Mieloproliferativne bolezni - hematologija.org M j09.pdf · “teardrop” poikilocitoza, fibroza...
Transcript of Mieloproliferativne bolezni - hematologija.org M j09.pdf · “teardrop” poikilocitoza, fibroza...
![Page 1: Mieloproliferativne bolezni - hematologija.org M j09.pdf · “teardrop” poikilocitoza, fibroza KM, extramedularna hematopoeza, povečana gostota malih žilic v KM mg. Diagnoza](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022041223/5e0ce19804b3d34d7e557a74/html5/thumbnails/1.jpg)
Mieloproliferativne bolezni
Marjana Glaser Oddelek za hematologijo in hematološko onkologijoUKC Maribor
mg
![Page 2: Mieloproliferativne bolezni - hematologija.org M j09.pdf · “teardrop” poikilocitoza, fibroza KM, extramedularna hematopoeza, povečana gostota malih žilic v KM mg. Diagnoza](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022041223/5e0ce19804b3d34d7e557a74/html5/thumbnails/2.jpg)
Mieloproliferativne neoplazme (MPB)
Heterogena skupina bolezni, za katere je značilna ↑
proliferacija
eritroidne linije
megakariocitne linije
mieloidne linije
Klinične značilnosti se pogosto prekrivajo
Reaktivne spremembe se kažejo kot MPB
Potreba po molekularnemi in histopatološkem vrednotenju spremenjenih fenotipov
mg
![Page 3: Mieloproliferativne bolezni - hematologija.org M j09.pdf · “teardrop” poikilocitoza, fibroza KM, extramedularna hematopoeza, povečana gostota malih žilic v KM mg. Diagnoza](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022041223/5e0ce19804b3d34d7e557a74/html5/thumbnails/3.jpg)
Variabilni tok in klonalnost MPB
ključni vzrok MPB - klonalna hematopoeza na nivoju matične celice
Pojav dodatnih klonalnih sprememb v času bolezni
napredovanje MPB v mielofibrozo in akutno levkemijo
PRV and PMF so klonalne
Podgrupa ET - poliklonalna hematopoeza
mg
![Page 4: Mieloproliferativne bolezni - hematologija.org M j09.pdf · “teardrop” poikilocitoza, fibroza KM, extramedularna hematopoeza, povečana gostota malih žilic v KM mg. Diagnoza](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022041223/5e0ce19804b3d34d7e557a74/html5/thumbnails/4.jpg)
Zakaj se pojavi klonalnost MPB
Do danes ni najdene nobene za MPB značilne specifične citogenetske spremembe , odgovorne za klonalnost
Pogoste citogenetske lezije, značilne za druge mieloidne neoplazme
Delecija 5 q, 13 q, 20 q
Numerične aberacije kromosomv 1,8,9
Disomija kratkega kraka kromosoma 9 pri PRV
mg
![Page 5: Mieloproliferativne bolezni - hematologija.org M j09.pdf · “teardrop” poikilocitoza, fibroza KM, extramedularna hematopoeza, povečana gostota malih žilic v KM mg. Diagnoza](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022041223/5e0ce19804b3d34d7e557a74/html5/thumbnails/5.jpg)
Mutacije v patogenezi MPB
JAK2 (JAK-V617F) na exonu 14 – najpogostejša pri MPB
JAK 2 na exonu 12 – 5% bolnikov s PRV
Mutacije na trombopoetinskem receptorju –bolniki s primarno mielofibrozo in ET do 9% ( 5 variant)
Pomen ( dokazan in vivo pri transgenih miših)
Vse tri inducirajo mieloproliferativni fenotip
↑ekspresija JAK-V617F sproži PRV podoben fenotip,
↓ ekspresija sproži ET podoben fenotip mg
![Page 6: Mieloproliferativne bolezni - hematologija.org M j09.pdf · “teardrop” poikilocitoza, fibroza KM, extramedularna hematopoeza, povečana gostota malih žilic v KM mg. Diagnoza](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022041223/5e0ce19804b3d34d7e557a74/html5/thumbnails/6.jpg)
Klonalna raznolikost poola progenitorjev
Genotipska raznolikost MPB je posledica točkastih mutacij in občasnih citogenetskih lezij
JAK2V617F – 3 različno izražene genotipske vrste (divja, heterozigotna, homozigotna)
Druge najdene mutacije
del20q+ JAK2V617F
del20q+ del13q, disomija 9, JAK2V617F
Nabiranje mutacij pri MPB je slučajno in ne naprej določeno mg
![Page 7: Mieloproliferativne bolezni - hematologija.org M j09.pdf · “teardrop” poikilocitoza, fibroza KM, extramedularna hematopoeza, povečana gostota malih žilic v KM mg. Diagnoza](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022041223/5e0ce19804b3d34d7e557a74/html5/thumbnails/7.jpg)
Variabilnost v JAK2-V617F
Razlike v obremenjenosti mutacije alelov JAK2-V617F
PRV in PMF homozigotna obremenitev od 0 –100%
ET od 0 do 50% in redko 50% heterozigotna obremenitev – posledica pomanjkanja disomije kromosoma 9
Obremenitev vpliva na za MPB specifično gensko izraženost in klinične značilnosti ( sekundarna fibroza, tromboza, hematokrit, število L in T)
mg
![Page 8: Mieloproliferativne bolezni - hematologija.org M j09.pdf · “teardrop” poikilocitoza, fibroza KM, extramedularna hematopoeza, povečana gostota malih žilic v KM mg. Diagnoza](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022041223/5e0ce19804b3d34d7e557a74/html5/thumbnails/8.jpg)
ZDRAVLJENJE PRIMARNE MIELOFIBROZE
mg
![Page 9: Mieloproliferativne bolezni - hematologija.org M j09.pdf · “teardrop” poikilocitoza, fibroza KM, extramedularna hematopoeza, povečana gostota malih žilic v KM mg. Diagnoza](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022041223/5e0ce19804b3d34d7e557a74/html5/thumbnails/9.jpg)
Primarna mielofibroza (PMF)
Ph kromosom negativna mieloproliferativna neoplazma s slabo prognozo (preživetje < 5 let)
PMF je klinično enaka po- PRV in po- ET mielofibrozi:
splenomegalija, leukoeritroblastoza, citopenija,“teardrop” poikilocitoza, fibroza KM, extramedularna hematopoeza, povečana gostota malih žilic v KM mg
![Page 10: Mieloproliferativne bolezni - hematologija.org M j09.pdf · “teardrop” poikilocitoza, fibroza KM, extramedularna hematopoeza, povečana gostota malih žilic v KM mg. Diagnoza](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022041223/5e0ce19804b3d34d7e557a74/html5/thumbnails/10.jpg)
Diagnoza PMF – International Working Group on Myelofibrosis Research and Treatment
Dg postavimo na podlagi
3 velikih in
2 od manjših Dg kriterijev
mg
![Page 11: Mieloproliferativne bolezni - hematologija.org M j09.pdf · “teardrop” poikilocitoza, fibroza KM, extramedularna hematopoeza, povečana gostota malih žilic v KM mg. Diagnoza](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022041223/5e0ce19804b3d34d7e557a74/html5/thumbnails/11.jpg)
Lille točkovalni sistem – za prognozo
bolnika (ocena tveganja) S pomočjo 3
parametrov določimo točke
Hb < 100 g/L
L < 4 ali > 30 x 109/L
T <100 x 109/L
Vsaka sprememba dobi 1 točko
Preživetje glede na število točk
0 - 93 mesecev
1 - 26 mesecev
2 - 13 mesecev
mg
![Page 12: Mieloproliferativne bolezni - hematologija.org M j09.pdf · “teardrop” poikilocitoza, fibroza KM, extramedularna hematopoeza, povečana gostota malih žilic v KM mg. Diagnoza](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022041223/5e0ce19804b3d34d7e557a74/html5/thumbnails/12.jpg)
Standardno zdravljenje PMF
Usmerjeno v zdravljenje simptomov, ki vplivajo na kvaliteto življenja (paliativno)
Noben način nima vpliva na spremembo naravnega poteka bolezni
mg
![Page 13: Mieloproliferativne bolezni - hematologija.org M j09.pdf · “teardrop” poikilocitoza, fibroza KM, extramedularna hematopoeza, povečana gostota malih žilic v KM mg. Diagnoza](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022041223/5e0ce19804b3d34d7e557a74/html5/thumbnails/13.jpg)
Anemija
Transfuzija E in ( T)
Helacija ( feritin> 1000)
B12, folati, Fe
Androgeni – Danazol 600 mg/dan
odmerek ↓ do najmanjšega učinkovitega v 6 m.
odgovor 37 – 55 % v 3 do 6mesecih
rhu EPO
Primeren za bolnike s serumskim EPO < 125 U/L pri odmerku rhuEPO 350 U/kg / teden
učinek izboljša dodajanje interferona
mg
![Page 14: Mieloproliferativne bolezni - hematologija.org M j09.pdf · “teardrop” poikilocitoza, fibroza KM, extramedularna hematopoeza, povečana gostota malih žilic v KM mg. Diagnoza](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022041223/5e0ce19804b3d34d7e557a74/html5/thumbnails/14.jpg)
Anemije II
Melfalan PO 38% bolnikov postane neodvisnih od transfuzije
Talidomid ( + prednizon) stranski učinki!
50 mg/dan – izboljšanje v 62%
Lenalidomid ↓ stranskih učinkov (mielosupresija)
Druga linija :ni odgovora na talidomid, imajo 5 q-
Pomalidomid – CC 4047 Manj nevrotoksičen
v raziskavi
mg
![Page 15: Mieloproliferativne bolezni - hematologija.org M j09.pdf · “teardrop” poikilocitoza, fibroza KM, extramedularna hematopoeza, povečana gostota malih žilic v KM mg. Diagnoza](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022041223/5e0ce19804b3d34d7e557a74/html5/thumbnails/15.jpg)
Splenomegalija
Hidroxiurea
Citoredukcija
Omili simptome in zmanjša vranico
Nima selektivnega vpliva na ↓malignega klona
Ne vpliva na naravni potek bolezni
hematopoetska toksičnost
Obsevanje vranice z nizkimi dozami
Prehodno ↓ vranice
Izboljšanje simptomov pri B, ki niso kandidati za OP
mg
![Page 16: Mieloproliferativne bolezni - hematologija.org M j09.pdf · “teardrop” poikilocitoza, fibroza KM, extramedularna hematopoeza, povečana gostota malih žilic v KM mg. Diagnoza](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022041223/5e0ce19804b3d34d7e557a74/html5/thumbnails/16.jpg)
Splenektomija
dolgotrajno izboljšanje pri simptomatskih bolnikih (anemiji, portalni hipertenziji, hudi trombocitopeniji , boleči vranici)
Potencialno nevarna pri bolnikih z napredovalo boleznijo
Komplikacije po OP
Takojšnje :krvavitev, okužba,tromboza,
Trombocitoza-tromboza!
kompenzatorna hepatomegalija
Levkemična transformacija ( pri B z ↑ vranico in ↓T pred OP)
Zdravljenje: HU,kladribrin
,
mg
![Page 17: Mieloproliferativne bolezni - hematologija.org M j09.pdf · “teardrop” poikilocitoza, fibroza KM, extramedularna hematopoeza, povečana gostota malih žilic v KM mg. Diagnoza](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022041223/5e0ce19804b3d34d7e557a74/html5/thumbnails/17.jpg)
Eksperimentalno zdravljenje
V klinična testiranja so vključeni bolniki s PMF in sekundarno po -PRV in po- ET
Vključujejo intermediarne/ high risk ali simptomatske bolnike
mg
![Page 18: Mieloproliferativne bolezni - hematologija.org M j09.pdf · “teardrop” poikilocitoza, fibroza KM, extramedularna hematopoeza, povečana gostota malih žilic v KM mg. Diagnoza](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022041223/5e0ce19804b3d34d7e557a74/html5/thumbnails/18.jpg)
Eksperimentalno zdravljenje
JAK inhibitorji
Male molekule, ki blokirajo JAK-STAT pot mutiranega in delno divjega tipa JAK2V617F
Vplivajo na hematopoezo, niso specifični za JAK ( drugi organi), toksični
Neznano, kateri je najboljši, ker medsebojna klinična učinkovitost zdravil do sedaj ni bila primerjana
Kromatin modificirajoči agensi
Preprečujejo metilacijo DNA,
5 azacitidin (Vidaza)- RR 24%
decitabin (Dacogen) - ↓
vranico, mielosupresija
mg
![Page 19: Mieloproliferativne bolezni - hematologija.org M j09.pdf · “teardrop” poikilocitoza, fibroza KM, extramedularna hematopoeza, povečana gostota malih žilic v KM mg. Diagnoza](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022041223/5e0ce19804b3d34d7e557a74/html5/thumbnails/19.jpg)
Eksperimentalno zdravljenje
Anti angiogeni faktorji
Blokirajo razrast žilic ( tirozin kinaza, VEGFR)
SU5416, PTK989/ZK222584… inhibirajo VEGFR tirozin kinazo
Bevacizumab – monoklonsko At proti VEGF
aplidin
peptid iz morja- preprečuje proliferacijo megakariocitov in nastanek fibroze
Kmalu v kliničnih študijah
“navadni” in PEG IFN
Nista tako učinkovita pri zdravljenju PMF kot pri PRV in ET
Hipoteza : IFN lahko v “pre fibrotični” fazi PMF upočasni napredovanje bolezni
PMF!
mg
![Page 20: Mieloproliferativne bolezni - hematologija.org M j09.pdf · “teardrop” poikilocitoza, fibroza KM, extramedularna hematopoeza, povečana gostota malih žilic v KM mg. Diagnoza](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022041223/5e0ce19804b3d34d7e557a74/html5/thumbnails/20.jpg)
Presaditev KM
Alogena TKM trenutno edini možni način ozdravitve
pri bolnikih ≤ 65 let ali starejših “biološko” mlajših
“watcfull waiting” -mladi bolniki z “low risk”
Splenektomija pred transplantacijo??
Ni podaljšanja preživetja
tarčna zdravila ( JAK inhibitorji, modifikatorji kromatina) Pred TKM ↓ splenomegalijo in potrebe po transfuziji
Po TKM delujejo konsolidacijsko
mg
![Page 21: Mieloproliferativne bolezni - hematologija.org M j09.pdf · “teardrop” poikilocitoza, fibroza KM, extramedularna hematopoeza, povečana gostota malih žilic v KM mg. Diagnoza](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022041223/5e0ce19804b3d34d7e557a74/html5/thumbnails/21.jpg)
Pristop k zdravljenju PMF 2009
Lille točkovalnik starost Standardno zdravljenje
alternativa
Lille 0 < 4545 – 65> 65
WWWWWW
SCTSCTMMT/IFN
Lille I/II < 4545 – 65> 65
SCTSCTKonvencionalnaTh
MMTMMTMMT/SCT do 70let
WW – glej in čakaj, SCT – presaditev kostnega mozga,
MMT zdravljenje z majhnimi molekulami, IFN - interferon
mg
![Page 22: Mieloproliferativne bolezni - hematologija.org M j09.pdf · “teardrop” poikilocitoza, fibroza KM, extramedularna hematopoeza, povečana gostota malih žilic v KM mg. Diagnoza](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022041223/5e0ce19804b3d34d7e557a74/html5/thumbnails/22.jpg)
INTERFERON IN MIELOPROLIFERATIVNE BOLEZNI
mg
![Page 23: Mieloproliferativne bolezni - hematologija.org M j09.pdf · “teardrop” poikilocitoza, fibroza KM, extramedularna hematopoeza, povečana gostota malih žilic v KM mg. Diagnoza](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022041223/5e0ce19804b3d34d7e557a74/html5/thumbnails/23.jpg)
Interferon – novo staro zdravilo
Prvi odkriti citokin pred 5o leti (Isaacs, Lindenmann)
7 različnih vrst pri človeku
Delovanje :
Imunomodulatorno
Antiproliferativno
Proapoptotično
IFN alfa
Indikacije za IFN
1986 IFN α 2a in IFN α 2b za zdravljenje dlakastocelične levkemije
Bcr-abl negativne MPB (PRV, ET) – hematološki odgovor 80%
druge rakaste bolezni in virusne bolezni (melanom, folikularni limfom, hepatitis B in C, kondilom)
mg
![Page 24: Mieloproliferativne bolezni - hematologija.org M j09.pdf · “teardrop” poikilocitoza, fibroza KM, extramedularna hematopoeza, povečana gostota malih žilic v KM mg. Diagnoza](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022041223/5e0ce19804b3d34d7e557a74/html5/thumbnails/24.jpg)
Biološka aktivnost IFN
Stimulira citotoksično aktivnost T ly, dendritičnih celic,NK, monocitov, makrofagov
↑ ekspresijo površinskih molekul (MHC I) za lažje prepoznavanje okužene ali spremenjene celice s strani imunih efektorjev
Aktivira gene za apoptozo (kaspaze, TRAIL, Bak, Bax)
Zavira antiapoptotične gene ( Bcl2, apoptozo inhibirajoči protein)
modulira celično diferenciacijo
Deluje antiagiogeno
mg
![Page 25: Mieloproliferativne bolezni - hematologija.org M j09.pdf · “teardrop” poikilocitoza, fibroza KM, extramedularna hematopoeza, povečana gostota malih žilic v KM mg. Diagnoza](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022041223/5e0ce19804b3d34d7e557a74/html5/thumbnails/25.jpg)
Delovanje IFN pri MPB
Inhibira proliferacijo hematopoetskih progenitorjev in vitro
↓ sposobnost formiranja kolonij eritroidnih, granulocitnih in megakariocitnih prednic pri PRV in PMF
Ponoven pojav poliklonalnih prednic
Izginotje kromosomskih abnormalnosti , ki so bile prisotne pred Th
↓ cirkulirajočih mutiranih celic
mg
![Page 26: Mieloproliferativne bolezni - hematologija.org M j09.pdf · “teardrop” poikilocitoza, fibroza KM, extramedularna hematopoeza, povečana gostota malih žilic v KM mg. Diagnoza](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022041223/5e0ce19804b3d34d7e557a74/html5/thumbnails/26.jpg)
Pomen IFN za zdravljenje MPB
MPB prednice izgledajo bolj občutljive na IFN αkot zdrave
posebej občutljiva je megakariocitna vrsta
IFN
vpliva na ohranjanje N megakariopoeze
Inhibira PDGF in posledično rast fibroblastov kostnega mozga
Natančen mehanizem neznan!mg
![Page 27: Mieloproliferativne bolezni - hematologija.org M j09.pdf · “teardrop” poikilocitoza, fibroza KM, extramedularna hematopoeza, povečana gostota malih žilic v KM mg. Diagnoza](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022041223/5e0ce19804b3d34d7e557a74/html5/thumbnails/27.jpg)
Namen zdravljenja z IFN pri MPB
Z ↓ JAK2 mutiranega klona lahko vplivamo na evolucijo bolezni predvsem pri bolnikih, kjer je večji % mutiranih cirkulirajočih JAKalelov ( PRV in ET,ki so razvili mielofibrozo)
IFN
lahko zavre razvoj mielofibroze pri PRV
ima selektivni vpliv na mutirane granulocite
Preprečuje trombozo ( kontrolirana raziskava)
mg
![Page 28: Mieloproliferativne bolezni - hematologija.org M j09.pdf · “teardrop” poikilocitoza, fibroza KM, extramedularna hematopoeza, povečana gostota malih žilic v KM mg. Diagnoza](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022041223/5e0ce19804b3d34d7e557a74/html5/thumbnails/28.jpg)
IFN pri MPB 2009
IFN ni levkemogen, zato bi se njegova uporaba morala razširiti pri zdravljenju MPB
Priporočljiv za
Visoko rizične bolnike s PRV in ET< 40 let
Nosečnice
Varen za nosečnice z MPD in fetus
Ni podatkov o vplivu IFN na otroke, ki so bili v nosečnosti izpostavljeni IFN
mg
![Page 29: Mieloproliferativne bolezni - hematologija.org M j09.pdf · “teardrop” poikilocitoza, fibroza KM, extramedularna hematopoeza, povečana gostota malih žilic v KM mg. Diagnoza](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022041223/5e0ce19804b3d34d7e557a74/html5/thumbnails/29.jpg)
Stranski učinki IFN
Gripi podobni učinek 1 – 3 ure po IFN
Glavobol, slabo počutje, vročina, mrzlica, slabost, mialgija, bolečine v hrbtu in sklepih - preventiva paracetamol
od odmerka odvisni
Izginejo v tednih
Pričnemo z ↓ odmerki
Manj težav s PEG IFN
mg
![Page 30: Mieloproliferativne bolezni - hematologija.org M j09.pdf · “teardrop” poikilocitoza, fibroza KM, extramedularna hematopoeza, povečana gostota malih žilic v KM mg. Diagnoza](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022041223/5e0ce19804b3d34d7e557a74/html5/thumbnails/30.jpg)
stranski učinki IFN
Hematološka toksičnost
Redka pri PRV in ET
PMF – poslabšanje anemije in trombocitopenije, limfopenija
prekiniti zdravljenje!
Drugi vzroki za prekinitev Th
Slabost, bolečine v mišici
Depresija
Kožne reakcije na mestu vboda, izpadanje las, GIT težave, …
mg
![Page 31: Mieloproliferativne bolezni - hematologija.org M j09.pdf · “teardrop” poikilocitoza, fibroza KM, extramedularna hematopoeza, povečana gostota malih žilic v KM mg. Diagnoza](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022041223/5e0ce19804b3d34d7e557a74/html5/thumbnails/31.jpg)
Komplikacije kronične uporabe IFN
Razvoj avtoimunih nenormalnosti ( od asimptomatskih At do bolezni)
Hipotiroidizem
KML : antinuklearna At, imuna hemoliza ali trombocitopenija, poliartiritis, glomerulonefritis – pojav At reflektira antilevkemičnost IFN?
At izginejo , če prekinemo IFN
mg
![Page 32: Mieloproliferativne bolezni - hematologija.org M j09.pdf · “teardrop” poikilocitoza, fibroza KM, extramedularna hematopoeza, povečana gostota malih žilic v KM mg. Diagnoza](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022041223/5e0ce19804b3d34d7e557a74/html5/thumbnails/32.jpg)
Ali ima IFN selektiven učinek na mieloproliferativni klon - ozdravitev?
IFN je trenutno edino razpoložljivo zdravilo, ki potencialno sproži citogenetsko remisijo ( izgine JAK onkogen) – poliklonalna hemopoeza!
En case report: molekularna remisija s PEG IFN Po prekinitvi zdravljenja ponoven relaps
Izginotje JAK nujno ne pomeni ozdravitve!
Možne razlage Tehnika določevanja premalo senzitivna
JAK bi lahko bil sekundarni genetski pojav pri PRV – testiranje pomeni le odstranitev njegovih subklonov mg
![Page 33: Mieloproliferativne bolezni - hematologija.org M j09.pdf · “teardrop” poikilocitoza, fibroza KM, extramedularna hematopoeza, povečana gostota malih žilic v KM mg. Diagnoza](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022041223/5e0ce19804b3d34d7e557a74/html5/thumbnails/33.jpg)
mg