la sévérité du tableau clinique

PCR (2 analyses)ou PCR + QP-PCR

1 allèle normal par PCRet pas d'expansion par QP-PCR

Southern blot(s)

Absence de mutation Absence de mutation*

Nouvelle étude sur un 2e prélèvementet/ou autre technique :

hybridation in situ…

Présenced'une mutation

Confirmation du diagnostic

Exclusiondu diagnostic

1 allèle normal par PCRet présence d'une expansion par QP-PCR

Southern blot(s)

2 allèles normaux de tailledifférente par PCR


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Dystrophie myotonique de type 2 :arbres décisionnels diagnostiques

HÉLÈNE RADVANYI, BENOÎT ARVEILHER, GUILLAUME BASSEZ

La dystrophie myotonique de type 2 (DM2 ou PROMM, proximal myotonic myopathy), de prévalence nonencore établie, est une maladie autosomique dominante de phénotype assez similaire à la forme adulte dela maladie de Steinert (DM1). Elle partage avec cette dernière entité trois signes cardinaux : faiblessemusculaire, myotonie et cataracte précoce. Cependant, elle s’en distingue par l’âge de révélation plus tardif(âge moyen 48 ans ; 13 à 67 ans), l’absence de forme congénitale et de retard mental, la fréquence desmyalgies et la prédominance proximale de la faiblesse musculaire. La myotonie est inconstante même àl’électro-neuro-myogramme (ENMG). Le diagnostic clinique de DM2 est généralement difficile du fait d’uneprésentation phénotypique souvent peu spécifique. Une biopsie musculaire est réalisée chez une proportionsignificative de patients. Le défaut moléculaire correspond à une expansion d’un tétranucléotide répété CCTG localisé dansl’intron 1 du gène ZNF9 (locus DM2 en 3q21). Les expansions DM2 ont un motif (CCTG)n ininterrompu, ellespeuvent atteindre des tailles aussi grandes que 40Kb. La plus petite expansion DM2 rapportée est de75 répétitions CCTG (Liquori et al, Science, 2001). Le diagnostic moléculaire est rendu difficile par la trèsgrande taille de l’expansion. L’instabilité somatique de DM2 est si extrême que 20% des mutations DM2 neseraient pas visualisées par les techniques classiques de Southern blot.

Hélène RadvanyiLaboratoire de Biochimie,Hormonologie etGénétique Moléculaire,CHU Ambroise Paré,BoulogneBenoît ArveilherService de GénétiqueMédicale,CHU de BordeauxGuillaume BassezCentre de RéférenceMaladiesNeuromusculaires,CHU Henri Mondor,Cré[email protected]

Arbre décisionnel à partir d'une biopsie musculaire

* 20% de faux négatifs en Southern blot en raison de la nature de la mutation (très grande taille et haut degré d'instabilité somatique)

Hybridation in situ

Négative

PCR (2 analyses)

2 allèles normaux de taille différente par PCR

1 allèle normalpar PCR

QP-PCR

pas d'expansion

Absence demutation

Exclusion du diagnostic

Southern blot(s)

Confirmation du diagnostic

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QP-PCR

PCR : 1 allèle normalQP-PCR : expansion

PCR : 1 allèle normalSouthern : présence

d'une mutation

PCR : 1 allèle normalSouthern : absence

de mutation*

Positive

PCR et Southern blotPCR et QP-PCR

Techniques de biologie moléculaire Domaine d’application

PCR fluorescente Diagnostic d’exclusion si 2 allèles de taille normale et différente

QP-PCR Confirmation du diagnostic de DM2

Southern blot Confirmation du diagnostic de DM2Estimation très approximative de la taille de la mutation

Technique histologique

Hybridation in situ Confirmation du diagnostic de DM2


FICH

EPRA

TIQU

E

Le diagnostic moléculaire positif est complexe et repose sur la mise en évidence de l’expansion de la répétition CCTG. Lamutation DM2, du fait de sa taille et de la grande instabilité somatique qui la caractérise, est difficile à mettre en évidencece qui justifie la réalisation de plusieurs techniques d’analyse. A ce jour, les techniques utilisées sont :- la PCR fluorescente, elle permet un diagnostic d’exclusion lorsque 2 allèles de taille normale sont détectés mais elle

ne peut pas être utilisée pour faire un diagnostic positif de DM2 ;- la QP-PCR (quadruplet repeat primed PCR), cette technique permet la détection des amplifications de tétranucléoti-

des répétés CCTG. Sa mise en œuvre est cependant délicate et sa sensibilité n’est à ce jour pas évaluée. La QP-PCR nepermet pas de déterminer la taille des allèles normaux ;

- le Southern blot, la mise en évidence des mutations par Southern blot est très souvent difficile du fait de l’extrêmediversité de leur taille et aspect (très grande instabilité somatique). Vingt pour cent des mutations ne seraient pasvisualisées par cette technique ;

- l’hybridation in situ (HIS), cette technique réalisée sur coupes histologiques d’une biopsie de muscle (congelé ou fixépar le formol) permet la détection des amplifications CCUG. Cette technique permet un diagnostic positif de DM2 etdoit être associée à une technique de biologie moléculaire de confirmation. La sensibilité de la méthode n’a pas étéévaluée pour les mutations de petite taille. Elle représente une étape de première intention ou complémentaire en casd’interprétation difficile des techniques moléculaires.


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Syndromes myasthéniques congénitaux :phénotype et physiopathologie

BRUNO EYMARD, DANIEL HANTAÏ

Des progrès remarquables ont été obtenus dans la connaissance des syndromesmyasthéniques congénitaux (SMC), portant sur leur caractérisation phénotypique, leurdiagnostic moléculaire et leur traitement. L’épidémiologie des SMC est mieux connue et ilapparaît que leur fréquence a été sous-estimée du fait de nombreux cas non correctementdiagnostiqués. Un diagnostic prénatal peut être maintenant proposé. Les travaux futursdevront permettre d’identifier les gènes impliqués dans les SMC non encore étiquetés,représentant encore la moitié des cas. Ils nécessiteront une collaboration internationaleentre cliniciens, morphologistes, généticiens et neurobiologistes.

(COLQ), la chaîne bêta 2 de la laminine (LAMB2) etl’agrine (AGRN). Cinq pour cent sont présynaptiquesavec un seul gène identifié codant la choline-acétyl-transférase (CHAT). L’expression des mutations dansdes modèles cellulaires et des modèles de sourisporteuses du gène muté a permis de prouver et decomprendre le rôle pathogène des mutations. Endépit de ces avancées remarquables, 50% des SMCrestent non caractérisés sur le plan moléculaire. Si comme dans tous les autres syndromes myasthé-niques il existe une perte de la marge de sécurité dela transmission neuromusculaire, deux caractéristi-ques sont propres au SMC : la multiplicité des molé-cules responsables et l’implication de plusieursd’entre elles (rapsyne, MuSK et Dok-7) dans l’orga-nisation et le développement des jonctions neuro-musculaires à la période fœtale. Ceci pourrait expli-quer la présence de symptômes très proches d’unemyopathie congénitale sévère (arthrogrypose, amyo-trophie marquée). A l’inverse les mutations de lasous-unité epsilon du RACh, exprimé tardivement(32e semaine de la vie fœtale), affectent beaucoupmoins la synaptogenèse. Elles sont à l’origine deSMC qui ne comportent pas de signes fœtaux, nid’anomalies myopathiques. Dans plusieurs types deSMC, le dysfonctionnement chronique de la trans-mission neuromusculaire conduit à une altérationstructurale sévère et évolutive (synaptopathie), ren-dant compte d’une aggravation progressive de typemyopathique tout au cours de la vie. De nombreuses revues ont été consacrées aux SMC,dont les plus récentes en 2005 et 2007 (Beeson et al;Müller et al). L’objectif de cet article est de présenterles principales caractéristiques phénotypiques etphysiopathologiques des SMC et de proposer unestratégie pour la caractérisation précise de cesaffections.

Les syndromes myasthéniques congénitaux (SMC)constituent un groupe hétérogène d’affections géné-tiques responsables d’un dysfonctionnement de latransmission neuromusculaire. Débutant le plussouvent dans la petite enfance, ils se manifestentpar une faiblesse musculaire accentuée par l’effort.Les SMC sont beaucoup plus rares que la myasthé-nie autoimmune. Leur fréquence est estimée à 1 sur500 000 en Europe, mais les SMC sont sous-évaluéscar le diagnostic de SMC n’est pas toujours établi.En France, plus de 200 cas ont été diagnostiquésdans le cadre du réseau national des SMC. La connaissance des mécanismes physiopathologi-ques sous-tendant les SMC a remarquablement pro-gressé ces 30 dernières années. La première contri-bution est celle du groupe d’Andrew Engel qui identi-fia le premier SMC, le déficit en acétylcholinestérase(AChE), caractérisé par une absence de l’enzyme auniveau de la jonction neuromusculaire. Plus tard,l’hétérogénéité physiopathologique des SMC futdémontrée. En effet, à côté de la forme avec déficiten AChE, des SMC pré et postsynaptiques furentrapportés. Les études microélectrophysiologiquesdu muscle intercostal développées par A. Engel, dèsle début des années 80, ont permis de séparer lesformes pré ou postsynaptiques, de décrire les SMCdus à des anomalies cinétiques du récepteur del’acétylcholine (RACh). Depuis les années 90, lesprogrès de la génétique moléculaire ont conduit à ladescription de plus de 13 gènes différents.Parmi les SMC caractérisés, environ 85 % sont post-synaptiques, avec 3 gènes principaux impliqués : legène de la sous-unité epsilon du RACh (récepteur del’acétylcholine), de la rapsyne et de Dok-7 (protéinecytoplasmique). Dix pour cent des SMC sont synapti-ques (lame basale) avec trois gènes identifiés codantla queue collagénique de l’acétylcholinestérase

Bruno EymardDaniel HantaïCentre de Référencede PathologieNeuromusculaire Paris-Est, Institut de Myologie,Inserm, UMRS 975, UPMC,Hôpital Pitié-Salpêtrière,[email protected]


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Microscopie confocale de fragments de biopsies musculaires : à gauche, jonction neuromusculaire normale et à droite, jonction neuromusculaire pathologique (SMC dû à une mutation du gène del’agrine) après coloration de la terminaison axonale en vert et de la membrane postsynaptique en rouge.

Expression clinique des SMCLes différents SMC, quel que soit le gène impliqué,partagent une présentation clinique commune. Ledébut est en général très précoce, typiquement dèsla période néonatale ou lors des premières annéesde vie. Les acquisitions motrices sont souventretardées. L’apparition tardive des symptômes àl’adolescence, voire à l’âge adulte, a été plus rare-ment rapportée. Certains signes cliniques orientent vers une anoma-lie de la transmission neuromusculaire : ophtalmo-plégie et ptosis, signes bulbaires (dysphonie, troublesde déglutition), parésie faciale, fatigabilité muscu-laire. Chez le jeune enfant, le ptosis est d’appréciationdélicate car l’hypotonie, la pauvreté de la mimique,les troubles de succion et la faiblesse du cri sont aupremier plan. La survenue de poussées est caracté-ristique, tout comme l’aggravation par l’effort. L’effet favorable des anticholinestérasiques, qu’ilssoient administrés par voie parentérale au coursd’un test à la ProstigmineR ou par voie orale (souventpréférée chez le jeune enfant), est un argumentimportant en faveur du syndrome myasthénique.Néanmoins certains SMC sont aggravés par lesanticholinestérasiques : le syndrome du canal lent,le déficit en AChE et en Dok-7. Aux signes propre-ment myasthéniques, s’associent fréquemment deséléments myopathiques : amyotrophie, scoliose,rétractions. Une lenteur du réflexe photomoteur estpropre au SMC dû à un déficit en AChE. La gravité des SMC est très variable, dépendant del’intensité du déficit moteur, des troubles bulbaireset de l’atteinte respiratoire. La survenue d’épisodes

de défaillance respiratoire très aiguë, favorisée pardes épisodes infectieux, est fréquente dès les pre-miers mois de vie. Annoncée par un encombrementsoudain, la poussée respiratoire se traduit par unebradycardie et des apnées. En l’absence d’assis-tance respiratoire, le risque vital est majeur. Ces épi-sodes apnéiques sont fréquents dans les SMC dus àune anomalie primaire de ChAT et de la rapsyne.Il n’est pas rare, dans les SMC, que le tableau clini-que comporte des caractéristiques particulièrespouvant compliquer le diagnostic : arthrogrypose,hydramnios signant une atteinte fœtale, syndromemyopathique avec déficit permanent l’emportant surla fatigabilité, atrophie, scoliose, rétractions. Cetableau n’est pas rare dans les SMC dus à des muta-tions du gène de la rapsyne, de ColQ et de Dok-7. L’existence d’une histoire familiale est un argumentessentiel en faveur du caractère génétique du syn-drome myasthénique. La majorité des SMC est detransmission autosomique récessive, ce qui expliquela fréquence des cas sporadiques dans les petitesfratries. Jusqu’alors, le syndrome du canal lent estle seul SMC autosomique dominant caractérisé. Les profils évolutifs des SMC sont très variés, y com-pris chez un même patient, à différentes périodes dela maladie. Les poussées myasthéniques se mani-festent par une aggravation rapide de la faiblesse oude la fatigabilité des membres, des troubles oculo-bulbaires, une décompensation respiratoire. Ellessurviennent à tous les âges et leur durée est trèsvariable, de quelques jours à plusieurs années. Desfacteurs déclenchants sont souvent retrouvés :épisodes infectieux, grossesse. Une aggravation


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Partiellement caractérisés- Déficit en plectine - SMC des ceintures avec agrégats tubulaires

Non encore identifiés : 50%

CaractérisésPrésynaptiques 5%- Défaut de resynthèse et stockage de l’ACh ç CHAT- Pauvreté en vésicules synaptiques- Lambert-Eaton like- Réduction du nombre de quanta d’AChSynaptiques (lame basale) 10%- Déficit en AChE ç COLQ- Déficit en laminine ß2 ç LAMB2- Anomalies de l’agrine ç AGRNPostsynaptiques 85%- Anomalies cinétiques du RACh CHRNA1

Canal lent = slow channel CHRNB1Canal rapide = fast channel CHRND

- Perte en RACh (40 à 50 % des SMC) CHRNE- Syndrome d’Escobar ç CHRNG- Déficit en rapsyne ç RAPSN- SMC des ceintures ç DOK7- Déficit en MuSK ç MUSK - Déficit canal sodium musculaire NaV1.4 ç SCN4A

Syndromes myasthéniques congénitaux : protéines et gènes impliqués

progressive de la maladie est fréquente, survenantparfois tardivement à l’âge adulte avec déficitmoteur conduisant au fauteuil roulant, apparitiond’une insuffisance respiratoire motivant une ventila-tion assistée. Une évolution favorable spontanée oufavorisée par l’instauration du traitement peut

survenir après un début néonatal sévère, en particu-lier pour les SMC dus aux mutations du gène de larapsyne. Les thérapeutiques facilitatrices de latransmission neuromusculaire ont souvent permisd’améliorer le pronostic.

Agrine

MuSK

Dok-7

Nav1.4

ChAT

Rapsyne

ColQ

RACh

{ç


SMC post-synaptiques caractérisés

SMC avec anomalies cinétiques du récepteur CHRNA1 (1996) sous-unité alpha du RACh (1990)de l’acétylcholine (RACh) CHRNB1 (1996) sous-unité bêta du RACh (1990)Syndrome du canal lent (AD) CHRND (2002) sous-unité delta du RACh (1990)

CHRNE (1995) sous-unité epsilon du RACh (1993)

SMC avec anomalies cinétiques du récepteur CHRNA1 (1999) sous-unité alpha du RACh (1990)de l’acétylcholine (RACh) CHRNE (1996) sous-unité epsilon du RACh (1993)Syndrome du canal rapide (AR) CHRND (2001) sous-unité delta du RACh (1993)

SMC avec déficit en récepteur CHRNE (1997) sous-unité epsilon du RACh (1993)de l’acétylcholine (RACh) (AR) CHRNB1 (1999) sous-unité bêta du RACh (1990)

CHRND (2002) anse cytoplasmique de la sous-unité delta du RACh(2006), rôle dans la co-agrégation avec la rapsyne

CHRNA1 sous-unité alpha du RACh

SMC avec déficit en rapsyne (AR) RAPSN (2002) rapsyne (1996), protéine associée au RACh

SMC avec déficit en Dok-7 (AR) DOK7 (2006) Dok-7 (2006), protéine cytoplasmiqueou SMC des ceintures co-activatrice de MuSK

SMC avec déficit en MuSK (AR) MUSK (2004) MuSK, récepteur tyrosine-kinase spécifique du muscle, essentielle au développement et à lamaintenance de la jonction neuromusculaire

SMC avec déficit du canal sodium SCN4A (2003) sous-unité alpha du canal sodium musculairemusculaire NaV1.4 (AR) (1990), canal ionique membranaire

AR : autosomique récessif – AD : autosomique dominant

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• SMC avec anomalies cinétiques du RAChSyndrome du canal lent

Il s’agit de l’anomalie cinétique du récepteur la plusfréquente. Cette entité, de transmission autosomi-que dominante, a été décrite dès 1982. Elle estcaractérisée par un allongement du temps d’ouver-ture du RACh révélé par l’étude microélectrophysio-logique du muscle intercostal. Une vingtaine demutations ponctuelles faux-sens du RACh entraî-nant un gain de fonction à effet dominant ont étéidentifiées (Engel et al, 2005). Dans la plupart descas, l’allongement du temps d’ouverture étaitdémontré par la technique de patch-clamp permet-tant l’enregistrement unitaire du RACh porteur de lamutation exprimé dans la cellule HEK. Les muta-tions les plus fréquentes intéressent la sous-unitéalpha (Ohno et al, 2000) mais les autres sous-unitéspeuvent aussi être impliquées. Le siège des mutations intéresse : - deux domaines transmembranaires (M1 et M2)

participant à la formation du pore au traversduquel passe le flux sodique : M1, pour les muta-tions de la chaîne alpha et bêta et M2, pour celles,plus fréquentes, affectant les chaînes alpha, bêta,delta, epsilon ;

- une région du domaine extracellulaire de la sous-unité alpha, au voisinage du site de fixation de

l’acétylcholine (ACh) (mutations alphaG153S etalphaV156M).

Les conséquences fonctionnelles des diversesmutations ont été étudiées sur biopsie de muscleintercostal ou en exprimant la mutation dans dessystèmes cellulaires. L’allongement de la duréed’ouverture du RACh est lié soit à une lenteur de lafermeture du canal (mutations situées dans larégion du pore), soit à une augmentation de l’affinitédu récepteur pour son ligand (mutations du domaineextracellulaire). Dans les deux cas, il existe un gainde fonction du RACh. Une observation de syndromedu canal lent avec à la fois un temps de fermetureprolongé et un temps d’ouverture retardé, dû à unemutation de la sous-unité delta du RACh a été rap-portée. En 2002, Croxen et collaborateurs ont publiéune observation très particulière de syndrome ducanal lent de transmission récessive, survenantdans une famille consanguine, en rapport avec unemutation homozygote de la sous-unité epsilon (epsi-lonL78P), située dans la région extra-membranaire.Cette mutation n’était pathogène que si elle étaitprésente sur les 2 allèles (Croxen et al, 2002a). Parailleurs, un syndrome du canal lent associé à unetranslocation chromosomique 2q31-9p27 a étédécrit récemment. L’expression clinique est variée : certains cas sont

Syndromes myasthéniquescongénitaux postsynaptiquesLes SMC postsynaptiques sont de loin les plus fré-quents (environ les trois quarts des formes identi-

fiées). Parmi les SMC dus à une anomalie primairedu RACh, deux catégories sont distinguées, ceuxavecanomalies cinétiques et ceux plus nombreuxavec perte en RACh sans anomalie cinétique.


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précoces et sévères, d’autres tardifs, avec un débutvers 20 ans et une atteinte modérée. Trois argu-ments orientent vers un syndrome du canal lent :l’hérédité autosomique dominante, l’absence deréponse aux anticholinestérasiques et le dédouble-ment du potentiel moteur après une stimulation uni-que. La sélectivité du tableau clinique est aussi évo-catrice, comportant un déficit atrophiant prédomi-nant sur les extenseurs des doigts des mains et lesmuscles cervicaux. Des remaniements structurauximportants de la plaque motrice sont retrouvés enmicroscopie électronique : dépôts de calcium, des-truction majeure des replis postsynaptiques, vacuo-lisations, agrégats tubulaires. La caractérisationprécise de ce syndrome est à l’origine d’un traite-ment étiopathogénique par la quinidine, un agentbloqueur capable de normaliser la durée d’ouver-ture du RACh. La fluoxétine, à la dose de 80 à 120 mga également un effet favorable (Harper et al).

Syndrome du canal rapide Ce syndrome également rapporté par le grouped’Engel est de transmission autosomique récessive.A la différence du syndrome du canal lent, aucunélément clinique ou électromyographique n’est spé-cifique au syndrome du canal rapide. Sa reconnais-sance passe par l’étude microélectrophysiologiquedu muscle intercostal ou des cellules HEK porteu-ses des mutations. Cette étude révèle un raccourcis-sement du temps d’ouverture du RACh, anomalie enmiroir du syndrome du canal lent (Sine et al).La sévérité clinique est variable. Une arthrogryposea été rapportée dans un cas. Les patients répondentà la combinaison 3,4-diaminopyridine (3,4-DAP) etanticholinestérasiques. Huit mutations ont étéidentifiées affectant les sous-unités alpha, delta etepsilon. Elles sont situées soit dans la région extra-cellulaire, soit au niveau du domaine membranaireM3 (mutation alpha V285I), soit dans la bouclecytoplasmique comprise entre les domaines M3 etM4 (mutations epsilon uniquement) (revue Engelet al, 2005).

• SMC avec déficit en RACh prédominantLes anomalies cinétiques sont absentes ou mini-mes. Ils représentent 40 à 50% des cas de SMCidentifiés. Il existe un effet fondateur dans la popula-tion gitane : mutation epsilon1267delG homozygoteet dans la population du Maghreb : mutation epsilonins1293 G homozygote (Richard et al, 2008). A côtéde ces mutations ethniques, les mutations décritessont très nombreuses (une soixantaine), soit homo-zygotes soit hétérozygotes (Engel et al, 2005). Ellessont de tous types : mutations faux-sens, délétions,

insertions, délétions chromosomiques, décalant ounon le cadre de lecture (Abicht et al ; Croxen et al,2002b ; Maselli et al, 2002). Les mutations siègentsur l’ensemble du gène codant la sous-unité epsilondu RACh, les plus nombreuses étant situées dansla région extracellulaire et au niveau de la bouclecytoplasmique entre les domaines transmembra-naires M3 et M4 (Brengman et al, 2000). Des muta-tions du promoteur et du peptide signal de lasous-unité epsilon ont également été décrites. Plusrarement, les autres sous-unités du RACh (sous-unité alpha, bêta, delta) sont impliquées. La prépon-dérance des mutations de la sous-unité epsilonpourrait s’expliquer par la possibilité de réexpres-sion de l’isoforme fœtale (gamma) dans les muta-tions nulles de la sous-unité epsilon (Croxen et al,2001). L’expression clinique de ces SMC n’est passpécifique et correspond habituellement à uneforme caractéristique de SMC. Les anticholinestéra-siques et la 3,4-DAP sont efficaces.

• SMC dus à une anomalie de l’axeMuSK/Dok-7/rapsyne

MuSK est un récepteur tyrosine kinase, présent trèsprécocement dans le muscle (dès la proliférationmyoblastique). Il active une cascade de signauximpliqués dans tous les aspects de la différenciationpostsynaptique : - agrégation du RACh par l’intermédiaire de la rap-

syne qui assure également l’ancrage du RACh aucytosquelette via le bêta-dystroglycan ;

- promotion de la transcription synaptique, en parti-culier du RACh.

L’agrine libérée par le motoneurone se lie à sonrécepteur LRP4 (Kim et al ; Zhang et al) et phospho-ryle MuSK. Cette phosphorylation est aussi dépen-dante d’une molécule intracellulaire, downstream ofkinase-7 (Dok-7). Les muscles des souris dont lesgènes musk et dok7 ont été invalidés ne présententpas de jonctions neuromusculaires. Les animauxmeurent dès la naissance (Okada et al). Chez lessouris invalidées pour le gène de la rapsyne, la jonc-tion neuromusculaire ne se forme pas. Les myotu-bes de ces souris mis en culture ne forment pasd’agrégats de RACh en présence d’agrine, mais latranscription des gènes du RACh est conservée. LesSMC dus à des mutations du gène de la rapsyne etde Dok-7 sont fréquents, plus de 10 % des SMCcaractérisés, ceux dus à des mutations de MuSKdemeurent exceptionnels.

SMC dus à des mutations du gène de la rapsyneLes premières mutations du gène de la rapsyne situéen 11p11 ont été identifiées en 2002. Elles concernent


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un domaine permettant l’auto-association de la rap-syne, étape essentielle pour l’amarrage du RACh aucytosquelette (Ramarao et al ; Ohno et al, 2002). Cesmutations sont responsables d’une diminutionquantitative de la rapsyne et d’une réduction secon-daire du RACh à la jonction neuromusculaire. L’hé-rédité de ce SMC est autosomique récessive. Depuis la première publication portant sur 4 cas, denombreuses autres observations ont été publiées(Richard et al, 2003 ; Dunne et al ; Banwell et al,2004 ; Ioos et al, 2004). Plus de 30 mutations ont étérapportées. La mutation N88K est trouvée chezquasiment l’ensemble des patients. Dans la moitiédes cas, elle est homozygote. Pour les autres cas, laseconde mutation est localisée tout le long du gène.Les mutations sont de type faux sens dans la moitiédes cas. Une microdélétion chromosomique aété rapportée. Il existe un effet fondateur pour lamutation N88K. Deux phénotypes cliniques sont rapportés : uneforme néonatale, voire anténatale avec arthrogry-pose, atteinte respiratoire sévère, faiblesse et trou-bles oculobulbaires majeurs et des formes légères,plus tardives débutant dans l’enfance, l’adolescence,voire à l’âge adulte. Pour quelques patients aux mani-festations initiales très précoces et sévères, l’évolu-tion fut finalement très favorable à l’adolescence (Iooset al, 2004). La corrélation génotype-phénotype n’estpas simple : dans notre expérience, les mutationshomozygotes N88K sont associées à des formes pluslégères que les mutations hétérozygotes N88K maisdans la série d’Ohno la sévérité des SMC homozygo-tes N88K était variable (Ohno et al, 2002).Un tableau très particulier a été rapporté en 1990chez des patients originaires de la population juived’Iraq et d’Iran qui avaient un phénotype clinique ori-ginal : SMC bénin avec malformations faciales (pro-gnathisme, face allongée). Chez ces patients, deuxmutations (non N88K) ont été identifiées par la suitedans la région promotrice du gène (Ohno et al, 2003).

SMC en rapport avec une mutation du gène DOK7Okada et collaborateurs ont montré en 2006 que lesconséquences de l’invalidation du gène DOK7 chez lasouris sont majeures avec absence de formation dejonctions neuromusculaires (Okada et al). Peu après,le groupe de Beeson a rapporté les premiers cas demutation du gène DOK7 chez 27 patients, issus de 24familles (Palace et al) présentant un SMC de trans-mission récessive, affectant les ceintures. La muta-tion 1124_1127dupTGCC était présente dans 20 des24 cas. Trois autres séries ont été publiées (Müller etal, 2007; Anderson et al ; Selcen et al). Dans notregroupe, 15 patients ont été identifiés.

Les caractéristiques cliniques, analysées sur l’en-semble des cas publiés et dans notre série, sont lessuivantes : dans 1/3 des cas, début à la naissanceavec hypotonie, difficultés d’alimentation, détresserespiratoire et dans 2/3 des cas, début dans la petiteet moyenne enfance avec faiblesse/fatigabilité desceintures, difficultés de marche. Pour une petiteminorité de patients, l’affection débute à l’adoles-cence voire chez le jeune adulte. L’atteinte des cein-tures est constante, un déficit distal des extenseursdes doigts est possible de même qu’un ptosis. Sontégalement observées une ophtalmoplégie (respecti-vement 75 et 30% des cas), une parésie faciale, uneatteinte bulbaire avec troubles de déglutition (60%des cas), une atteinte respiratoire (chez la majoritédes patients), une scoliose évolutive. Les fluctua-tions sont habituelles avec des poussées, affectantles membres, la déglutition et la respiration, pou-vant durer plusieurs mois voire plusieurs années. Ledécrément est constant à condition de tester descouples nerfs-muscles proximaux. Si le tableau est parfois tardif et bénin, l’évolution estle plus souvent progressive et sévère avec perte dela marche et/ou insuffisance respiratoire requérantune ventilation assistée. Le diagnostic est souventretardé, car la présentation fréquemment très myo-pathique avec scoliose oriente vers une myopathiecongénitale. Une myopathie métabolique est parfoisévoquée sur la biopsie du fait de la surchargelipidique (dans près de la moitié des cas dans notreexpérience). Les anticholinestérasiques sont sou-vent inefficaces voire aggravants. La 3,4-DAP estbénéfique chez 2/3 des patients, l’éphédrine estégalement utile. Environ 45 mutations ont été identifiées tout le longdu gène. La mutation 1124_1127dupTGCC quasiconstante est soit homozygote soit associée à uneautre mutation. Elle est située, comme une dizained’autres dans la région C terminale. Neuf mutationssont situées dans le domaine PTB qui se lie audomaine intracellulaire juxta-membranaire deMuSK. Les types de mutation par fréquence décrois-sante sont les suivants : décalage du cadre de lec-ture > faux-sens > non-sens et épissage. Dans lasérie de Müller et collaborateurs (Müller et al, 2007),les deux patients présentant une forme tardive etlégère sont homozygotes pour la mutation1124_1127dupTGCC. Cependant d’autres patientsporteurs de cette même mutation sont plus préco-cement et sévèrement atteints (Palace et al, 2007).

SMC dû à des mutations du gène MUSKUn seul cas a été publié par notre groupe (Cheves-sier et al). L’observation initiale était celle d’une


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patiente ayant présenté, dans la période néonatale,une détresse respiratoire et un ptosis. L’atteinte aété très modérée jusqu’à sa première grossesse aucours de laquelle sont survenus des troubles bulbai-res et une importante faiblesse des membres. L’as-sociation anticholinestérasique et 3,4-DAP a étépartiellement efficace. Un frère est décédé d’insuffi-sance respiratoire aiguë à 1 an et demi. L’EMG arévélé un décrément, la biopsie a mis en évidencedes plaques anormales avec un déficit d’expressionde MuSK. Deux mutations, l’une décalant le cadre delecture dans le domaine extracellulaire IgG-like etl’autre faux-sens V790M dans le domaine kinaseintracellulaire ont été identifiées. Lorsque cettemutation est transférée sur myotubes provenant desouris doublement invalidées pour MuSK, l’agréga-tion du RACh induite par l’agrine est très réduite.L’expression par électroporation de la mutation surla patte de la souris reproduit les mêmes anomaliesde la plaque motrice que celles observées chez lapatiente. D’autres cas de SMC MuSK, de transmis-sion récessive, ont été identifiés mais n’ont pasencore été publiés.

• Autres SMC postsynaptiquesSMC dû à des mutations du gène SCN4A

L’équipe d’Andrew Engel a rapporté un cas de SMCavec déficit du canal sodium musculaire. Il s’agit d’unpatient de 20 ans présentant depuis la naissance desaccès très brefs (3 à 30 mn) de détresse respiratoireet de troubles bulbaires. Le diagnostic fut posé surl’étude électrophysiologique du muscle intercostalqui révélait une impossibilité de susciter un potentield’action après stimulation du nerf. Deux mutations dugène SCN4A ont été identifiées, dont l’une situéedans le domaine extracellulaire S3/S4 s’est avéréepathogène.

SMC avec déficit en plectineLa plectine est une protéine structurale du cytos-quelette hautement conservée. Elle est expriméedans de nombreux types cellulaires : la peau (auniveau des hémidesmosomes), le muscle (sarco-lemme, stries Z) et la membrane postsynaptique.Un déficit en plectine a été décrit chez un patientprésentant une myopathie progressive, associée àun syndrome myasthénique (atteinte de la face,des membres et de l’oculomotricité, bloc neuro-musculaire) et à une épidermolyse bulleuse. La3,4-DAP était efficace, contrairement aux anticho-linestérasiques. La physiopathologie de ce SMCreste mal comprise. D’autres cas de plectinopa-thies ont été rapportés avec atteinte myopathiquesans syndrome myasthénique.

A la frontière des SMC, le syndrome d’EscobarL’akinésie fœtale et le pterygium multiple peuventêtre dus à des mutations du gène de la sous-unitéfœtale gamma du RACh (CHRNG) et de la rapsyne(RAPSN). Le syndrome de pterygium multiple (SPM)est caractérisé par des palmures du cou, des poi-gnets ou des genoux et des rétractions tendineuses.Il est soit létal soit non létal et dans ce cas, il estdénommé syndrome d’Escobar. Des mutations deCHRNG ont été identifiées dans 30% des formes léta-les de SPM et également dans certains cas de syn-drome d’Escobar. La forme fœtale gamma du RAChest remplacée par la forme adulte epsilon à la 32e

semaine de gestation, ce qui explique l’akinésiefœtale et les rétractions et, si l’enfant survit, l’absencede symptomatologie myasthénique car la formeadulte du RACh n’est pas affectée. Dans des cas deSPM sans mutation de CHNRG aucune mutation desautres gènes des sous-unités du RACh n’a été trou-vée, mais une mutation homozygote de la rapsyne aété identifiée dans un cas (Vogt et al, 2008).

SMC synaptiques caractérisés

SMC avec déficit en acétylcholinestérase (AR) COLQ (1998) collagène Q (1997), protéine de fixation de lacholinestérase à la lame basale

SMC avec déficit en laminine bêta 2 (AR) LAMB2 (2009) chaîne bêta 2 de la laminineagrine : molécule de la matrice extracellulaire

SMC avec anomalie de l’agrine (AR) AGRN (2009) essentielle à la formation et au maintien de lajonction neuromusculaire

Syndromes myasthéniques congénitaux synaptiques (lame basale)

• SMC avec déficit en AChE Engel et collaborateurs ont décrit, en 1977, le premiercas de déficit en AChE (acétylcholinestérase) se carac-térisant par l’absence de l’activité enzymatique à lajonction neuromusculaire. En 1998, simultanémentEngel et collaborateurs et Donger et collaborateurs

ont démontré que le déficit en AChE était lié à desmutations du gène COLQ codant la queue collagéni-que de l’AChE. A la synapse neuromusculaire, l’AChEest majoritairement sous une forme asymétriquecomposée de sous-unités catalytiques globulaires


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réunies par une queue collagénique (ColQ). Celle-ci apour fonction de concentrer et d’ancrer les sous-unités catalytiques à la lame basale synaptique. Les SMC par mutation du gène COLQ représententprès de 15 % des cas de la série de la Mayo Clinic et dela série française. Dans une publication récente, 22nouveaux cas ont été rapportés avec une revue des 38cas antérieurs (Mihaylova et al). Les premiers symptô-mes sont dans 2/3 des cas très précoces (période néo-natale ou première enfance) : hypotonie, ptosis, oph-talmoplégie, troubles bulbaires, insuffisance respira-toire avec un risque létal important, un retard desacquisitions motrices. Cependant, des cas de surve-nue plus tardive (au cours de l’enfance) et peu sévèresont été rapportés. Les symptômes observés sur l’en-semble des patients recensés sont : faiblesse proxi-male (78,5%), faiblesse axiale/scoliose (28%), faiblessedu cou (34,5%), ophtalmoplégie (30%), dysphagie/trou-bles de mastication (24%), crise respiratoire (35%).Une détérioration progressive survient chez la majo-rité des patients, parfois tardivement à l’âge adulte. Plusieurs éléments orientent vers le diagnostic deSMC avec déficit en AChE : l’hérédité autosomiquerécessive, le dédoublement du potentiel d’action lorsd’une stimulation unique, l’absence de réponse auxanticholinestérasiques. La lenteur de contractionpupillaire à la lumière est un signe inconstant (environ1/3 des patients) mais pathognomonique du déficit enAChE. L’étude des plaques motrices permet de poserle diagnostic : l’AChE n’est pas visualisée au niveaudes plaques motrices par la technique de Koelle ou lemarquage à la fasciculine fluorescente. L’étude mor-phologique des plaques motrices révèle, par ailleurs,de franches anomalies dues à l’hyperactivité synapti-que induite par l’accumulation d’ACh : altérationsfocales des replis postsynaptiques avec perte enRACh, dégénérescence sarcoplasmique, petitesse desterminaisons nerveuses. Plus de 35 mutations récessives ont été décrites,situées tout le long du gène, mais surtout dans ledomaine collagénique et la région COOH terminale.Les mutations de la région d’attachement des sous-unités catalytiques, appelée PRAD, sont plus rares. Laplupart sont originales chez chaque patient, même siquelques unes sont récurrentes : 1082delC, Y430S,T441A (Mihaylova et al). Elles sont plus souvent homo-zygotes qu’hétérozygotes et plus souvent de type« tronquant » que faux-sens (Mihaylova et al, 2008). Selon leur localisation, les mutations du gène COLQont des conséquences différentes : - les mutations situées au niveau du domaine N

terminal, riche en proline et impliquées dans l’atta-chement des sous-unités catalytiques (région PRAD)

empêchent l’accrochage de celles-ci sur ColQ ; - les mutations localisées à l’extrémité C terminale de

ColQ perturbent l’ancrage de l’enzyme à la mem-brane basale synaptique ou la trimérisation ;

- les mutations du domaine collagénique situé entreles deux extrémités N et C terminales empêchent latrimérisation de ColQ (Engel et al ; 2005).

Si généralement on ne peut pas faire de corrélationentre la sévérité et la localisation de la mutation, voiremême pour une même mutation (la même mutation1082delC homozygote est associée soit à des formeslégères, soit sévères), les patients porteurs de lamutation homozygote Y431S ont, à une exception près,une forme légère avec persistance de la forme A12de l’AChE. Le traitement est difficile car les anticholinestérasi-ques sont inefficaces voire aggravants.Certains patients ont bénéficié de la 3,4-DAP et del’éphédrine qui est la molécule la plus efficace (Mihay-lova et al, 2008).

• SMC dû à des mutations de la laminine bêta 2Un cas de SMC de transmission autosomique réces-sive dû à deux mutations hétéroalléliques avecdécalage du cadre de lecture de LAMB2 a étépublié (Maselli et al., 2009). A la période néonatale, lepatient a présenté des épisodes de détresse respira-toire et une maladie rénale sévère avec syndromenéphrotique ayant nécessité une transplantation àl’âge de 15 mois. Durant l’enfance, il a développé uneophtalmoplégie avec ptosis bilatéral et une faiblesseproximale sévère sans déficit bulbaire. L’EMG montraitun décrément franc. L’analyse par Western blotdémontrait l’absence d’expression de la lamininebêta 2 dans le muscle et le rein. Les inhibiteurs de lacholinestérase n’ont pas été tolérés mais l’éphédrinea eu un effet favorable.

• SMC dû à une anomalie de l’agrineUn cas de SMC de transmission autosomique réces-sive dû à une mutation faux-sens de AGRN (Huzé et al,2009) a été récemment décrit. La patiente comme sonfrère présentait une forme légère de SMC avec légerptosis bilatéral, faiblesse modérée des musclesproximaux et à l’EMG un bloc neuromusculaire.L’expression expérimentale de la protéine mutée, dansle muscle du rat, a permis de montrer qu’ellereproduisait les modifications majeures de la jonctionneuromusculaire observées dans la biopsie muscu-laire de la patiente. Les inhibiteurs de la cholinesté-rase et la 3,4-DAP restaient sans effet. L’éphédrine apermis une amélioration persistante de la perfor-mance et de l’endurance musculaire.

SMC pré-synaptique caractérisé

SMC avec déficit en CHAT (2001) choline acétyltransférase (1990), enzymecholine acétyltransférase (AR) nécessaire à la synthèse de l’acétylcholine


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• SMC avec « apnées épisodiques »Il est lié à des mutations du gène de la ChAT. Ohno etcollaborateurs ont décrit les premières mutations dugène codant la ChAT, molécule présynaptique assu-rant la catalyse de l’ACh. De transmission récessive,ce SMC débute dans la période néonatale ou dans lapetite enfance. Le symptôme le plus caractéristiqueest la survenue de crises apnéiques déclenchées parla fièvre, la fatigue, l’exercice, très brutales et brèves(quelques minutes), volontiers confondues avec descrises comitiales. Les risques sont la mort subite ouune anoxie cérébrale par asphyxie trop tardivementprise en charge. Les autres signes sont moins spéci-fiques : hypotonie, ptosis, troubles bulbaires. Endehors des poussées, les signes myasthéniques sontsouvent modestes voire absents. L’évolution est clas-siquement favorable avec l’âge, avec une diminutiondu nombre de poussées. Cependant, une proportionsignificative de patients va développer une faiblessemusculaire croissante, pouvant conduire au fauteuilroulant. Les traitements anticholinestérasiques sontefficaces, en particulier dans la prévention des crisesrespiratoires. L’EMG révèle un décrément lors de la stimulationrépétitive à 3 Hz qui, en dehors des poussées, n’estobjectivable qu’après une stimulation à haute fré-quence (10 Hz) soutenue pendant 5 minutes. L’étudemicroélectrophysiologique du muscle intercostalmontre, lors des épreuves de stimulation répétitive à10 Hz pendant 5 minutes, une diminution d’ampli-tude des potentiels miniatures et des potentiels deplaque. Ces anomalies sont caractéristiques d’undéfaut de resynthèse de l’ACh ou de son empaque-tage dans les vésicules synaptiques. L’histologie dumuscle est normale. L’examen ultrastructural mon-tre que les vésicules synaptiques du muscle aurepos sont de taille réduite. La morphologie post-synaptique, l’activité cholinestérasique, le nombrede RACh sont normaux.

Une quinzaine de mutations ont été décrites, situéessur les exons de 6 à 18, épargnant les exons 8, 16 et17 (Engel et al, 2005). La plupart des mutations sontprivées et de type faux-sens (Ohno et al, 2002b). Lamutation I336T trouvée dans des familles turquespourrait entrer dans le cadre d’un effet fondateur.Comme cela a été montré dans le modèle de sourisknock-out : les mutations entraînent une réductiondes capacités catalytiques de l’enzyme allant pourl’une d’entre elles jusqu’à une absence complèted’activité (Ohno et al, 2002b).

• SMC avec réduction du nombre de vésiculessynaptiques

Ce type de SMC présynaptique a été décrit chez unseul patient âgé de 23 ans qui présentait un SMCdepuis la petite enfance. Dans ce cas, la densité devésicules synaptiques d’ACh était réduite de 80 % etle nombre de quanta d’ACh libérés très abaissé. Lacause exacte de ce SMC est inconnue. Une anoma-lie de la synthèse ou du transport axonal de précur-seurs des vésicules est envisageable.

• Autres SMC présynaptiquesDeux observations de SMC avec des caractéristi-ques électromyographiques identiques à celles dusyndrome de Lambert-Eaton autoimmun (réductionde l’amplitude des potentiels moteurs, incrémentaprès stimulation à haute fréquence) ont été décri-tes. Dans le cas rapporté par Engel et collabora-teurs, il s’agissait d’un SMC sévère avec hypotonie etinsuffisance respiratoire dès la naissance. L’étudemicroélectrophysiologique révélait une réduction de90 % du nombre de quanta d’ACh. Le traitement par3,4-DAP a apporté un bénéfice clinique très modestemalgré l’amélioration des anomalies électrophysio-logiques. Aucune mutation ne fut trouvée au niveaudes canaux calciques présynaptiques. Quelques autres cas de SMC, sporadiques infantiles,

Syndromes myasthéniques congénitauxprésynaptiquesIls représentent 7% des SMC rapportés par la MayoClinic. Quatre catégories de SMC présynaptiques ontété rapportées : - le déficit en ChAT, le plus fréquent et le seul carac-

térisé sur le plan moléculaire, - le SMC avec pauvreté en vésicules d’ACh, défini sur

des critères morphologiques, une seule observa-tion rapportée,

- le SMC ressemblant à un syndrome de Lambert-Eaton,

- le SMC avec réduction du nombre de quanta d’ACh,mais sans les caractéristiques électrophysiologi-ques du syndrome de Lambert-Eaton.

Difficultés diagnostiquesDébut tardif (adolescent, adulte)Absence de réponse aux anticholinestérasiquesPas d’histoire familialePrésentation myopathique : faiblesse permanente,atrophie, scolioseEMG : pas de décrément, tracés myogènesBiopsie : prédominance des fibres de type I, atrophie des fibres de type II, surcharge lipidique(voir coupe page 36)

Début tardif

Faiblesse + atrophie


• 1re étape : poser le diagnostic de SMC

Syndrome myasthéniqueFaiblesse et fatigabilité des membresPtosis, diplopie, ophtalmoplégieMajoration à l’effortFluctuations dans la journée, d’un jour à l’autre, pousséesBloc neuromusculaire Nombreux couples nerfs-muscles (muscles proximaux ++)Stimulation longue duréeRéponse aux anticholinestérasiques

Origine congénitaleDébut précoce néonatal, petite enfanceHistoire familialeAbsence d’anticorps anti-RACh et anti-MuSKEMG : réponse répétitive après stimulation unique

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avec réduction du nombre de quanta d’ACh ont étérapportés en 2001 par les équipes de Maselli et d’En-gel. Cependant à la différence du syndrome de Lam-bert Eaton, il n’a été observé ni réduction d’amplitudedes potentiels moteurs ni incrément. Chez un enfants’ajoutaient des signes d’atteinte du système nerveuxcentral (ataxie cérébelleuse ou nystagmus). Dans aucun de ces SMC présynaptiques ne fut iden-tifiée de mutation, tant au niveau du canal calciumde type P/Q que sur d’autres molécules candidatesprésynaptiques associées à la vésicule.

SMC des ceintures avec agrégats tubulaires Des agrégats tubulaires ont été rapportés dansdes cas de SMC sporadiques ou autosomiquesrécessifs affectant les muscles des ceintures.Ils diffèrent des SMC dus à des mutations du gèneDOK7 par les éléments suivants : absence d’atteinteoculobulbaire, bonne réponse aux anticholinestéra-siques, présence d’agrégats tubulaires. Quelquesobservations de SMC avec agrégats associent unecardiomyopathie. Le gène responsable n’est pasconnu.

L’électromyogramme est essentiel, révélant un bloc neuromusculaire qui n’est souvent détecté qu’après une étude exhaustive denombreux couples nerfs-muscles, en particulier proximaux qui peuvent être les seuls à présenter un trouble de neurotransmission.Une stimulation prolongée de 5 minutes à 10 Hz avant la stimulation classique à 3Hz peut être nécessaire pour faire apparaître ledécrément, en particulier dans le déficit en ChAT. Un second argument électromyographique est capital : la réponse répétitive aprèsstimulation unique chez un patient non traité par les anticholinestérasiques ; cet aspect (voir tracé EMG page 36), qui traduit un hyper-fonctionnement pathologique de la transmission neuromusculaire, signe un SMC et oriente vers 2 étiologies de SMC : le syndrome ducanal lent ou un déficit en AChE.

Bloc neuromusculaire (décrément)

Stratégie diagnostique d’un syndrome myasthénique congénitalLa stratégie diagnostique d’un SMC comporte deux étapes complémentaires : établir le diagnostic desyndrome myasthénique congénital (phénotype, EMG, histoire familiale) et caractériser le type exactdu SMC.


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haut, l’étude génétique moléculaire est entreprise,en débutant par les 3 gènes les plus souvent impli-qués : CHRNE (sous-unité epsilon du RACh),RAPSN (rapsyne) et DOK7 (Dok-7). Si cette premièresérie de gènes est éliminée, les 7 autres gènesseront étudiés systématiquement.

Corrélations phénotype-génotype et pronosticLes corrélations phénotype-génotype sont com-plexes. Des manifestations cliniques identiques ontété retrouvées dans des SMC dus à des gènes diffé-rents : si les apnées épisodiques sont évocatrices demutations du gène de la ChAT, elles sont égalementdécrites dans des SMC dus à des mutations du gènede la rapsyne, de l’AChE et de la sous-unité delta duRACh. L’arthrogrypose fréquente dans les mutationsdu gène de la rapsyne est également présente dansles mutations de la sous-unité delta du RACh. L’at-teinte prédominante des ceintures est trouvée dansles SMC dus à des mutations des gènes DOK7, COLQet dans les SMC avec agrégats tubulaires.

• Errances diagnostiques• Myopathie congénitale• Myasthénie autoimmune :

- séronégative- à début fœtal avec arthrogrypose et déficit très

sévère (cas exceptionnels), lorsque la mèretransfère des anticorps dirigés contre le RAChfœtal. Les symptômes myasthéniques manquentsouvent chez la mère mais la mise en évidenced’anticorps anti-RACh chez la mère et l’enfant àla naissance confirmera le diagnostic.

• Myopathie métabolique (lipidose, mitochondriopathie)

Biopsie musculaire :prédominance des fibres de type I et atrophie des fibres de type II

• Diagnostic étiologiqueCertaines entités sont facilement suspectées : lesyndrome du canal lent (transmission dominante,dédoublement du potentiel moteur, inefficacité desanticholinestérasiques), le déficit en AChE (trans-mission récessive, dédoublement du potentielmoteur, inefficacité des anticholinestérasiques,contraction pupillaire très lente à la lumière), lesSMC dus à une mutation fondatrice de la sous-unitéepsilon du RACh si celui-ci survient dans la popula-tion gitane ou d’Afrique du Nord. Deux autres SMC peuvent être évoqués sur descaractéristiques particulières : le déficit en ChATsuspecté devant des épisodes soudains et brefsdominés par des crises apnéiques contrastant avecun examen intercritique quasi normal et un décré-ment n’apparaissant qu’après effort ou stimulation àhaute fréquence et un déficit primaire en rapsynesur présence de signes fœtaux et de rétractions, enparticulier des doigts. En l’absence des éléments d’orientation décrits plus

• 2e étape : caractériser le type exact de SMCDonnées cliniques• Transmission autosomique dominante : canal lent• Pas de réponse aux anticholinestérasiques : canal lent, déficit en AChE, Dok-7• Lenteur pupillaire à la lumière : déficit en AChE• Contexte ethnique : Gitans, patients du Maghreb : sous-unité epsilon du RACh• Arthrogrypose : rapsyne • Atteinte des ceintures au premier plan : DOK7, déficit en AChE• Épisodes apnéiques, bulbaires brefs, signes minimes entre les poussées : CHATEMG • Réponse répétitive : canal lent / déficit en AChEÉtude microélectrophysiologique• Intercostal, anconé : MEPP, nombre de quanta d’AChBiopsie • si déficit en AChE soupçonné : réduction/absence AChEGénétique moléculaire• si autosomique récessif ou sporadique : d’abord CHRNE, RAPSN, DOK7

Réponserépétitive

aprèsstimulation

unique


La même double mutation N88K de la rapsyne estassociée à des SMC sévères ou bénins. Une variabi-lité intrafamiliale n’est pas rare dans les SMC.Le pronostic des SMC n’est pas facile à poser :amélioration dans des formes initialement sévèresde SMC (en particulier en cas de mutations du gène

de la rapsyne), aggravation tardive avec recours aufauteuil roulant et à la ventilation assistée dans desSMC dus à des mutations de gènes variés : DOK7,RAPSN, COLQ. Le schéma évolutif peut se modifierau cours de la maladie : évolution par pousséefaisant place à une évolution progressive.

Traitement des SMC• ChAT : anticholinestérasiques1 + si nécessaire 3-4 DAP2

• AChE : Ephédrine3, éviter anticholinestérasiques• Déficit en RACh sans anomalie cinétique : anticholinestérasiques1 + si nécessaire 3-4 DAP • Canal lent : Fluoxétine4, Quinidine5, éviter anticholinestérasiques• Canal rapide : anticholinestérasiques1 + si nécessaire 3-4 DAP2

• Rapsyne : anticholinestérasiques1 + si nécessaire 3-4 DAP2

• MuSK : anticholinestérasiques1 + si nécessaire 3-4 DAP2

• Dok7 : Ephédrine3, 3-4 DAP2, éviter anticholinestérasiques• Laminine bêta 2 et agrine : Ephédrine3

Des mesures non spécifiques sont indispensables :prise en charge d’une insuffisance respiratoire parventilation assistée, des troubles de déglutition,d’une scoliose sévère et des rétractions, respect descontre-indications médicamenteuses. La corticothérapie, les immunosuppresseurs, lesimmunoglobulines intraveineuses ou les plasma-phérèses n’ont aucune place dans le traitement desSMC même si, pour des raisons inconnues, certainspatients, initialement considérés comme des myas-thénies autoimmunes séronégatives, ont partielle-ment et transitoirement répondu à ces traitements. Les anticholinestérasiques sont efficaces dans laplupart des SMC, y compris dans le déficit en ChAT,à l’exception de trois catégories de SMC : déficit enAChE, syndrome du canal lent et SMC par mutationde DOK7. La 3,4-DAP, dont le mode d’action est présynaptique(libération accrue de vésicules d’ACh) n’est pas seu-lement efficace dans les SMC présynaptiques avec

réduction de la libération d’ACh, mais elle est sou-vent bénéfique dans les SMC postsynaptiques (défi-cit en AChR sans anomalies cinétiques, SMC parmutation du gène de la rapsyne et de MuSK). L’effetde la 3,4-DAP et des anticholinestérasiques sepotentialise souvent. Les patients présentant un syndrome du canal lentrépondent favorablement aux molécules réduisantle temps d’ouverture du RACh (quinidine, 200 mg,3 fois par jour chez l’adulte) et à la fluoxétine à ladose de 80 à 120 mg par jour (Harper et al). L’éphé-drine, dont le mécanisme d’action n’est pas clair, aun effet positif dans les SMC dus aux mutations deDOK7 (Palace et al, 2007, Mihaylova et al, 2008) etdans le déficit en AChE (Mihaylova et al, 2008). Pourle déficit en AChE, la 3,4-DAP est parfois efficace.Une revue récente a été consacrée au traitementdes SMC (Engel et al, 2007).Un diagnostic prénatal est possible lorsque le gènea été caractérisé.

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1 Bromure de pyridostig-mine (Mestinon) 4 à5 mg/kg/j en 4 à 6 prises

2 3-4 DAP: 1mg/kg/j en 4prises

3 Ephédrine : 3 mg/kg en3 prises; débuter à1 mg/kg; actuellementnon disponible en France

4 Fluoxétine : chez l’adulte80 à 100 mg/j

5 Quinidine : 15-60mg/kg/jen 4 à 6 prises

RÉFÉRENCESAbicht A. et al, Brain, 2002, 125 : 1005-13Anderson J. A. et al, Muscle Nerve, 2007, 37(4) : 448-56Banwell B. L. et al, Muscle Nerve, 2004, 14 : 202–7Beeson D. et al, Neuromuscul Disord, 2005, 498-512Chevessier F. et al, Human Molecular Genetics, 2004, 13: 3229-40Croxen R. et al, Brain, 2001, 124 : 1362-72Croxen R. et al, Neurology, 2002a, 59 : 162–68Croxen R. et al, Neurology, 2002b, 58 : 1563-65Dunne V. et al, J Hum Genet, 2003, 48 : 204–7Engel A. G. et al, Current Opinion Pharmacology, 2005, 5 : 308-21Engel A. G. et al, Neurotherapeutics, 2007, 4 : 252-57Harper C. M. et al, Neurology, 2003, 60 : 1710–13Huzé C. et al, Am J Hum Genet, 2009, 85 : 155-67Ioos C. et al, Neuropediatrics, 2004, 35 : 246-49Kim N. et al, Cell, 2008, 135 : 334-42Maselli R. A. et al, Neurology, 2002, 58 (Suppl 3) : A230

Maselli R. A. et al, J Med Genet, 2009, 46 : 203-6Mihaylova, Müller J. S. et al, Brain, 2008, 131 : 747-59Müller J. et al, Brain, 2007, 130 : 1497-1506Müller J. S. et al, Expert Rev Mol Med, 2007, 9 : 1-20Ohno K. et al, Neurology, 2000, 54 (supp 3) : A183Ohno K. et al, Am J Hum Genet, 2002a, 70 : 875-85Ohno K. et al, Proc Natl Acad Sci USA, 2002b, 98 : 2017-22Ohno K. et al, Hum Mol Genet, 2003, 12 : 739-48Okada K. et al, Science, 2006, 312 : 1802-5Palace J. et al, Brain, 2007, 130 : 1507-15Ramarao M. K. et al, J Biol Chem, 2001, 9 : 7475-83Richard P. et al, J Med Genet, 2003, 40 : e81-e85Richard P. et al, Neurology, 2008, 71 : 1967-72Selcen D. et al, Ann Neurol, 2008, 64 : 71-87Sine S. M. et al, Ann NY Acad Sci, 2003, 998 : 128-37Vogt J. et al, Am J Hum Genet, 2008, 82 : 222-27Zhang B. et al, Neuron, 2008, 60 : 285-97


LU P

OUR

VOUS

LU POUR VOUSPréclinique

Souris mdx : PPMO restaure la dystrophine et protège le cœurJEAN-THOMAS VILQUIN COMMENTAIRE

Après des succès très encourageants apportant les preu-ves de concept, le développement des stratégies de sautd’exon est entré dans une phase d’optimisation. Typique-ment, cet article aborde les différents challenges poséspar cette approche. Les modifications chimiques compor-tent l’adjonction d’un peptide facilitant la pénétrationintracellulaire, une approche envisagée par d’autres équi-pes (Yin et al, Hum Mol Genet, 2008, 17(24) : 3909-18), quien améliore l’efficacité quantitativement et qualitative-ment, sans toutefois sembler induire de réaction immuni-taire, dans les limites des analyses effectuées ici. A l’aidede ces nouveaux oligomères, l’efficacité de la distributionest améliorée au niveau des muscles squelettiques, ce quiréduit aussi, même à des doses plus faibles, les variabili-tés précédemment rapportées. Et surtout, le musclecardiaque, jusqu’à présent inégalement ou faiblementréceptif, devient une cible réaliste et voit sa résistanceaméliorée sur le plan fonctionnel, ce qui revêt une grandeimportance dans une perspective thérapeutique. L’effica-cité s’étend aux muscles lisses, également mis en causedans la physiopathologie de la maladie, mais peu cibléspar les stratégies conventionnelles. Au-delà des résultatsbiochimiques ou moléculaires, les bénéfices fonctionnelssont évalués in vivo et sont complétés, par d’autres équi-pes, par des études des mécanismes d’action au planmoléculaire (Doran et al, Proteomics, 2009, 9 : 671-85).

Les méthodologies faisant appel au saut d’exon permet-tent, dans le cas de la dystrophie musculaire de Duchenne,de corriger un certain nombre de mutations décalant lecadre de lecture de la dystrophine et d’obtenir l’expressionde protéines tronquées mais fonctionnelles. Cependant, lamise en œuvre de cette approche est limitée par le faiblerendement obtenu par la voie systémique et les échecs derestauration dans le muscle cardiaque. Un travail derecherche développe la conception et l’utilisation d’unoligomère de type morpholino, couplé à un peptidepermettant la pénétration intracellulaire et ciblant un exonmuté (PPMO). Il est montré que l’administration de PPMOà la souris mdx, par voie systémique, restaure l’expressiond’une protéine jusqu’à un niveau normal dans les musclessquelettiques et cardiaque. Cette expression se traduitfonctionnellement par une augmentation de la force mus-culaire et par une protection du muscle cardiaque contrel’insuffisance aiguë induite par la dobutamine. L’améliora-tion persiste durant un traitement bimensuel de 12 semai-nes et se traduit, notamment, par une diminution des tauxsériques de créatine kinase. Enfin, le PPMO ne présentepas de toxicité apparente et l’utilisation d’un peptide pourl’optimisation de la délivrance intracellulaire n’a pasentraîné de réaction immunitaire.

Wu et al, Proc Natl Acad Sci USA, 2008, 105(39) : 14814-19

Modèle de l’ASI : transplantation de cellules souches neuralesJEAN-THOMAS VILQUIN COMMENTAIRE

Dans l’étude de Corti et al, les cellules souches neuralessont obtenues à partir de neurosphères et expriment enparticulier l’ALDH, activité enzymatique caractéristique decertaines populations hématopoïétiques. L’apport de cel-lules exogènes (thérapie cellulaire) devrait permettre, enthéorie, de restaurer un nombre critique de cellules àfonction déterminée, de participer à l’élaboration ou à lapréservation de l’architecture tissulaire, de favoriser lasurvie ou la prolifération de cellules résidentes par l’ex-pression de facteurs trophiques. Les bénéfices desimplantations observés, ici, dans ce modèle animal équi-valent, sont supérieurs à ceux obtenus par d’autres appro-ches (thérapie génique) mais ne semblent pas releverd’une colonisation des tissus de l’hôte par les cellules dudonneur, ni d’une participation importante à l’architectureneuronale. Des proportions significatives de cellules,cependant, présentent in vivo des phénotypes différenciés,soulignant l’intérêt de cette source cellulaire, bien que les

L’amyotrophie spinale, pathologie du motoneurone, setraduit cliniquement, notamment, par une hypotonie etune faiblesse musculaire. Un modèle murin présentant degraves signes cliniques et une espérance de vie réduite aété développé. La transplantation de cellules souches estenvisagée comme une stratégie thérapeutique possible,pourvu qu’un type cellulaire soit identifiable et disponible,que son administration soit faisable, que son implantationsoit durable et que ses bénéfices puissent être objectivés.Des chercheurs ont identifié une source de cellules issuesde neurosphères préparées à partir de la moelle épinièrede souris, sur la base de l’expression de l’aldéhyde déhy-drogénase (ALDH). Les cellules, après conditionnement invitro, ont été administrées par voie intrathécale à dessouris modèles de l’ASI. L’implantation est suivie d’unemigration intraparenchymateuse et de la génération d’unpetit nombre de neurones moteurs. Les souris traitées ont

Jean-Thomas Vilquin Chargé de RecherchesCNRS, INSERM UMR S974 - CNRS UMR7215 -UPMC,Institut de Myologie, Hôpital Pitié-Salpêtrière,[email protected]


Un vecteur augmentant le trans-splicing des transcripts SMN2 JEAN-THOMAS VILQUIN COMMENTAIRE

Dans certains déficits génétiques, il n’est pas possible dese dispenser de l’expression de certains exons, commecela est envisagé dans le cas de molécules telles que ladystrophine. Ainsi dans la SMA, il est nécessaire deparvenir à l’expression d’un messager incluant l’exon 7.L’intervention sur les messagers peut se faire à l’aide demolécules entraînant le trans-épissage et la fixation en3’ d’une séquence modifiée correcte (étude Coady et al) oufavorisant la fonction d’enhancers naturels (étude Coadyet al) ou de silencers apportés (Dickson et al, Human geneTherapy, 2008,19 : 1307-15). Les résultats in vitro detrans-épissage simple ne sont pas toujours confirmés parles expérimentations in vivo. Dans leur étude, Coady et al,étape par étape, montrent d’abord que l’efficacité dutrans-épissage est améliorée par inhibition compétitivedes autres sites enhancers fonctionnels sur la molécule, àl’aide de plasmides, de cellules HELA, puis de cellules depatients atteints de SMA. Puis, ils décrivent la constructiond’un vecteur unique véhiculant les deux agents actifs.Ils documentent la fonctionnalité de l’approche au plancellulaire et moléculaire in vitro (formation du complexenucléaire UsnRNP actif, augmentation du nombre degems). Enfin, ils documentent l’efficacité biochimique, invivo, dans des modèles à court terme. Ces preuves deconcept devront cependant être étendues aux expérimen-tations animales à long terme, centrées par exemple surla survie des souris, l’histologie jonctionnelle, les fonctionsmotrices.

phénomènes confondants de fusion cellulaire ne puissentêtre formellement écartés. Comme dans d’autres contex-tes tissulaires, une part importante des bénéfices obser-vés pourrait être liée à la capacité de production in situ etde manière paracrine, de facteurs trophiques, de crois-sance ou de neuroprotection, tels que BDNF, VEGF, NT3,TGF, GDNF, G-CSF, KC. A ce stade, cette approche nepermet encore que de retarder l’évolution inéluctable de lapathologie et devra donc faire l’objet d’optimisationsconcernant l’identification des populations d’intérêt,l’amélioration des méthodes d’administration, l’améliora-tion de la survie cellulaire immédiate et de la migrationintra-tissulaire.

L’amyotrophie spinale est causée par la perte de la fonc-tionnalité du gène SMN1. Chez l’homme, une copie quasiidentique est présente (gène SMN2) et l’expression de cegène pourrait compenser le déficit du gène SMN1. Mal-heureusement, la présence d’une différence d’un nucléo-tide dans l’exon 7 du gène SMN2, par rapport au gèneSMN1, bloque la fonction d’un site enhancer naturel etentraîne la formation d’une isoforme majoritaire dépour-vue de cet exon, pourtant essentiel à la fonction ultérieurede la protéine. Des stratégies sont donc développées afinde re-diriger les évènements d’épissages d’ARNm patho-gènes, en particulier pour former des messagers utiles àpartir du gène SMN2. La méthodologie du trans-splicing(inclusion de séquences codantes directement au sited’épissage, par l’intermédiaire de séquences complémen-taires) permet la formation de messagers fonctionnels(de pleine longueur ou de taille réduite). Cependant, destravaux montrent qu’une réduction de la compétition entreles sites d’épissages endogènes augmente l’efficacité dutrans-épissage. Un vecteur unique permet de combinerces deux concepts en un seul système. Ce vecteur aug-mente les niveaux de SMN endogène, dans des culturesde cellules de patients d’abord, puis in vivo dans lesystème nerveux central de souris modèles.

Coady et al, PLOS One, 2008, 3 (10), : e3468

présenté une amélioration de la survie, de la fonction neu-romusculaire et de l’histologie musculaire et jonctionnelle,ainsi qu’une diminution de la perte des motoneurones.Une analyse d’expression des gènes, réalisée à partir decellules extraites de souris traitées, indique une modifica-tion du phénotype ASI vers un phénotype sauvage, incluantdes modifications de l’expression de protéines impliquéesdans le métabolisme des ARN, dans le cycle cellulaireet la liaison à l’actine. Les cellules souches utilisées,cependant, synthétisent plusieurs cytokines qui pourraientêtre partiellement responsables des bénéfices observés,par le biais d’effets trophiques ou neuroprotecteurs.

Corti et al, J Clin Invest, 2008, 118(10) : 3316-30

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Un nouveau phénotype de dysferlinopathie à début congénitalLEÏLA LAZARO COMMENTAIRE

Les dysferlinopathies sont des dystrophies musculairesautosomiques récessives liées à des mutations dans legène DYSF. Elles ont des expressions phénotypiquesdifférentes : dystrophies musculaires des ceintures,myopathie de Miyoshi ou encore formes pseudo-métabo-liques. Il n’existe pas de corrélation phénotype/génotypedans ces pathologies. Elles débutent habituellement aucours de la deuxième décade, le plus jeune patientrapporté jusqu’alors avait 10 ans. Aucun cas d’atteintecongénitale n’avait été observé à ce jour. Comme dans lesmyopathies congénitales et certaines dystrophies muscu-laires congénitales, ces deux patients présentaient unehypotonie néonatale, un retard moteur et un déficit desmuscles fléchisseurs de la nuque. Le premier élément àsouligner dans cette forme congénitale de dysferlinopa-thie est la normalité du taux des CK durant les premièresannées de vie, contrairement à la forme adulte. Cecireflète probablement une dégénérescence musculairesecondaire, à intégrer dans une démarche diagnostiqueprécoce. Le second point notable est la spécificité desatteintes à l’IRM musculaire concernant les musclesjumeaux de la jambe et de la loge postérieure de la cuisse,non retrouvée dans les autres dystrophies musculairescongénitales. Il en résulte un élargissement du phénotypedes dysferlinopathies, déjà très hétérogène.

Une équipe espagnole rapporte les observations de deuxenfants d’une même fratrie issus de parents non consan-guins. Ces enfants sont atteints d’un nouveau phénotypede dysferlinopathie à début congénital. A la naissance, lesdeux patients présentaient un déficit proximal des mem-bres inférieurs et un déficit des muscles fléchisseurs ducou. Au cours des premières années, le taux de CK (créa-tine kinase) était normal. L’IRM musculaire initiale nemontrait pas d’anomalie. Cependant à l’âge de 5 ans, lesséquences rapides d’inversion-récupération révélaientune dégénérescence graisseuse évidente des musclesjumeaux de la jambe et des muscles de la loge postérieurede la cuisse. La biopsie musculaire montre des signesdystrophiques modérés et l’absence de dysferline. L’étudemoléculaire du gène de la dysferline, DYSF, révèle unemutation homozygote p.Ala927LeufsX21 chez ces frères.

C. Paradas et al, Neuromuscular disorders, 2009, 19(1) : 21-5

Leïla Lazaro Service de Pédiatrie, Centre Hospitalier de lacôte basque, [email protected]

Hypermobilité articulaire : aide au diagnostic différentielLEÏLA LAZARO COMMENTAIRE

Le degré de laxité articulaire est variable en fonction del’âge, du sexe et de l’origine ethnique. Dans tous les cas, ildiminue avec l’âge. Alors que les rétractions sont fréquen-tes dans l’évolution de la plupart des maladies neuromus-culaires, l’hyperlaxité reste plus rare. Elle constitued’autant plus une aide au diagnostic clinique, si on saitla reconnaître. Tout comme l’hyperlaxité articulaire asouvent pu être sous-estimée dans les maladies neuro-musculaires, il en a été de même pour l’atteintemusculaire dans les maladies du tissu conjonctif. Dans lalittérature, différents termes ont été utilisés pour signifierune augmentation de la mobilité articulaire : hyperlaxité,hypermobilité, laxité articulaire ainsi que hyperélasticitéet hyperextensibilité (ces deux termes étant plutôtdédiés à la description des anomalies de la peau). Dansl’article pré-cité, le terme d’hypermobilité décrivantl’augmentation anormale de l’amplitude articulaire estpréférentiellement utilisé. Ceci reflète clairement

Les maladies neuromusculaires, que ce soit les formescongénitales ou adultes, représentent un vaste spectre desyndromes. Leur classification est basée sur des signescliniques, biochimiques et sur les anomalies génétiquesresponsables. Souvent mal reconnue, l’hyperlaxité (ouhypermobilité) articulaire est un des signes distinctifs deces maladies. Une équipe hollando-anglo-américaine afait le point sur l’ensemble des myopathies associées àune hyperlaxité (ou hypermobilité) articulaire : dystrophiemusculaire congénitale d’Ullrich, myopathie de Bethlem,dystrophie musculaire congénitale avec hyperlaxité articu-laire, myopathie congénitale à multi-minicore, myopathiecongénitale à central core et dystrophie musculaire desceintures 2E avec hyperlaxité articulaire et rétractions. Unautre groupe de maladies est caractérisé à la fois par uneatteinte musculaire et par une hyperlaxité articulaire :pathologies héréditaires du tissu conjonctif comme le

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l’absence de nomenclature et de classification del’hyperlaxité articulaire dans la littérature. La présenced’ecchymoses et d’une hyperlaxité articulaire généraliséeorientent plutôt vers une maladie du collagène. Unedescription précise de la distribution anatomique et dela sévérité de l’hyperlaxité articulaire dans les maladiesneuromusculaires apparaît importante. Rappelons qu’ilest primordial d’avoir une description clinique précisedes patients pour obtenir des cohortes de patientshomogènes, celles-ci étant nécessaires à une meilleurecompréhension de la physiopathologie des maladiesneuromusculaires.

syndrome d’Ehlers-Danlos et le syndrome de Marfan, quisont un diagnostic différentiel des précédentes. Il existedonc un tableau clinique commun à ces deux groupes demaladies. Deux échelles standardisées habituellementutilisées pour mesurer le degré de sévérité de l’hyperlaxitéarticulaire sont proposées. Sont également abordées lesdifférentes molécules impliquées dans ces pathologies :leur rôle et leurs interactions aux niveaux musculaire ettendineux.

N. C. Voermans et al, J Neurol, 2009, 256(1) : 13-27

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DMD : hétérogénéité clinique plus importante qu’il n’y paraîtLEÏLA LAZARO COMMENTAIRE

L’hétérogénéité clinique des groupes de patients est sou-vent un frein à l’interprétation des résultats de certainsessais thérapeutiques. Bien qu’en apparence stéréotypée,l’évolution clinique de la dystrophie musculaire deDuchenne (DMD) est en fait variable d’un individu à l’autre,sans que l’on en maîtrise tous les facteurs. C’est uneanalyse statistique multifactorielle tenant compte dequatre paramètres cliniques (atteintes motrice, respira-toire, cardiaque et intellectuelle) qui a permis de définirquatre groupes pressentis de patients ayant une homogé-néité clinique claire. Nul doute que cette étude françaiseaidera à la mise en place de groupes homogènes depatients atteints de DMD. Il s’agit d’un critère indispensa-ble à la réalisation des essais thérapeutiques (en cours età venir) dans cette maladie neuromusculaire, qui reste laplus fréquente chez l’enfant.

Une étude rétrospective incluant 109 patients atteints dedystrophie musculaire de Duchenne (DMD) a été menéedans un centre français. Un suivi longitudinal de leursatteintes motrice, respiratoire, cardiaque et intellectuelle aété effectué. Une analyse statistique multifactorielle a per-mis de classer ces patients en 4 groupes et ce, en fonctionde la sévérité des troubles moteurs et intellectuels. Legroupe A représentant une forme infantile précoce de laDMD concerne 20% des patients étudiés. Ceux-ci présen-tent une atteinte motrice sévère précoce et une atteinteintellectuelle, Le groupe B (28% des patients) correspondà la forme classique de la DMD, l’atteinte cognitive estmodérée et le déficit musculaire moyen. Le groupe C(22%) se définit comme une forme motrice pure modérée,les troubles moteurs étant modérés et l’intellect préservé.Enfin, le groupe D (30%) correspond à une forme motricepure sévère avec absence d’atteinte intellectuelle etatteinte motrice marquée. Les patients du groupe A ont lesatteintes cardiaques et respiratoires les plus sévères. Lafréquence des mutations en amont de l’exon 30 augmentedu groupe A au groupe D, mais les corrélationsgénotype/phénotype sont limitées à la cognition. La com-binaison d’éléments cliniques tels que « début précoceavant l’âge de 2 ans » et « retard mental » désigne lespatients du groupe A (sensibilité 0,93 et spécificité 0,98).Par contre, la combinaison d’un « score MMT au niveaudes membres inférieurs > 6 à 8 ans » avec « des fonctionscognitives dans les limites de la normale » oriente vers lespatients du groupe C (sensibilité 1 et spécificité 0,94).

I. Desguerre et al, PLoS One, 2009, 4(2) : e4347


MYOLOGIE DANS LE MONDE

La myologie en Amérique Latine,une nouvelle génération de spécialistes

JORGE A. BEVILACQUA, ALBERTO L. ROSA

Si un développement spectaculaire des connaissances en myologie à l’échelle mondiale a étéobservé ces vingt dernières années, ce n’est que maintenant qu’il se traduit dans les faits enAmérique Latine. Une nouvelle génération de spécialistes commence à se mettre en place età faire bénéficier les malades de son expertise. En décembre 2008 à Santiago du Chili, latoute première Ecole d’Eté de Myologie Euro-Latino-Américaine (EVELAM) a permis deformer, dans la langue de Cervantès, plus de 100 spécialistes médicaux ou paramédicaux.

pouvoirs publics priorisent encore la lutte contre desmaladies touchant un nombre élevé de personnesdans la population générale, au détriment des mala-dies plus rares comme les affections neuromusculai-res. Dans le domaine de la neurologie, le phénomèneest encore plus marqué compte tenu que la plupartdes affections neurologiques rentrent dans le champdes ‘maladies rares (à l’exception bien sûr de patho-logies plus fréquentes comme les accidents vasculai-res cérébraux, l’épilepsie, la maladie d’Alzheimer ou

Le développement de la myologie s’est fait demanière inégale selon les différentes régions dumonde, Amérique Latine comprise. Comme c’esthabituellement le cas, la plupart des progrès se sontd’abord concentrés dans les pays développés, là oùles ressources intellectuelles et technologiquesétaient plus importantes, où les programmes desanté publique étaient en place et où les besoins desanté de base étaient en grande partie satisfaits.En Amérique Latine, on comprend aisément que les

Jorge A. BevilacquaNeurologue,Santiago, ChiliAlberto L. RosaNeuro-généticien,Cordoba, [email protected][email protected]

EVELAM 2008Santiago, Chili

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la maladie de Parkinson). Dans cette région dumonde persiste largement le cliché selon lequel lesmaladies neuromusculaires, surtout celles généti-quement déterminées, restent extrêmement rares.Cette conception passéiste rend compte pour partiedu faible développement de la myologie dans cescontrées. A l’échelle de l’Amérique Latine et en sebasant sur une extrapolation des données épidémio-logiques à l’échelle mondiale, on peut estimer lapopulation des patients neuromusculaires à 300 000environ (soit beaucoup plus que la prévalence de laseule sclérose en plaques, par exemple). Malgré cela,les pouvoirs publics et les autorités médicales localescontinuent à les considérer comme rares, même sicette appréciation peut varier sensiblement d’un paysà l’autre. L’Amérique Latine est en effet une entitétrès hétérogène même si elle partage un héritagehistorique, culturel et religieux conséquent.

Un développement hétérogèneLe développement économique est très contrastéd’un pays à l’autre, avec souvent des problèmes etdes initiatives spécifiques. Au Chili par exemple, ilexiste, depuis 1978, un Téléthon destiné à équiperet à faire fonctionner dix centres de rééducationde pointe pour les enfants chiliens atteints d’unhandicap neurologique. Une partie non négligeablede ces patients souffrent d’affections neuromusculai-res diverses mais pour autant, un diagnostic précisn’a pas été établi chez la majorité d’entre eux.En Argentine, en revanche, les outils diagnostiqueshistopathologiques et moléculaires sont mieux déve-loppés, cependant la prise en charge des patients estfaite par des spécialistes émargeant pour beaucoupdans le secteur privé et travaillant assez peu enréseau.Un autre exemple intéressant est celui du Téléthonen Uruguay. Cette organisation, mise en place dans lepays depuis 2005, a permis la création d’un centremoderne de rééducation neurologique à Montevideo.En parallèle, le Téléthon poursuit ses efforts pouraméliorer localement le diagnostic en histopathologiemusculaire et en biologie moléculaire.Le Brésil, géant régional, est un leader en matièrescientifique avec des publications de haut niveau ycompris en myologie, à la différence des autres paysde la région un peu plus en retrait (à l’exception peut-être du Chili et de l’Argentine disposant aussi de quel-ques très bons laboratoires de recherche).

L’organisation en réseau des différents Téléthonslatino-américains est également une particularitérégionale très intéressante. Ainsi, outre ses actions

de fund-raising (levée de fonds), l’ORITEL est unestructure fédérative disposant d’un comité médicalpermettant la coordination et la mise en oeuvrede projets communs à l’ensemble des centres derééducation du réseau. Un congrès internationalannuel rassemble les médecins, paramédicaux etscientifiques concernés par le handicap de l’enfant etpermet de faire passer des messages.

Des difficultés communes La complexité du champ des maladies neuromuscu-laires est telle que la prise en charge d’un patientdonné nécessite une grande variété de compétences.Celles-ci sont idéalement réunies dans un centre deréférence correctement équipé et bénéficiant, enoutre, d’une équipe multidisciplinaire.Ce type de structure est encore très difficile à mettreen place en Amérique Latine. La standardisation, lafiabilité et le prix élevé des examens complémentai-res à visée diagnostique (biopsies musculaires ettests génétiques, notamment) sont autant d’obsta-cles surajoutés. L’absence de structures susceptiblesd’enseigner la myologie freine également le dévelop-pement de la discipline.

Dans la plupart des pays latino-américains, le niveaud’analyse de chaque patient neuromusculaire selimite souvent à une simple évaluation clinique et àquelques tests de routine (CPK, EMG). L’accès à desinvestigations plus poussées (immunocytochimie,biologie moléculaire) est possible dans quelques cen-tres spécialisés mais, seulement en Argentine, auBrésil et au Mexique. Ceux-ci se concentrent toute-fois sur les pathologies neuromusculaires les plusfréquentes.

La communication entre ces différents centres et leséquipes des autres pays ne disposant pas de tellesinfrastructures n’est pas optimale. Ainsi, il n’est pasrare de voir des professionnels ou les patients eux-mêmes envoyer des prélèvements en Amérique duNord ou en Europe pour analyses complémentaireset guidance en matière de prise en charge médicale.Pour la population générale, notamment pour lespatients à faibles revenus, il n’existe pas de solutionssatisfaisantes. Au Chili, par exemple, il n’existe qu’unhôpital pédiatrique publique disposant d’un labora-toire d’analyse pour les biopsies musculaires et sansmyopathologiste entièrement dédié à cette activité.De même, les tests génétiques pour confirmation dudiagnostic d’une myopathie de Duchenne ou d’uneamyotrophie spinale se font pour l’essentiel dans lesecteur privé et sont donc réservés à une petitepartie de la population.


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Un potentiel important En dépit d’un bilan global en demi-teinte, on doitreconnaître que plusieurs équipes latino-améri-caines ont tiré leur épingle du jeu et ont contribuéà l’émergence de la myologie. On citera, à titred’exemple, l’implication de l’équipe de Montevideo(Uruguay) dans les recherches sur la myopathieoculopharyngée, de celle de Sao Paulo (Brésil) dansles myopathies des ceintures ou de celle de Cordobaet de Buenos-Aires (Argentine) dans la corticothéra-pie des enfants atteints de dystrophinopathie ou dansle diagnostic des myopathies congénitales ou legénotypage de la myopathie facio-scapulo-humérale(FSH). Ces travaux ainsi que le renforcement desliens entre ces différentes équipes sont de nature àrester optimiste quant au développement du champdes maladies neuromusculaires dans l’AmériqueLatine toute entière.

Depuis ces quinze dernières années, on observe unchangement progressif et encourageant : une nou-velle génération de spécialistes commence à se met-tre en place et à faire bénéficier les malades de sonexpertise. La plupart d’entre eux ont été formés enEurope et aux Etats-Unis. La mondialisation et ledéveloppement des nouvelles technologies de lacommunication ont largement contribué à la forma-tion initiale de ces spécialistes et aussi au maintiende liens avec leurs laboratoires ou services cliniquesd’origine après leur formation. La relative simplifica-tion de certains tests diagnostiques facilite égale-ment leur mise en place au niveau régional et devraitbénéficier au plus grand nombre. De même, l’émer-gence de protocoles thérapeutiques multicentriques,dans lesquels les équipes de myologie d’Amérique

Latine peuvent désormais s’inscrire, est un mouve-ment positif et fédérateur.On notera avec intérêt les liens particuliers quiunissent désormais l’Institut de Myologie de Paris,l’AFM, l’ORITEL et le TREAT-NMD dans le domaine del’enseignement de la myologie et aussi du transfertde technologies entre l’Europe et l’Amérique Latine.On en veut pour preuve le succès remporté par latoute première Ecole d’Eté de Myologie Latino-Américaine (EVELAM) qui s’est déroulée, en décem-bre 2008, à Santiago du Chili. Largement inspirée dela Summer School organisée chaque année à Paris,l’EVELAM a permis de former, dans la langue deCervantès, plus de 100 spécialistes médicaux ouparamédicaux pendant trois jours. Une majoritéd’entre eux venait des pays du cône sud (Argentine,Chili, Uruguay).Au-delà de l’aspect formateur de cette manifestation,des retombées positives sont attendues en matièrepolitique. L’objectif est aussi de sensibiliser lespouvoirs publics de la région à la nécessité dedévelopper localement aussi bien la recherche quela prise en charge multidisciplinaire des maladiesneuromusculaires.Il reste, néanmoins, encore beaucoup à faire pourdévelopper et coordonner ces efforts à l’échelle detoute l’Amérique Latine. Ceci passera sans doute parl’établissement d’un réseau de professionnels spé-cialisés en myologie, en lien étroit avec les équipeseuropéennes ou nord-américaines. Certains de cesprofessionnels pourraient d’ailleurs se sur-spéciali-ser dans un domaine plus pointu de la pathologieneuromusculaire afin d’optimiser les ressources tanthumaines que technologiques.


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ENAR

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PARTENARIATS

TREAT-NMD, un réseau européen dédiéaux maladies neuromusculaires

HERVÉ LAOUÉNAN

TREAT-NMD est un réseau européen dédié aux maladies neuromusculaires (MNM) financépar la Commission européenne. Lancé en janvier 2007, il est dû aux efforts conjugués del'AFM et d’Eurordis pour réduire la fragmentation entravant la recherche dans les MNM.En réunissant des experts de centres européens et en collaborant avec des équipesinternationales, il vise à accélérer l'application clinique des traitements prometteurs.

statistiques, éthique et clinique (domaine auquelparticipent 2 experts de l’Institut de Myologie repré-sentant le réseau CORNEMUS, coordination desCentres de Référence français). Des représentantsd’associations de patients (dont l’AFM) font égale-ment partie de ce comité. Le T-TAC vient en supportdu CTCC (Clinical Trial Coordinating center), basé àFribourg, lequel coordonne le réseau des centrescliniques (plus de 150 sites d’essais cliniques dansle monde). Il est en relation avec le comité desurveillance qui gère l’accès aux données duregistre mondial de patients.En effet, une des principales infrastructures deTREAT-NMD, élaborée ces deux dernières années,est un registre international de patients pour la dys-trophie musculaire de Duchenne (DMD) et pourl’amyotrophie spinale (SMA). Ce registre global com-prend plus de 20 registres nationaux répartis dans lemonde entier. Le registre DMD, quant à lui, compteplus de 9000 patients. Actuellement, ces dispositifsdéveloppés pour la DMD et pour la SMA sont en traind’être adoptés pour d’autre groupes de maladiestelles que les dystrophies musculaires congénitales(avec Cure CMD) et la dystrophie myotonique (avecla Fondation Marigold). TREAT-NMD a réalisé uneboîte à outils (the registries toolkit) pour aider lesassociations de patients et les professionnels à lacréation d’un registre-patients dans un pays où iln’existe pas de registre TREAT-NMD ou pour unemaladie neuromusculaire pas encore abordée parle réseau (www.treat-nmd.eu/healthcare/patient-registries/toolkit).Le réseau travaille également avec des groupes d’ex-perts internationaux pour l’élaboration d’un consen-sus international sur la prise en charge des patientsatteints de MNM. Des recommandations concernantles normes de soins pour les SMA et la DMD ont déjàété diffusées et sont disponibles dans plusieurs lan-gues notamment sur le site de TREAT-NMD(www.treat-nmd.eu/healthcare/patient-care).

Le réseau TREAT-NMD a été créé pour mettre enplace les outils nécessaires à la réalisation desessais cliniques dans les MNM et pour lever lesgoulots d’étranglements identifiés. Ces goulots sontnotamment le manque de protocoles standardiséspour les études chez les animaux, l’établissementdes diagnostics moléculaires et pour l'évaluationdes patients.

Récemment créé, le T-TAC (TREAT-NMD Therapeu-tics Advisor Commitee) a pour vocation d’apporterdes conseils et un accompagnement pour la réalisa-tion d’essais cliniques et ce, afin d’attirer les por-teurs de projets d’essais de molécules dans lechamp neuromusculaire. Ce comité est composé de36 experts internationaux originaires du Royaume-Uni, des Pays-Bas, de Belgique, d’Allemagne, deSuisse, de France, d’Italie, des Etats-Unis et d’Aus-tralie. Tous les domaines sont représentés : précli-nique, toxicologie, pharmacologie, réglementation,

Hervé Laouénan Développement desthérapeutiques etcorrespondant AFMpour le réseauTREAT-NMD, [email protected]

TREAT-NMD, Governing Board, juin 2009, France


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Puisque nous échoit l’insigne honneur d’inaugurerla rubrique ‘Clin d’œil’ de cette première livraisondes Cahiers de Myologie, laissez-nous vous ennarrer la genèse et surtout l’esprit. Les revues scientifiques et/ou professionnelles sontgénéralement tenues par des règles éditoriales pourle moins restrictives. Elles sont le plus souvent réti-ves à toute forme d’humour ou à l’expression d’opi-nions allant à l’encontre du politiquement correct.Bien sûr, on note occasionnellement au décours d’unéditorial, d’une lettre aux auteurs, ou plus rarementd’un article scientifique, un trait d’esprit (rarementdeux de suite), une pique assassine (plus souvent)toutefois cela se fait plutôt rare ! Il faut signaler quel-ques exceptions notables en particulier dans lesrevues anglophones, comme Nature qui s’est fait undevoir de dissimuler une fois par an un texte canula-resque dans son numéro du premier avril. Il fautaussi mentionner la très inénarra-ble revue spécialisée JIR (Journal ofIrreproducible results) qui a connuson heure de gloire entre 1954 et1989, avant d’être supplantée parune publication rivale : AIR (Annalsof Improbable Results) à l’originedu fameux IgNoble Prize. En Francele modèle du genre est le magistral “à la manière deNature” de Georges Perec. On peut aussi citer lesquatre articles-poissons d’avril publiés dans la revueMédecine/Sciences en 1997, 1998, 2007 et 2008.Forts de ces précédents nous pensons qu’il est possi-ble, voire intellectuellement très sain, d’apprendre,d’enseigner et d’informer, tout en s’amusant ou enemployant un verbe fort. Pour nous, le calembour, lepastiche, la dérision, le politiquement incorrect, lescoups de gueule ou les coups de cœur ont autant droitde cité dans les revues à caractère professionnel quele reste… D’où la rubrique ‘Clin d’œil’ des Cahiers deMyologie, que nous inaugurons par un rapproche-ment inattendu entre “Joaillerie et Myologie”.Lors de la dernière Ecole d’Eté de Myologie, nousavons pris conscience des liens étroits entrejoaillerie et myologie. Jusqu’ici, nous pensions quece cousinage était l’apanage d’autres spécialitésmédicales. Nous faisons là référence aux émerau-des chères aux proctologues, aux lapis-lazuli traitéspar les urologues et au fait que les dermatologues,spécialistes de la peau et des phanères, ont toujourseu tendance à se faire payer rubis sur l’ongle. Et cene sont pas les stomatos, ces joyeux de la couronne,

qui nous contrediront.En myologie, le phénomène est nouveau. Trois réfé-rences bibliographiques récentes sont là pour leprouver. L’une émane de l’Institut de Myologie etconcerne la myopathie centronucléaire. L’analysemorphologique des fibres musculaires issues depatients mutés pour le gène de la dynamine 2 a per-mis une analogie, fort saisissante, avec un collier deperles (necklace myopathy). Même si un neuropa-thologiste allemand un peu ronchon en a contesté lapaternité au motif qu’on l’avait déjà décrite dans uneautre myopathie congénitale (la myopathie trilami-naire), force est de constater que l’image est belle.Attention, toutefois, il ne faut pas les confondre avecd’autres fibres, bien connues, dites ring fibers (fibresannulaires, mais fibres à bague ou à alliance si l’onles prend au premier degré).Plus étonnant encore est la publication du signe dit

du diamant dans les dysferlinopa-thies. Il est le fait d’un auteurindien, Sunil Pradhan, qui s’inté-resse depuis de nombreusesannées aux silhouettes et formesdessinées par les muscles mala-des. Dans la droite ligne, si l’onpeut dire (!), de la « boule » bicipi-

tale décrite au niveau du bras dans la myopathie deMiyoshi par Michel Fardeau, Pradhan a observé unphénomène, sans doute apparenté, au niveau duquadriceps de certains de ces patients. Il a voulu yvoir là la forme d’un diamant, pourquoi pas ! L’his-toire cependant ne dit pas de combien de carats.Dans un autre registre, des spécialistes français dela myopathie FSH ont récemment titré sur le gèneDUX4, en le comparant à une perle que l’on auraitdécouverte dans l’ADN poubelle de la région D4Z4.L’avenir nous dira s’il s’agissait là du bon filon…La liste des analogies n’est sans doute pas close. Etque dire des standards en or (golden standards)largement utilisés pour la normalisation des diag-nostics et des thérapeutiques ? Et quand on vous disait que la myologie, c’était unvrai travail d’orfèvre…

RÉFÉRENCESBevilacqua J. A. et al, Acta Neuropathol, 2009, 117(3) : 283-91Gilgamesh S. et al, Médecine Sciences, 2007, 23 : 441-46Gilgamesh S. et al, Médecine Sciences, 2008, 24 : 431-33Kaplan J. C., Médecine/Sciences, 1997, 13 : 670-72Kaplan J. C., Médecine/Sciences, 1998, 14 : 525-28Perec G., « Cantatrix Sopranica L Et Autres Écrits Scientifiques »,1991, Seuil,117pPradhan S., Neurology, 2008, 70(4) : 322Schröder J. M., Acta Neuropathologica, 2009, 118(2) : 317-18

J. Andoni UrtizbereaPraticien Hospitalier,MPR, AP-HP,Hôpital Marin de Hendaye,[email protected] KaplanBiologiste Généticien, Hôpital Cochin-Maternité,[email protected]

“Joaillerie et Myologie”J. ANDONI URTIZBEREA, JEAN-CLAUDE KAPLAN

INFO

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INFOS

CORNEMUS, une Coordination desCentres de Référence des MNM

JEAN POUGET

La Coordination des Centres de Référence des Maladies Neuromusculaires (MNM),ou CORNEMUS, est directement née du besoin de fédérer les structures et les équipesimpliquées dans les MNM et plus spécifiquement celles récemment labellisées dans lecadre du Plan National Maladies Rares.

…regroupés au sein de CORNEMUSC’est dans ce contexte que CORNEMUS a vu le jourle 27 août 2008. Cette structure de coordinationregroupe les équipes des CR pour les MNMlabellisés en France métropolitaine et dans lesDOM. Il s’agit avant tout d’une structure qui vise àharmoniser le fonctionnement des CR français et àleur donner une lisibilité internationale, par exempleau sein du réseau TREAT-NMD.Ses missions et objectifs, visant à améliorer lesstratégies de diagnostic et les schémas de prise encharge sur l’ensemble du territoire, sont :- favoriser les échanges professionnels, techniques

et administratifs entre les médecins des CR ; - établir des référentiels pour les pratiques et la

démarche d’évaluation ;- coordonner la réflexion et l’action des CR dans le

but de la mise en place et le fonctionnement d’unebase de données commune ;

- coordonner des protocoles de recherche cliniqueau sein du réseau national des CR ;

- représenter les CR auprès des tutelles et desministères pour l’obtention de moyens adaptés auxobjectifs et missions des CR ;

- organiser des réunions pour les médecins etautres professionnels de santé prenant en chargedes patients atteints de MNM ;

- collaborer avec les associations de patients pour laprise en compte de leurs aspirations en termesd’information, de formation et d’organisation dessoins.

La toute jeune Coordination, régie par la loi 1901 surles associations, se compose de deux représentantspar centre de référence, soit 24 membres qui ontdésigné un bureau présidé par le Pr Jean Pouget.Parmi les décisions importantes récentes deCORNEMUS, on citera le choix d’une base dedonnées épidémiologique commune basée sur lesystème CEMARA, mais aussi les contacts établis auniveau européen avec le réseau TREAT-NMD destinéà promouvoir les essais cliniques multicentriques.

Le premier Plan National Maladies Rares 2005-2008a constitué un effort sans précédent de l’organisationde l’offre de soins en France pour les maladiesneuromusculaires. La reconnaissance des structuresd’excellence scientifique et clinique pour les maladiesrares, à travers une démarche de labellisation decentres de référence, en était un axe prioritaire.

Centres de références MNM labellisés…C'est dans ce cadre que douze Centres de Référence(CR) ont été labellisés pour les maladies neuromus-culaires (dont un pour les canalopathies musculai-res) et deux pour des pathologies proches (neuropa-thies périphériques rares). Le label a été attribuépar le Ministre chargé de la Santé, pour une duréede 5 ans, éventuellement renouvelable après évalua-tion de chaque Centre de Référence.Les CR pour les MNM, regroupant des équipes hos-pitalo-universitaires hautement spécialisées, sontdes structures vouées au diagnostic et à la prise encharge des MNM rares. Ces centres sont des acteursmajeurs de la mise en œuvre des mesures du plantelles que : la recherche clinique sur les MNM,l’optimisation de la qualité de la prise en charge, laproduction de référentiels et de recommandations depratiques cliniques en lien avec la Haute Autorité deSanté (HAS), l'information sur les MNM rares en lienavec les associations de patients et la base dedonnées Orphanet. Il revient aux responsables médi-caux des CR, directement engagés dans la prise encharge des patients, de mettre en place l'organisa-tion nécessaire pour atteindre ces objectifs.En 2008, le dispositif des Centres de Compétencesest venu compléter celui des CR. Les Centres deCompétences ont été identifiés par les Centres deRéférence et désignés par les Agences Régionalesde l’Hospitalisation (ARH). Leur vocation est d'assu-rer la prise en charge et le suivi des patients, àproximité de leur domicile et de participer àl’ensemble des missions des centres de référence,dans le cadre d’un travail en réseau.

Jean PougetCentre de Référencedes MaladiesNeuromusculaireset de la SLA,Hôpital La Timone,AP-HM, [email protected]


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La Société Française de Myologie (SFM) est avant tout une société savante. Elle a notamment pour objet depromouvoir une nouvelle discipline, la myologie, dans tous ses aspects, universitaires et académiques. Elleaspire à être un centre d’échanges entre professionnels de tous horizons. La SFM suscite la création de lieuxde rencontres et de discussions concernant aussi bien les avancées scientifiques et leurs applications médi-cales et thérapeutiques, que les difficultés diagnostiques rencontrées au quotidien par les cliniciens.

Des activités multiplesRegroupement informel de myologues (médecins, pathologistes et biologistes, chercheurs…), le Grouped’Etude des Maladies Musculaires (GEM) a été pionnier dans ces échanges entre professionnels.A l’initiative des Drs Romero (Salpêtrière) et Urtizberea (Hendaye), le GEM se réunit trois fois par an àl’Institut de Myologie et une fois sur le lieu des Journées Annuelles de la SFM. Ces réunions de confronta-tion de dossiers anatomo-cliniques, difficiles ou dignes d’intérêt pour la communauté « Myologie »,connaissent un succès croissant et attirent même nos homologues suisses et belges.

En septembre 2009, a eu lieu le premier GEM thématisé consacré exclusivement à la pathologie neuromus-culaire inflammatoire et animé par le Pr Benveniste (Salpêtrière).

Un groupe similaire (GEN) centré sur l’étude de la pathologie du nerf périphérique devrait voir le jour en 2010sous l’impulsion du Pr Vallat (Limoges) dans le droit fil de la création d’une Société Française du NerfPériphérique (SFNP).

Les Journées Annuelles de la Société (JSFM)) représentent le temps fort de la SFM.Elles revêtent une ampleur et une visibilité extérieures plus marquées. Cette réunion annuelle trèsconviviale permet d’approfondir un thème particulier chaque année. Après Caen et les myopathies distales,Saint-Etienne et la physiologie de l’exercice, Paris et la jonction neuromusculaire, Boulogne et un nouveauregard sur la maladie de Duchenne, Marseille et les myopathies myofibrillaires, Lausanne et le contrôlede la masse musculaire, les JSFM 2009, à Hendaye, seront l’occasion d’échanger sur la calpaïne et descalpaïnopathies..

La SFM soutient également la formation par la recherche. Elle a créé, depuis 3 ans, un Prix Master de10 000 € en partenariat avec le laboratoire Genzyme. Destiné à récompenser des étudiants pour la rédac-tion d’un mémoire en rapport avec la myologie, ce prix permet un financement de leur travail scientifiqueen doctorat d’état pour eux-mêmes et pour leur laboratoire d’accueil.

La participation régulière aux Journées de Neurologie de Langue Française traduit l’action de la SFMpour la diffusion des connaissances et l’enseignement des maladies du muscle. En pratique, une demi-journée de communications thématisées est organisée chaque année ainsi qu’un atelier à visée plusdidactique. Ces échanges font généralement l’objet d’un partenariat avec d’autres sociétés savantes.En 2010, l’intervention de la SFM sera consacrée aux aspects trompeurs, frontières entre les atteintesmusculaires, neuropathiques ou du neurone moteur.

La SFM a un partenariat de longue date avec l’Association Française contre les Myopathies. Une volontécommune de promouvoir la myologie a abouti d’une part à la création des présents Cahiers de Myologiemais aussi à l’organisation scientifique des Journées de Recherche Clinique (JRC). Elle est partie prenantedans l’élaboration de bonnes pratiques cliniques dans les domaines du diagnostic et de la prise en chargedes maladies neuromusculaires.

Le site de la SFM (www.sfmyologie.org) fournit les renseignements concernant le Prix Master et lesJournées Annuelles ainsi qu’un “Agenda du Myologue” régulièrement mis à jour. On peut également yretrouver les comptes-rendus commentés des observations cliniques discutées lors des réunions du GEM.


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Les maladies rares sont devenues une priorité de santé publique en août 2004 et un Plan Maladies Rares aété lancé par le Ministère de la Santé à cet effet. Actuellement, un 2e Plan Maladies Rares est en coursd’élaboration.

L’AFM a élaboré un plan stratégique, AFM 2012, avec un objectif d’efficacité à atteindre dans un environne-ment en forte évolution : le vieillissement des malades et des accompagnants ; la remise en cause desprincipes fondamentaux de notre système de santé ; un changement d’échelle dans les projets à financer ;l’impact de la multiplication des essais cliniques …

AFM 2012, un plan stratégiqueCe plan implique de nouvelles exigences pour la mission guérir :

• afficher des résultats concrets chez l’Homme- faire au moins une deuxième preuve d’efficacité de la thérapie génique (hors immuno déficience) et

valider la thérapie du gène par un essai démontrant l’efficacité d’un traitement sur des patients atteintsde maladie neuromusculaire ;

- faire la preuve de l’efficacité de la thérapie cellulaire dans le coeur et les petits muscles ; réaliser lespremiers essais d’administration systémique chez l’homme ;

- en pharmacologie, sélectionner la meilleure molécule par pathologie, la suivre jusqu’à sa mise sur lemarché ; faire prendre en charge par d’autres les essais sur le potentiel des molécules.

• raccourcir les délais entre la recherche fondamentale et la mise sur le marché des traitements- réduire la durée de chaque étape, lever tous les points de blocage (« les goulots d’étranglement ») ;

préparer le réseau clinique, structurer les collaborations internationales…

• prioriser et faire des choix de financement pour viser un objectif clair : l’efficacité thérapeutique- donner les moyens pour développer ; impulser une dynamique et piloter l’avancement ; transférer

auprès de relais identifiés.

Un colloque Jeunes ChercheursUn domaine scientifique à développement rapide et émergent ne peut perdurer s’il ne soutient pas de jeuneschercheurs. En juin 2009, vingt et un jeunes chercheurs ont présenté leurs travaux lors d’un colloque intitulé« Jeunes Chercheurs », organisé par l’AFM. Les trois meilleures présentations ont été récompensées.

Les 2e Journées de Recherche cliniqueOrganisées par l’AFM et CORNEMUS (Coordination des Centres de Référence Neuromusculaires), les 2e Jour-nées de Recherche Clinique, des 25 et 26 mai 2009, ont réunit les experts des consultations spécialisées,labellisées ou non. L’objectif était double : élaborer des recommandations de stratégie diagnostique et de priseen charge des maladies neuromusculaires visant à l’harmonisation des pratiques sur le territoire national ;faire émerger des projets de recherche clinique ayant pour but la validation des pratiques existantes oul’émergence de pratiques innovantes pour l’amélioration de la prise en charge des patients.

Appel d’offres AFM 2010L’appel d’offres international AFM 2010 vise à soutenir les recherches ayant pour objectifs : unemeilleure compréhension du système neuromusculaire ; le développement des thérapies pour les maladiesneuromusculaires et les maladies génétiques rares ; l’amélioration des soins et de la qualité de vie despatients atteints de maladies neuromusculaires.Les dossiers d’inscription sont accessibles sur le site Internet de l’AFM (www.afm-genethon.fr) ensuivant le lien « appel d’offres ». La date limite de remise des dossiers pour la première session était le2 octobre dernier, les avis sont attendus pour mi-février 2010. Quant à la deuxième session, la date limited’inscription est le 5 mars 2010 et les avis seront rendus mi-juillet 2010.


AGENDA

20099-10 novembre 2009 (Boston, USA) FSH Society Annual Meetingwww.fshsociety.org

16-18 novembre 2009 (Bruxelles, Belgique)Symposium TREAT-NMDwww.treat-nmd.eu

1-2 décembre 2009 (Lyon, France)International Conference on Myastheniahttp://euromyasthenia.free.fr

3-4 déc. 2009 (Montevideo, Uruguay)2e Ecole Euro-Latino-Américaine de [email protected]

8-10 décembre 2009 (Berlin, Allemagne)ALS / MND International Symposiumwww.alsmndalliance.org

201020-23 janvier 2010 (Montpellier)Réunion Société Française de Neuropé[email protected]

28-30 janvier 2010 (Strasbourg, France)Assises de Génétique Humaine et Médicalewww.assises-genetique.org

25-26 mars 2010 (Séoul, Corée du Sud)Asian Ocenian Myology Center Annual Meetingwww.aomc2010.com

10-17 avril 2010 (Toronto, Canada)American Academy of Neurologywww.aan.com

27-30 avril 2010 (Lyon, France)Journées de Neurologie de Langue Françaisewww.b-c-a.fr

9-11 juin 2010 (Lyon, France)Club Francophone d’[email protected]

23 juin-2 juillet 2010 (IDM, Paris, France) 13e Summer School of Myologywww.institut-myologie.org

1er juillet 2010 (IDM, Paris, France)Réunion GEMwww.sfmyologie.org

19-23 juin 2010 (Berlin, Allemagne)ENS Annual meetingwww.ens.org

17-22 juillet 2010 (Naples, Italie)XII International congress on neuromusculardiseasewww.icnmd2010naples.org

14-16 octobre 2010 (Marseille, France)Journées Annuelles de la SOFMERwww.sofmer.com

14-16 octobre 2010 (Kumamoto, Japon)WMS Annual Meetingwww.worldmusclesociety.org

3-5 novembre 2010 (Nice, France)Journées Annuelles SFM + GEMwww.sfmyologie.org

RECOMMANDATIONS AUX AUTEURS

La revue « Les Cahiers de myologie » est une revue d’information francophone, destinée auxprofessionnels des milieux médical, paramédical et scientifique concernés par une disciplinenouvellement individualisée, la myologie.

La revue se propose de traiter de tout ce qui se rapporte aux tissus musculaires, squelettique,lisse et cardiaque, dans leurs aspects biologiques et physiologiques fondamentaux et dans leursdifférents états pathologiques, humains comme expérimentaux.

La revue comprend des articles de synthèse, des mises au point, dans tous les domaines de lamyologie : avancées en physiologie, en biologie cellulaire et moléculaire, clinique, physiopathologieet thérapeutiques des affections musculaires, explorations diagnostiques et méthodes de prise encharge des patients.

Des notes historiques, des points de vue de personnalités du monde myologique pourront yêtre présentés.

La revue comprendra de façon régulière l’exposé de cas cliniques particuliers ainsi que desactualités et une veille scientifique.

Informations, actualités professionnelles et associatives y seront régulièrement rapportées.


Quelques règles généralesLa revue s’adresse à un lectorat trèsvarié dans sa formation et sonactivité professionnelle :- dans le domaine médical, méde-

cins formés en myologie, neurolo-gues, anatomopathologistes ethistopathologistes, spécialistes encardiologie, pneumologie, gastro-entérologie, orthopédie, rééduca-tion fonctionnelle…

- dans le domaine paramédical,kinésithérapeutes, psychologues,ergothérapeutes, diététiciens…

- dans le domaine scientifique et derecherche, physiologistes et électro-physiologistes, biologistes cellulai-res et moléculaires, spécialistes dudéveloppement, vétérinaires…

Un style clair et accessibleIl est donc demandé aux auteurs d’utiliser un styleaussi clair et accessible que possible, quelle que soitla complexité médicale et scientifique du sujet traité,en particulier dans les articles de synthèse et lesmises au point. Et ce, pour être suivi jusqu’à la pointede l’actualité des connaissances.Si des locutions anglaises ou empruntées à d’autreslangues sont nécessaires, elles devront être traduitesou explicitées. Les abréviations, les acronymesdevront également être définis.Il est demandé aux auteurs de privilégier l’utilisationde tableaux clairs aisément lisibles, d’illustrations, degraphiques, de figures, présentés de façon didactique.Il conviendra de respecter scrupuleusement la lon-gueur des articles : nombre de signes proposés pourle texte, figures et tableaux et de ne mettre que lesréférences appelées dans le texte et soigneusementsélectionnées.

3 ÉDITORIAL

4-5 SOMMAIRE

HISTORIQUE6-11 Duchenne de Boulogne : sa vie et son œuvre

Michel Fardeau

PHYSIOLOGIE12-14 Thérapie par l’exercice et myopathies :

réalités et modalitésJulien Verney, Léonard Féasson

CAS CLINIQUE15-16 Diagnostic d’une myopathie à phénotype

rétractile : la peau au secours du muscleMurielle Dunand, Thierry Kuntzer, Jean-Marie Cuisset

PRISE EN CHARGE17-18 Protection cardiaque, une priorité dans

la dystrophie musculaire de Duchenne/BeckerKarim Wahbi

19-20 Nutrition entérale par gastrostomie dans la dystrophie musculaire de DuchenneLéonie Martigne, Frédéric Gottrand

21-22 Une enquête de satisfaction sur les fauteuils roulants électriquesNadine Pellegrini, Sébastien Bouché

23 Maladie neuromusculaire : prise en compte dela dimension psychologiqueMarcela Gargiulo

FICHE PRATIQUE24-25 Dystrophie myotonique de type 2 :

arbres décisionnels diagnostiquesHélène Radvanyi, Benoît Arveilher, Guillaume Bassez

MISE AU POINT26-37 Syndromes myasthéniques congénitaux :

phénotype et physiopathologieBruno Eymard, Daniel Hantaï

LU POUR VOUS38-39 Souris mdx : PPMO restaure la dystrophine et

protège le cœurModèle de l'ASI : transplantation de cellulessouches neuralesUn vecteur augmentant le trans-splicing destranscripts SMN2Jean-Thomas Vilquin

40-41 Un nouveau phénotype de dysferlinopathie àdébut congénitalHypermobilité articulaire : aide au diagnosticdifférentielDMD : hétérogénéité clinique plus importantequ'il n'y paraîtLeïla Lazaro

MYOLOGIE DANS LE MONDE42-44 La myologie en Amérique Latine, une nouvelle

génération de spécialistesJorge Bevilacqua, Rosa Alberto

PARTENARIATS45 TREAT-NMD, un réseau européen dédié aux

maladies neuromusculairesHervé Laouénan

CLIN D’ŒIL46 « Joaillerie et myologie »


INFOS47 Cornemus, une Coordination des Centres de

Référence des MNMJean Pouget

48 La page de la SFM49 La page de l’AFM

50 AGENDA

51 RECOMMANDATIONS AUX AUTEURS

SOMMAIRE N° 1 - octobre 2009

Mise au point : Syndromes Les cahiers de

Documents

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