Atypical Parkinsonian Atypical Parkinsonian SyndromesSyndromes

Δερμιτζάκης ΕμμανουήλΝευρολόγος

Τί είναι παρκινσονισμός ??Τί είναι παρκινσονισμός ??

Ως «παρκινσονικό» ή «εξωπυραμιδικό» χαρακτηρίζουμε ένα οποιοδήποτε σύνδρομο παρουσιάζει ακινησία με δυσκαμψία και τρόμο ηρεμίας. Η ακινησία μπορεί να είναι κινητική βραδύτητα (βραδυκινησία) ή μικρό εύρος κινήσεως (υποκινησία).

Litvan I.

24-10-2011 2

Παρκινσονικά σύνδρομα:Παρκινσονικά σύνδρομα: Οικογενής Νόσος Parkinson:

PARK-1 (γονίδιο 4q21-23 υπεύθηνο για την σύνθεση της α-συνουκλεΐνης) Γερμανία, ΕλλάδαPARK-2 (γονίδιο 6q25,2-q27) Ιαπωνία, ΤουρκίαPARK-3 (γονίδιο 2p13,) Δανία, Γερμανία- σποραδικές μορφέςPARK-4 (γονίδιο 4p15-16,3, υπολειπόμενος χαρακτήρας) β. ΓερμανίαPARK-5 (γονίδιο 4p14, υπολ. χαρακτήρας)PARK-6, PARK-7, PARK-8, PARK-10, PARK-11, chr 17, ApoE 4

Ιδιοπαθής Νόσος Parkinson (επιπολασμός ~2% σε ηλικιές >65ετών, με μέση ηλικία έναρξης 58-62- το 80% των περιστατικών 40-75 ετών η έναρξη)

Δευτεροπαθής Παρκινσονισμός, από:Αγγειακού τύπου εγκεφαλοπάθειαΥδροκέφαλο φυσιολογικής πίεσηςΦάρμακα (βαλπροικόNa, μετοκλοπραμίδη, νευροληπτικά, λίθιο, φαινυντοΐνη)ΚακοήθειαΜετατραυματικά (π.χ. πυγμάχοι)Τοξίνες (εντομοκτόνα, CO), βαρέα μέταλλα (Pb-Cu, Pb-Fe, Fe-Cu,Mn- Ορυχεία Χιλής)Φλεγμονή (HIV εγκεφαλοπάθεια)Μεταβολικά Αίτια (υπερθυρεοειδισμός)Υποκινητική Κατάθλιψη

Άτυπα Παρκινσονικά σύνδρομα:Ατροφία Πολλαπλών Συστημάτων (MSA)Προϊούσα Υπερπυρηνική Παράλυση (PSP)Φλοίοβασική Εκφύλιση (CBD)Lewy- Body Dementia (LBD)

24-10-2011 3

Τι χαρακτηρίζει τα άτυπα Τι χαρακτηρίζει τα άτυπα παρκινσονικά σύνδρομα ??παρκινσονικά σύνδρομα ??

Γρήγορη (συνήθως) ανάπτυξη παρκινσονισμού που ανταποκρίνεται παροδικά, ελάχιστα ή καθόλου στην αγωγή με ντοπαμίνη.

Άτυπη εμφάνιση της Νόσου Πάρκινσον (PD)

24-10-2011 4

Κλινική εξέταση… η «μαγεία» της νευρολογίας.Κλινική εξέταση… η «μαγεία» της νευρολογίας.

24-10-2011 5

PD PD (+ (+ dementia), dementia), LBD LBD και και MSAMSA είναι είναι αα--συνουκλεΐνοπάθειεςσυνουκλεΐνοπάθειες

PSP PSP και και CDB CDB είναι είναι ταυ-πρωτεΐνοπάθειεςταυ-πρωτεΐνοπάθειες

(όπως και η (όπως και η AD AD και η μετωποκροταφική άνοια με παρκινσονισμόκαι η μετωποκροταφική άνοια με παρκινσονισμό συσχετιζόμενη με το χρ. 17)συσχετιζόμενη με το χρ. 17)

24-10-2011 6

αα--συνουκλεΐνοπάθειες ???συνουκλεΐνοπάθειες ???

… …αα--συνουκλεΐνοπάθειεςσυνουκλεΐνοπάθειες ??? ???Η (αινιγματική) α-συνουκλεΐνη βρίσκεται εντός των Η (αινιγματική) α-συνουκλεΐνη βρίσκεται εντός των συναπτοσωμάτων και στο πυρήνα των νευρώνων και συναπτοσωμάτων και στο πυρήνα των νευρώνων και

επί παρουσίας επί παρουσίας Fe Fe ασκεί καταλυτικό ρόλο στο ασκεί καταλυτικό ρόλο στο σχηματισμό του Υπεροξειδίου του υδρογόνου σχηματισμό του Υπεροξειδίου του υδρογόνου

(ανασταλτικά δηλ. σε μηχανισμούς απόπτωσης). Πιθανό (ανασταλτικά δηλ. σε μηχανισμούς απόπτωσης). Πιθανό να συμμετέχει στον μεταβολισμό των λιπιδίων, στον να συμμετέχει στον μεταβολισμό των λιπιδίων, στον

μεταβολισμό της ντοπαμίνης και στην μεταβολισμό της ντοπαμίνης και στην νευροευπλαστότητα. νευροευπλαστότητα.

Στις παραπάνω παθήσεις η α-συνουκλεΐνη βρίσκεται εντός Στις παραπάνω παθήσεις η α-συνουκλεΐνη βρίσκεται εντός των σφαιρικών, ομοιογενών, αργυρόφιλων, των σφαιρικών, ομοιογενών, αργυρόφιλων,

εωσινοφιλικών κυτταροπλασματικών εγκλείστων, των εωσινοφιλικών κυτταροπλασματικών εγκλείστων, των λεγόμενων λεγόμενων σωματίων σωματίων LewyLewy μαζί με ουμπικιτίνη και μαζί με ουμπικιτίνη και

τορσίνη Ατορσίνη Α24-10-2011 7

Ποιες παθήσεις έχουν Ποιες παθήσεις έχουν σωμάτια σωμάτια Lewy?Lewy?

Ιδιοπαθής Ιδιοπαθής PDPDΆνοια της Άνοια της PDPDLBDLBDMSAMSAΔυσφαγία με σωμάτια Δυσφαγία με σωμάτια LewyLewy

24-10-2011 8

Έγκλειστα α-συνουκλεΐνης στο κυτταρόπλασμα

24-10-2011 9

ταυ-πρωτεΐνοπάθειεςταυ-πρωτεΐνοπάθειες…???…???

Η Η tautau-πρωτείνη, που υπάρχει σε 6 ισομορφές, -πρωτείνη, που υπάρχει σε 6 ισομορφές, συνδέεται με τις πρωτεΐνες των μικροσωληναρίων των συνδέεται με τις πρωτεΐνες των μικροσωληναρίων των

κυττάρων και συμβάλλει έτσι στην σταθεροποίηση κυττάρων και συμβάλλει έτσι στην σταθεροποίηση αυτών.αυτών. Η παθολογική υπερφωσφορυλίωση της Η παθολογική υπερφωσφορυλίωση της

πρωτεΐνης αυτής προκαλεί απεμπλοκή της από τους πρωτεΐνης αυτής προκαλεί απεμπλοκή της από τους μικροσωληνίσκους του κυτταρικού σκελετού και μικροσωληνίσκους του κυτταρικού σκελετού και

σχηματισμό διμερών ελικοειδών ινιδίων με αποτέλεσμα σχηματισμό διμερών ελικοειδών ινιδίων με αποτέλεσμα την δομική αστάθεια και την κατάρρευση του κυτταρικού την δομική αστάθεια και την κατάρρευση του κυτταρικού σκελετού, την άθροιση των ινιδίων στο κυτταρόπλασμα, σκελετού, την άθροιση των ινιδίων στο κυτταρόπλασμα,

την παρεμπόδιση της κυτταρικής μεταφοράς, την την παρεμπόδιση της κυτταρικής μεταφοράς, την λειτουργική ανεπάρκεια του κυττάρου και τελικά τον λειτουργική ανεπάρκεια του κυττάρου και τελικά τον

θάνατο του νευρώνα.θάνατο του νευρώνα.

24-10-2011 10

Νόσος Parkinson (PD): ΒΗΜΑ 1ο:

Μυϊκή δυσκαμψία, βραδυκινησία, τρόμος ηρεμίας (4-6 Hz), αστάθεια μετά την έγερση, ασυμμετρία

ΒΗΜΑ 2ο:

Αποκλεισμός φαρμ. αγωγής με βαλπροικό, αντ. Ca, Ντοπαμίνη, παρεγκεφαλιδικής διεργασίας, υδροκεφάλου, ΑΕΕ, τραυματισμός, εγκεφαλίτιδα, (σπάνια) τοξικές ουσίες.

Ουσιαστικά αποκλεισμός δευτεροπαθούς παρκινσονισμού.

ΒΗΜΑ 3ο:

Αποκλεισμός άτυπων μορφών παρκινσονισμού:

μη ανταπόκριση στην Ντοπαμίνη, έναρξη με διαταραχές από το ΑΝΣ, διαταραχές οφθαλμοκινητικότητας, άνοια, παρεγκεφαλιδικά σημεία, πτώσεις με την έναρξη, ψευδαισθήσεις, συμμετοχή της πυραμιδικής οδού, έντονη δυσαρθρία ή δυσφαγία, απραξία

ΒΗΜΑ 4ο:

Στην επανεκτίμηση υπέρ PD: επιμονή ασύμμετρης συμπτωματολογίας, επιμονή και καλή ανταπόκριση στην χορήγηση Ντοπαμίνης, πορεία νόσου μεγαλύτερη των 10 ετών χωρίς να προστίθονται σημεία εκτός εξωπυραμιδικού συστήματος.

24-10-2011 11

24-10-2011 12

Νευρωνική απώλεια στην μέλαινα ουσία: Δ = (κφ) , Α = (PD)

24-10-2011 13

24-10-2011 14

LBDLBD(Άνοια με σωμάτια (Άνοια με σωμάτια Lewy)Lewy)

Εμφάνιση της άνοιας πριν την εμφάνιση των κινητικών συμπτωμάτων ή εντός του πρώτου έτους.

ΠαρκινσονισμόςΔιαταραχές και διακυμάνσεις του

επιπέδου συνειδήσεως και προσοχής, μυόκλονος, οπτικές ψευδαισθήσεις (συνήθως καλά οργανωμένες και λεπτομερείς), συχνές πτώσεις, διαταραχές της REM- φάσης του ύπνου, μεγάλη δυσανεξία στα νευροληπτικά φάρμακα.

24-10-2011 15

Αποκλεισμός αγγειακής αιτιολογίας (ΑΕΕ), και Νόσο Alzheimer (στην PET= υπομεταβολισμός στην έσω και έξω πλάγια επιφάνεια του ινιακού λοβού, ενώ στην Ν. Alzheimer υπομεταβολισμός βρεγματικά ή βρεγματοκροταφικά)

Λόγω της δυσανεξίας στα νευροληπτικά μεγάλη δυσκολία του θεράποντα ιατρού. Ντοπαμίνη μπορεί να οδηγήσει στην επιδείνωση των οπτικών ψευδαισθήσεων.

Πιθανές φαρμακευτικές ουσίες: Ριβαστιγμίνη, Δονεπεζίλη

24-10-2011 16

MSAMSA(ατροφία πολλαπλών (ατροφία πολλαπλών

συστημάτων)συστημάτων)Περιγραφή το 1960 από Shy και Drager. Σήμερα: MSA (MSA-P, MSA-C)Παλιότερα: Shy- Drager syndromeΣποραδική ελαιογεφυροπαρεγκεφαλιδική ατροφία

Επίπτωση 0,5 /100.000, επιπολασμός 6,4- 39,3/100.000. Μέση ηλικία έναρξης 56. Μέσος χρόνος επιβίωσης περ. 9 έτη.

24-10-2011 17

Κριτήρια:

Πάρκινονσιμός ήή Παρεγκεφαλιδικά σημείακαι και τουλάχιστον ένα σύμπτωμα που να δείχνει συμμετοχή του ΑΝΣκαικαι τουλάχιστον ένα από τα παρακάτω:Babinski, αύξηση τενόντιων αντανακλαστικών, αναπνευστικός συριγμός, μικρή ή καθόλου ανταπόκριση στην L-Dopa, αταξία βάδισης ή των άκρων, δυσφαγία με έναρξη σε χρονικό διάστημα μικρότερο των 5 ετών από την έναρξη των κινητικών συμπτωμάτων, ατροφία του κελύφους του φακοειδούς πυρήνα ή του σκώληκα ή της γέφυρας ή της παρεγκεφαλίδας στην MRI.Μόνο στα τελικά στάδια επηρεάζονται οι νοητικές λειτουργίες.

24-10-2011 18

Κλινική εικόνα:έναρξη μετά τα 30 έτη και πριν τα 75 (το 60% ανάμεσα στα 45-60), κυρίως με συμπτώματα από το ΑΝΣ (41% των ασθενών παρουσιάζουν συμπτώματα με την διάγνωση: ανικανότητα στον άνδρα, ακράτεια ούρησης στην γυναίκα, ζάλη κατά την έγερση, ορθοστατική υπόταση), δυστονίες στο 46% των ασθενών χωρίς θεραπεία, τάση πτώσης προς τα εμπρός, στο 60% υπάρχει μυόκλονος, στο 90% διαταραχές της REM –φάσης του ύπνου.

Σε προχωρημένο στάδιο: ““Full-House” Full-House” στο 30% (P+C+ΑΝΣ+ Πυραμιδική οδός)18% P+C+ΑΝΣ11% P+ΑΝΣ10% PΣτο 10% δεν θα έχουμε καθόλου P

Θάνατος συνήθως από πνευμονία.24-10-2011 19

24-10-2011 20

MSA- MSA- ΘεραπείαΘεραπεία::

- Φτωχή ανταπόκριση.- Το 30% των ασθενών αρχικά ανταποκρίνεται στη θεραπεία με L-Dopa, αλλά μετά από 1-2 χρόνια μόνο το 10% επωφελείται. Πιθανή βελτίωση με ντοπαμινεργικούς αγωνιστές. - Αμανταδίνη μέχρι 300 mg/day.- Δομπεριδόνη για αποφυγή ορθοστατικής υπότασης υπό L-Dopa.- Ενδομυϊκή ένεση αλλαντικης τοξίνης σε δυστονίες

24-10-2011 21

PSPPSP ((προϊούσα υπερπυρηνική παράλυση)προϊούσα υπερπυρηνική παράλυση)

Επίπτωση 5-6/100.000 με σαφώς μεγαλύτερη στην στο νησί Γουαδελούπη στην Καραϊβική λόγο βρώσης του φυτού Annona muricata που περιέχει Ακετογενίνη που επιδρά νευροτοξικά με αναστολή του Συμπλέγματος Ι της μιτοχονδριακής αναπνευστικής αλύσου του νευρώνα.

24-10-2011 22

Μακροσκοπικά ατροφία της μέλαινας ουσίας, του μετωπιαίου φλοιού, του μεσεγκεφάλου, του υποθαλάμιου σωματίου του Luys.

Μικροσκοπικά απώλεια νευρώνων με γλοίωση και tau- θετικές εναποθέσεις εντός του κυττάρου (νευροϊνιδιακά συμπλέγματα (NFT), tufted astrocytes, coiled bodies). Σε αντίθεση με την AD δεν παρατηρούνται αμυλοειδικές πλάκες. ----- Φυσιολογικά υπερισχύουν στον ανθρώπινο εγκέφαλο τριπλές επαναλήψεις μιας ισομορφής της tau πρωτείνης. Στην PSP υπερισχύει η τετραπλή επανάληψη (“4-repeat-tau”) σε αναλογία 3 προς 1 σε σχέση με την τριπλή.

24-10-2011 23

24-10-2011 24

ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ::

έναρξη μετά τα 40 έτη με μέση ηλικία τα 63 και μέσο χρόνο επιβίωσης τα 5,5 χρόνια.

πάρεση κάθετης βλεμματικής στροφής ή επιβράδυνση των οριζοντίων σακκαδικών κινήσεων,

συμμετρικάσυμμετρικά ακινησία και δυσκαμψία (κεντρικομελικά> περιφερικά),

διαταραχές του ύπνου με συχνή αυτόματη αφύπνιση,

μικρή ή καμία ανταπόκριση στην L-Dopa, πτώσεις από τα αρχικά στάδια, πρόσωπο με έκφραση «απορίας» (πολύ ανοιχτή

βλεφαρική σχισμή χωρίς σκαρδαμισμό, ρυτίδωση μετώπου), 24-10-2011 25

Κλινική εικόνα (συνέχεια):

δυσαρθρία και αργότερα δυσφαγία,κατάθλιψη χωρίς όμως ηθικό άλγος ή ιδέες

αυτομομφής,πρώιμη έναρξη γνωστική έκπτωσης με τουλάχιστον

δυο από τα παρακάτω:απάθεια, δυσκολία αφηρημένης σκέψης,

μειωμένη λεκτική ροή, «μετωπιαία» σημεία νοητικής έκπτωσης, μιμική συμπεριφορά.

ΕΝΑΝΤΙΑΕΝΑΝΤΙΑ στη διάγνωση συνηγορούν:ιστορικό εγκεφαλίτιδας, alien limb, βρεγματική και κροτα-φική ατροφία, ψευδαισθήσεις, πρώιμα παρεγκεφαλιδικά σημεία ή συμμετοχή του ΑΝΣ

24-10-2011 26

24-10-2011 27

24-10-2011 28

CBDCBD(φλοιο-βασική εκφύλιση)(φλοιο-βασική εκφύλιση)Πολύ σπάνια εκφύλιση που περιγράφηκε πρώτη

φορά το 1967 από τους Rebeiz και συν. σε 3 ασθενείς. Επιδημιολογικές μελέτες δεν υπάρχουν. Ηλικία έναρξης 60 με 65 ετών και μέσος χρόνος επιβίωσης 8 έτη.

Πιθανό να έπασχε και να απεβίωσε εκ της νόσου και ο γάλλος συνθέτης Maurice Ravel.

Ατροφία του μετωπιαίου λοβού και ωχράς σφαίρας και κελύφους φακοειδούς πυρήνα, σωματίου του Luys, μέλαινας ουσίας, θαλάμου.

24-10-2011 29

Κλινική εικόνα:Κλινική εικόνα:Με αργή έναρξη, με ασύμμετρη κατανομή, βραδυκινησία (80%), δυσκαμψία (92%), αδεξιότητα, αισθητικές διαταραχές, τρόμος (6-8 Hz, ακανόνιστος, αιφνίδιος, κυρίως ενεργείας- συχνά με μυόκλονο), διαταραχές βάδισης (80%), στα όψιμα στάδια δυστονίες στα άνω άκρα (71%), ιδεοκινητική απραξία (82%), alien hand- limb phenomenonalien hand- limb phenomenon (42%), φλοιική αισθητική διαταραχή (π.χ. στερεοαγνωσία), οπτικό ή αισθητικό neglect, διαταραχή των σακκαδικών κινήσεων των οφθαλμικών και λιγότερο των κινήσεων παρακουλούθησης, άνοια (31%) συμμετοχή της πυραμιδικής οδού με Babinski, αλλαγή στην προσωπικότητα με απάθεια και άρση αναστολών.

Τρόμος ηρεμίας, θέσεως και δράσεως με ταύτοχρονη Τρόμος ηρεμίας, θέσεως και δράσεως με ταύτοχρονη συνύπαρξη αντανακλαστικού συλλήψεως είναι σχεδόν συνύπαρξη αντανακλαστικού συλλήψεως είναι σχεδόν

παθογνωμονικά σημεία για παθογνωμονικά σημεία για CBD!!CBD!!24-10-2011 30

24-10-2011 31

24-10-2011 32

24-10-2011 33

ΘΕΡΑΠΕΙΑΘΕΡΑΠΕΙΑ:

- Φτωχή ανταπόκριση.

- L-Dopa βοηθαέι στο 25% των ασθενών και μόνο στα αρχικά στάδια.

- β- αποκλειστές για τον τρόμο

- Αλλαντική τοξίνη για τις δυστονίες

- Κλοναζεπάμη για τις μυοκλονίες

- Φυσικοθεραπεία, εργοθεραπεία.

CBDCBD

24-10-2011 34

Η Η MRI MRI στη διαφοροδιάγνωσηστη διαφοροδιάγνωση

Στην PSP ατροφία του μεσεγκέφαλου, του μετωπιαίου λοβού και διευρυν-ση της 3ης κοιλίας. Στην Τ2 ακολουθία αυξημένο σήμα στον μεσεγκέφαλο.

“Mickey-mouse-signMickey-mouse-sign” με προσθιοπίσθια διάμετρο μικρότερη των 17 mm. “Hummingbird signHummingbird sign” με ατροφία της καλύπτρας του μεσεγκεφάλου.

24-10-2011 35

24-10-2011 36

Στην MSA στην Τ2 ακολουθία της MRI αυξημένο σήμα στην γέφυρα (Σημείο του Σταυρού) και στην FLAIR χαμηλό σήμα στο κέλυφος του φακοειδούς πυρήνα.

24-10-2011 37

Φλοιοβασική Εκφύλιση Φλοιοβασική Εκφύλιση (CBD)(CBD)

24-10-2011 38

Φλοιοβασική Εκφύλιση (CBD)

24-10-2011 39

24-10-2011 40

Ευχαριστώ πολύ για την Ευχαριστώ πολύ για την προσοχή σας.προσοχή σας.

24-10-2011 41

24-10-2011 42

24-10-2011 43