Relaps TTP ob ugotovitvi AML

Saša Anţej Doma

Primer bolnice

• 41-letna bolnica, prvič obravnavana zaradi TTP januarja 2013

• Do tedaj brez pridruţenih bolezni in redne terapije

• Kl.slika: utrujenost, TT 37,4 st.C, pikčaste koţne krvavitve,

podaljšana menstruacija

• Bilirubin 55/13 μmol/L, LDH 4,7 μkat/L,

• normalni ledvični retenti, brez nevroloških izpadov, CRP<5

• Normalni testi hemostaze, D-dimer 0,877 mg/L

• Negativni Coombsovi testi

• Mikroangiopatična hemolitična anemija+trombocitopenija

z/brez nevroloških/ledvičnih zapletov brez neke jasne druge

etiologije dovolj za postavitev dg TTP!

• Pravilen ukrep je čimprejšnja plazmafereza!

Zdravljenje: plazmafereze, Medrol 1 mg/kg tt

ADAMTS-13 Ag: 77 ng/mL (zniţan; ref.>350),

ADAMTS-13 aktivnost: 0 (norm. 58-106%),

protitelesa proti ADAMTS13 > 60 E/mL (ref.<9,6)

Serologija na virusne markerje in avtoimune bolezni, tumorski markerji-

vse negativno

Sproţilec bi lahko bil IUD (vnet in odstranjen)

Po mesecu dni odpuščena z blago trombocitopenijo (135), shizociti

2,5%, brez znakov hemolize; jemlje Medrol 48 mg/dan

• Po 2 letih in pol relaps

• Kl.slika: opazila modrice na golenih, podlakteh, kolku, pikčaste krvavitve po nogah, suh kašelj, temnejši urin.

• Brez redne terapije.

• 20-50% bolnikov s TTP ima relaps

• Večina relapsov znotraj 2 let

• Večja moţnost relapsa pri bolnikih s hudo zniţano aktivostjo ADAMTS13 in perzistentnimi protitelesi

• Mnogi bolniki imajo tudi po kompletni klinični popravi še trajno ali občasno znižan ADAMTS13, manjšina tudi inhibitorje - spremljanje???

• Testi hemostaze: normalni, D-dimer 0,348 mg/L

• Biokemija: bil 54/13 μmol/L, LDH 5,46 μkat/L,

• normalna ledvična funkcija, brez nevrološke prizadetosti

• ADAMTS-13 aktivnost: 0% (norm. 58-106%),

• ADAMTS13 antigen: 192 ng/mL (ref.460-884 ng/mL)

• protitelesa proti ADAMTS13 > 60 E/mL (norm. <24,7),

• Negativni Coombsovi testi, virusni in tumorski markerji, serologija na avtoimune bolezni

• Zdravljena s plazmaferezami in Medrolom

• 9.dan zdravljenja prejela Mabthero

• po 12 plazmaferezah število trombocitov 6x109/L→100x109/L

• PKM: Hipercelularen KM, G:E je 2:1. 74% levkemičnih blastnih celic,

ki ustrezajo mieloblastom in monoblastom. Izsledek ustreza

akutni mielomonocitni levkemiji M4 po FAB.

• Normalen kariotip, FLT neg, NPM1 poz.

• Prenehala s plazmaferezami in Medrolom, pričela zdravljenje po

shemi DAC (zadnja plazmafereza 3 dni pred začetkom KT). Takrat

hb104, tr 88, LDH in bilirubin normalna.

• Ţe naslednji dan postala febrilna, odvzete so bile hemokulture,

uveden piperacilin/tazobaktam in po naslednji dan še vankomicin,

hitro postala pancitopenična. Zaradi hemodinamske nestabilnosti

premeščena EIT.

• Porast CRP na 201 mg/L, Pct 5,7 μg/L, LDH porasel na 7,32 μkat/L

• V EIT poleg zdravljenja sepse (povzročitelj ni bil izoliran) ponovno

pričeli s plazmaferezami in kortikosteroidi (po 10 dneh)

• Skupno prejela 4 dni kladribina, 5 dni citosarja

• Po potrebi je prejemala eritrocite in trombocite (hematurija,

ginekološke krvavitve)

• Zaradi bolečin v trebuhu napravljen CT trebuha: zastojna jetra,

povečana vranica, znaki hipervolemije

• Zaradi hude hipertenzije in glavobolov, ob tem tudi visok D-dimer

(11004 μg/L, ref.do 500) opravljen CT glave in CTA venografija: brez

večje patologije

• Povišan troponin 0,126 μg/L, proBNP 3695 ng/L

• Opravljenih 14 plazmaferez s 3000 mL SZP

• Po premestitvi na naš oddelek (pribl.14 dni po indukcijski KT)

• ADAMTS-13 antigen: 433 (ref.460-884 ng/mL),

• ADAMTS-13 aktivnost 0,4% (ref.58-106%),

• Protitelesa proti ADAMTS-13: >60 E/mL (ref.:<24,7 E/mL)

• Trombociti normalni, hb 80, shizociti 2,8%

• Še nekaj plazmaferez, še 2x prejme Mabthero

• PKM pokaţe remisijo bolezni.

• Pred vzdrţevalnim zdravljenjem z visokimi odmerki Ara-C

• Hb: 103 g/L, tr:265x109/L, shizociti:2,8%

• LDH 3,73 µkat/L, bil 6/2 µmol/L

• ADAMTS13 aktivnost: 0,9% (norm. 58-106%),

• protitelesa 25 (norm.<24,7 E/mL),

• Proti koncu kemoterapije shizociti 1,5%, v naslednjih dneh 1,1% in 0,9%

• 10 dni po vzdrţevalnem zdravljenju

• ADAMTS13 aktivnost: 11% (norm.58-106%)

• protitelesa proti ADAMTS13 8,1 (ref.:<24,7E/mL)

• Remisija TTP in AML.

TTP in maligna bolezen

• Sistemsko razširjene maligne bolezni lahko kaţejo znake trombotične mikroangiopatične anemije (TMA)

• 1. TMA lahko znak rakave bolezni same:

• Nenormalna angiogeneza v KM, agresivna rast tumorjev in sekundarna mielofibroza lahko poškodujejo endotelij ţilja kostnega mozga, kar sprosti ultravelike multimere vWF.

• Dodatno pomanjkanje ADAMTS13, najverjetno zaradi protiteles. Fragmentacija eritrocitov zaradi kontakta z intraluminalnimi fibrinskimi strdki ali tumorskimi emboli vodi v MAHA.

• Dodaten vpliv mucina na endotelijsko disfunkcijo.

• - pri ca ţelodca, dojke, prostate, pljuč., ... (5,7% metastatskih rakov)

• Od hematoloških bolezni TMA opisana pri ne-Hodgkinovem limfomu, ALL, MDS, Hodgkinovem limfomu, DP

• 2. TMA kot zaplet kemoterapije;

• --imunsko povzročena (oxcaliplatin) ali

• --zaradi (od odmerka odvisne) direktne toksičnosti (gemcitabin).

• Cisplatin, citozin-arabinozid idr. opisani v povezavi s HUS

• Alemtuzumab opisan kot sproţitelj HUSa (reverzibilen)

• 3. TMA v kontekstu presaditve kostnega mozga (npr. kron. ledvična

bolezen zaradi TMA)

Razlike med idiopatsko TTP in TMA

v sklopu razširjenega mlg • Obe shizocite, retikulocitozo in trombocitopenijo

• Hemoliza bolnikov s TTP se kaţe s povišano LDH, a pri razširjenih malignomih LDH navadno še višja

• Znaki DIK-a ne izključujejo TTP, vendar navadno vodijo v drugo diagnozo

• Hudo pomanjkanje ADAMTS13 (<10% aktivnosti) je tipično za idiopatsko TTP, povzročajo ga protitelesa, ki inhibirajo ADAMTS13

• Pri sistemsko razširjenih malignomih pa tudi nekaterih drugih stanjih sistemskega vnetja lahko ugotovimo zmerno pomanjkanje ADAMTS13, ADAMTS13 aktivnost je v povprečju ok.50%.

Category All patients (n = 283)

Patients with

ADAMTS13 <

10% (n = 65)

Allogeneic HSCT 10 1 (10%)

Pregnant/postpartum 15 3 (21%)

Drug-associated (n = 38)

Quinine 20 0

Chemotherapeutic agents, calcineurin inhibitor 12 0

Other drugs 6 0

Bloody diarrhea 25 2 (8%)

Additional/alternative disorders (n = 88)

SLE 21 2 (10%)

Other autoimmune disorders 16 1 (7%)

Infections 23 4 (17%)

Malignancies 10 1 (10%)

Malignant hypertension 6 0

Other disorders 12 0

Idiopathic 107 51 (48%)

How I treat patients with thrombotic thrombocytopenic purpura: 2010; James N. George; Blood 2010

TMA in maligna bolezen

• Bolniki z MAHA in maligno boleznijo so navadno starejši kot tisti s

hudim pomanjkanjem ADAMTS13.

• Pogosta šibkost, izguba teţe in bolečine; daljše trajanje simtomov

kot pri primarni TTP (21:8 dni).

• Aktivno iskanje malignoma! (pri tistih s pozit.anamnezo)!

• Pregled kostnega mozga lahko pokaţe infiltracijo in potrdi diagnozo

TMA v sklopu maligne bolezni.

• Plazamafereze pri idiopatski TTP navadno pomagajo v nekaj dneh,

pri TMA zaradi mlg bolezni pa ne.

• Hvala za pozornost!