Le myélome multiple version sujet âgémedecine.ups-tlse.fr/du_diu/2015/myelome_sujets_ages.pdf ·...
Transcript of Le myélome multiple version sujet âgémedecine.ups-tlse.fr/du_diu/2015/myelome_sujets_ages.pdf ·...
Le myélome multiple version sujet âgé
Classification IMW 2011 MGUS
Les 3 critères doivent être retrouvés
SMM MM
Composant monoclonal
<30g/L IgG ou IgA >30g/L
Présence d’un composant monoclonal sanguin ou urinaire*
myélogramme <10% de plasmocytes dystrophiques ou clonaux
>10% de plasmocytes dystrophiques ou clonaux
>10% de plasmocytes dystrophiques ou clonaux
Atteinte d’organe
Critère CRAB
Absence de critères CRAB
Absence de critères CRAB
Présence d’un critère CRAB
* À l ’exception des myélomes multiples non sécrétants
et/ou
Données épidémiologiques
Kyle NEJM 2006
Données pour des MGUS sur 21.000 patients américains du Minésota
MGUS
MGUS
• Présentation clinique: – Par définition asymptomatique (+/-)
– Diagnostic dans le cadre d’un bilan
• Bilan initial: – Interrogatoire / examen complet
– NFS-plaquettes-créatinine-calcium
– EPP et IEPP
– Protéinurie 24h si + EPP/IEPP urinaire
– Examens osseux et médullaires requis chez patients « à risque »
Les facteurs de risques de progression
Rajkumar Blood 2005
Consensus IMWG 2010 (leukemia) • Pic monoclonal <15g/l • De nature IgG • Rapport kappa/lambda normal (0,26-1,65)
MGUS 3 critères nécessaires
SMM MM 3 critères nécessaires
Composant monoclonal
<30g/L IgG ou IgA >30g/L
Présence d’un composant monoclonal sanguin ou urinaire*
myélogramme <10% de plasmocytes dystrophiques ou clonaux
>10% de plasmocytes dystrophiques ou clonaux
>10% de plasmocytes dystrophiques ou clonaux
Atteinte d’organe
Critère CRAB
Absence de critères CRAB
Absence de critères CRAB
Présence d’un critère CRAB
• À l ’exception des myélomes multiples non sécrétants • Calcémie > d’au moins 0,25μmol/L a la limite supérieure de la normale ou >2,75μmol/L • Rein>173mmol/L ; insuffisance rénale a rattacher au MM : DFG≤50ml/min ou diminution de
plus de 35% par rapport au débit de base sur 1 an sans autre étiologie que celle des cylindres myélomateux
• Anémie Hb<2g/dL a la normale ou <10g/dL • Bone: lésions ostéolytiques ou fractures pathologiques (=ostéopénie sévère)
Facteurs de risque de transformation et pronostic des patients
Facteur de risque de progression
Kyle NEJM 2007
Groupe 1 Pic>30 >10% plasmocytes
Groupe 2 Pic>30 <10% plasmocytes
Groupe 3 Pic<30 >10% plasmocytes
High-risk disease: plasma-cell bone marrow infiltration of at least 10% and monoclonal component (defined as an IgG level of ≥3 g per deciliter,an IgA level of ≥2 g per deciliter, or a urinary Bence Jones protein level of >1 g per 24 hours) or only one of the two criteria described above plus 95% phenotypically aberrant plasma cells reductions in one or two uninvolved immunoglobulins >25%, as compared withnormal values
Critères CRAB
Critère définition
Calcémie > d’au moins 0,25μmol/L a la limite supérieure de la normale ou >2,75μmol/L
Rein >173mmol/L ; insuffisance rénale a rattacher au MM : DFG≤50ml/min ou diminution de plus de 35% par rapport au débit de base sur 1 an sans autre étiologie que celle des cylindres myélomateux
Anémie Hb<2g/dL a la normale ou <10g/dL
Bone lésions ostéolytiques ou fractures pathologiques (=ostéopénie sévère)
Données épidémiologiques Myélome Multiple
• USA: – 1% des cancers /13% des hémopathies malignes – Médiane d’âge de diagnostic 70a (données USA)
• 37% >75a • 26% 65-75a • 37% <65a
• France – Incidence et âge diagnostic comparable – 3.200 diagnostics par an en France
• près des 2/3 des patients aura une prise en charge type sujet âgé
Continuum MGUS MM
Korde et all Blood 2011
Cytogénétique MM
• Plusieurs moyens d’évaluation
– Caryotype: tombé en désuétude
– FISH:
• t(4;14) et del17p
• Minimum selon IMW
• Nombreuses autres recherches possibles
SNP array
59
Ces travaux suggèrent l’extrème complexité et la diversité des anomalies génomiques
présentes dans le MM ce qui constitue un parallèle avec l'hétérogénéité clinique des patients.
Ils soulignent également l’immense effort qui doit être fourni en vue d’une meilleure
compréhension des mécanismes impliqués dans la pathogénèse du MM afin de développer
des index pronostiques plus discrimants et à terme potentiellement des thérapeutiques plus
ciblées.
vii. Les mutations
1. NRAS/KRAS :
Les mutations des proto-oncogènes NRAS et KRAS sont fréquentes chez les patients atteints
de MM, en moyenne 50% des cas221
. Ces mutations ont été impliquées dans la transition
MGUS MM et dans des phénotypes plus agressifs de maladie222 223
.
2. NFkB :
La voie NFkB est un élément prépondérant de la pathogénèse du MM comme en témoigne
l’utilisation des inhibiteurs du protéasome dès la première ligne chez de nombreux patients.
Toutefois des mutations impliquées dans la voie NFkB n’ont pu être identifiées que dans
envron 20% des cas218 219
. Celles-ci sont nombreuses et exprimées diversement par les
patients : NIK, TRAF3, CYLD, BIRC2/BIRC3, CD40, NFKB1, ou NFKB2. Ces mutations en
Figure 11
• Analyse des gains – pertes de chromosomes
• Non adapté pour les
translocations équilibrées • Nombreuuses anomalies
d’intérêt: • Del1p32 • Trisomies • Del16q • Del12p • Gain 1q • …
• En routine à Toulouse
+++ pour les patients du CHU
Avet-loiseau et al JCO 2009
Classification Salmon et durie
Stade 1 Stade2 stade3
Anémie Hémoglobine >10 Ni l’un ni l’autre Hémoglobine<8,5g/L
Calcémie Calcémie normale Calcémie >3mmol/L
Atteinte osseuse Pas d’atteinte osseuse
Lésions osseuses multiples
Composant monoclonal
IgG<50g/L IgA<30g/L Protéinurie<4g/j
IgG>70g/L IgA>50g/L Protéinurie>12g/j
créatinine Stade A <177µmol/l stade B >177µmol/l
Évaluation du volume tumoral
Classification International Staging System
Stade 1 Béta2<3,5mg/l et albumine >35g/l
Stade 2 Ni 1 ni 2
Stade 3 Béta2>5,5mg/l
Greipp JCO 2002
Autres facteurs pronostics
• Divers et variés
– Anomalies cytogénétiques
– TEP-scan initial
– Dosage de cytokines – chémokines
– Réponse (profondeur – vitesse)
– LDH
– Isotype IgD
– …
Première synthèse
• Jeunes et vieux même combat !!!!!
• Modalités diagnostics
• Présentation clinique
• Cytogénétique (≠ des LAM par exemple)
• Facteurs pronostics
– Sauf l’ISS car B2M plus élevée du fait d’une fonction rénale diminuée
Myélome multiple
<65 ans Éligible a l’autogreffe
induction Autogreffe Consolidation /
entretien
>65A
Non éligible à l’autogreffe
Séquence unique
L’âge comme facteur pronostic ? Le traitement comme facteur limitant
L’autogreffe comme juge de paix
• Âge officiel et des essais cliniques = 65a
• Plusieurs essais population 65-75a
Régime Réponse ORR PFS OS
Mel100 vs MP palumbo
67 vs 49 28 vs 16 58 vs 37
Mel100 vs MP Facon
65 vs 32 19 vs 18 37 vs 33
PAD mel100 palumbp
48 À 5a 63%
Autogreffe et sujet âgé
• Les populations bénéficiaires sont la tranche 65-70a
• Recommandation IMW :
L’autogreffe peut être considérée de 65 a 70a pour un groupe de patients sélectionnés
• Qui ? Impression du clinicien, …
• Autre zone grise tranche 60-65a – Moins bonne survie que les autres populations
(Chrétien In press haematologica)
Traitements historiques
Principaux traitements actuels
• Association MPT
– Melphalan prednisolone thalidomide
– 100% oral
VS
• Association VMP
– Velcade melphalan prednisolone
• Comparateur historique MP
Grands essais MP vs MPT
Fayers blood 2011
Taux de réponse MP vs MPT
Fayers blood 2011
Comparaison des survies
20.3 vs 14.9 mois
39.3 vs 32.7 mois
Fayers blood 2011
VMP
• VISTA – Cycle de 35j – Cycle 1-4 Velcade 1.3mg/m2 1-4-8-11-22-25 29 – Cycles 5-9 velcade 1.3mg/m2 1-8-22-29 – Melphalan 8mg/m2
– Prednisolone 60mg/m2
• Notre version: – 9C identiques de 35j – Velcade 1.3mg/m2 J1-8-15-22 – Melphalan 0,2mg/kg – Prednisolone 2mg/kg
San Miguel NEJM 2008
VMP
San Miguel NEJM 2008 Mateos JCO 2010
Os 43mo vs NR
24 mo vs 16.6
Comparaison VMP MPT
• Matching de 6 études (4 MPT – 2VMP)
Morabito AM jour Haematol 2013
VMP vs MPT
PFS 32.5 vs 22.9
OS 80 vs 45
Morabito AM jour Haematol 2013
Revlimid dexaméthasone
• NEJM T. Facon Lille
• AMM en cours obtention
• Nouveau standard de traitement ?
• >MPT
• Non comparé VMP
• Prochaine étape
• Rev-dex + ixazomib (velcade par voie orale)
• Phase 3 internationale en cours
Prophylaxies anti-infectieuses
• Systématiques:
– Prévention pneumocystose:Bactrim F 1cpx3/s
– Prévention réactivation zostérienne : zélitrex 500mgx2/j
• Patients sous dexaméthasone
– Ajout amoxicilline 1grx2/j
Soins de support infectieux
• Vaccination: – Antipneumoccocique prevenar 13 au diagnostic
puis pneumo 23 2 mois plus tard
– Grippe saisonnière
• En cours de traitement si infections récurrentes – Immunoglobuline polyclonales
(hypogammaglobulinémie)
Soins de support osseux
• Atteinte osseuse 60 à 80% au diagnostic
• PEC aigue – Vertébroplastie/kyphoplastie
– Radiothérapie
– Chirurgie (compression médullaire/laminectomie)
• PEC chronique – Biphosphonates
– Supplémentation Vitamine D, calcique
– Kinésithérapie/activité sportive/renforcement, …
Résultats MRCIX OS PFS
Évènements osseux
Zométa au long cours en 1° ligne de MM: • Augmente la PFS et l’OS • Diminue la fréquence des
évènements osseux
Morgan Lancet 2010
Morgan Lancet 2011
Prophylaxie anti-thrombotique
• VMP pas nécessaire
• Nécessaire si:
– Traitement par Imids/dexaméthasone/doxorubicine
– Facteurs de risques de TVP (alitement)
– Atcd de TVP
Alternatives thérapeutiques
• Insuffisance rénale aigue – Protocoles type VCD (velcade CPM dexaméthasone)
• Efficace et rapide d’action
• Neuropathie – Velcade et thalidomide neurotoxiques
– VMP avec dose Velcade à 1mg/m2
– Bendamustine (BVD, BTP, BP, … entre 60 et 120mg/m2)
• Sujets très âgés – Traitement standard ( du M à 0.18, 0.15, 0.12 mg/Kg)
– MP seul
– Bloc de dexaméthasone itératifs
Complications hématologiques
• Anémie
– EPO admise
– Utilisation prudente risque TVP +++ si Imids
– Ne pas dépasser 11 à 12g/dL
• Neutropénies
– Considérer G-CSF en curatif de gr3-4 voir prophylaxie si chimiothérapie aplasiante
– Si G-CSF inefficace diminuer les doses
• Thrombopénie
– <25.000 stop et diminuer doses
– Reprise des traitements à 50.000
Autre complications
Neuropathies Sévérité de la neuropathie Adaptation thérapeutique
Grade 1 (paresthésies, faiblesse musculaire et/ou perte de réflexe sans douleurs sans perte de fonction
Aucune action
Grade 1 avec douleur ou grade 2 (perturbant la fonction mais pas les activités de la vie quotidienne
Réduire à 0.7mg/m2
(1mg si début à 1.3) Thal 50 mg
Grade 2 avec douleur ou grade 3 (perturbation des activités de la vie quotidienne)
Stopper temporairement le velcade jusqu’a disparition des symptômes Administration hebdomadaire à discuter vs arrêt définitif (reprendre à 0.7 si à 1 au préalable) Thal 50 1J/2
Grade 4 (neuropathie sensitive invalidante ou neuropathie motrice menaçant le pronostic vital ou conduisant à une paralysie) et/ou neuropathie autonome sévère
Arrêt définitif du velcade Stop thalidomide
Complications thrombo-emboliques Facteurs de risque prévention
Facteurs de risque individuels: Obésité/Antécédents d’épisode thromboembolique
Présence de PAC ou de Pacemaker
0 ou 1 facteur de risque aspirine
Maladies associées Antécédents cardiaques/Maladie rénale chronique
Infection aigue/immobilisation
Chirurgie Chirurgie générale/Anesthésie/traumatisme
≥2 facteurs de risque HBPM (par exemple lovenox 0.41/j) ou AVK avec cible entre 2 et 3
Médicaments EPO
Facteurs liés au myélome Période de diagnostic/hyperviscosité
Thérapeutiques spécifiques Dexaméthasone haute dose (480mg/mois)
Doxorubicine/poly-chimiothérapie
HBPM (par exemple lovenox 0.4x1/j) ou AVK avec cible entre 2 et 3
rechute
44
d’autres suspectés (génomique, marqueurs biologiques, traitements, …) mais le délais de
survenue reste encore difficile à prédire.
i. Critères de rechute
ii. Traitements de rechute
a) choix du traitement
Le choix d’un traitement de rechute est multifactoriel : âge du patient, statut OMS, fonction
rénale, traitement reçu au préalable, qualité et durée de la réponse, caractère réfractaire à
certaines drogues, toxicités ou comorbidités (neuropathies, antécédents thrombo-emboliques)
164.
b) rechute terrain de développement de nouvelles drogues
Avant d’être testée en première ligne toute nouvelle drogue suit un développement de phase1
puis de phase 2 chez des patients en rechute. L’émergence des nouvelles drogues a suivi cette
modalité que ce soit pour le bortézomib109-110-111
, le thalidomide78-79-80
ou le lénalidomide 97-98
.
Actuellement de nombreuses drogues sont en développement, à des phases plus ou moins
avancées, chez des patients en rechute. Parmi les plus avancées on retient l’élotuzumab165
, le
carfilzomib166
et le pomalidomide105-106
. Ensuite on retrouve à des stades de développement
Tableau 10
Traitement de rechute
74% had earlier thalidomide) resulted in an ORR of 63%
(22% nCR).58
In a phase I study, the combination of lenalidomide and
bortezomib achieved an ORRof 39% (6% CR/nCR). There wasno
significant peripheral neuropathy and only one DVT episode.59 In
a phase II study that evaluated lenalidomide, bortezomib and
dexamethasone in patients with relapsed/refractory MM and 1–3
earlier lines of therapy, the ORR was 67% (24% CR/nCR).60
Four drug combinations, of bortezomib, melphalan, predni-
sone/dexamethasone and thalidomide either daily (thalidomide
plus VMP)61 or intermittently (VMDT), resulted in an ORR of
66–67%, including at least VGPR in 40–43%. Addition of other
agents, such as doxorubicin or liposomal doxorubicin, to the
backbone of bortezomib/thalidomide also resulted in significant
responses.62
RecommendationBoth TD and VD remain convenient regimens for relapsing or
refractory patients. Other approaches, including combinations
with chemotherapy or novel agents, should be considered when
established salvage regimens have been already used. The
alternative combinations should be used to increase the
therapeutic options when standard salvage regimens have
been used.
Overall treatment strategies for relapsing patients
In managing the patients with relapsed or refractory MM several
key points should guide the choice of treatment:
(1) For patients who relapse following a durable response (that
is, longer than the median PFSfor the previous therapy), the
same treatment should be repeated.
(2) For patients who relapse following a short response (that is,
shorter than the median PFS for the previous therapy), the
patient should be sequentially introduced to new regimens.
(3) Drugs that were used before the rechallenge remain
secondary options if there was no clinical evidence of
progression under that drug.
(4) The choice of drug depends on pre-existing co-morbidities.
Primary salvage therapy includes bortezomib and dexametha-
sone, bortezomib and doxorubicin, or lenalidomide and
dexamethasone and is currently recommended for patients with
relapsed or refractory MM. Combinations with chemotherapy,
such as doxorubicin or cyclophosphamide, or melphalan, or
immunomodulatory drugs, are alternative, less tested options for
these patients. The choice of combination depends on earlier
exposure to a particular drug and concomitant co-morbidities,
which might contraindicate the delivery of a specific
compound.
Lenalidomide- or bortezomib-based regimens are also re-
commended for patients who relapse after thalidomide-based
treatment.63,64 Patients with residual neuropathy following
thalidomide- or bortezomib-based therapy may not tolerate
either agent. For these patients, lenalidomide-based therapy is
recommended.
In patients with renal impairment close follow-up of the
renal function is needed. Bortezomib-based combinations are
preferred as they are associated with improvement in renal
function. Lenalidomide is also an option with dose adjustment.
Table 8 Phase II studies in relapsed or refractory MM
Regimen N ORR (CR), % Median PFS, months Median TTP, months Median survival, months
TD (Dimopoulos et al.19) 44 55 (0) 10a 4.2 12.6TD (Palumbo et al.43) 77 41b (3) 12 Not reachedTD vs chemotherapy (Palumbo et al.34) 120 46 vs 42 17 vs 9 19 vs 19TD+doxorubicin (Offidani et al.45) 50 76 (26) 22 17c 79% at 1 yearDVd-T (Hussein et al.46) 49 75 (20) 15.5 39.9CTD (Kyriakou et al.47) 52 79 (17) 34% at 2 yearsc Not reached 73% at 2 yearsCTD (Dimopoulos et al.48) 53 60 (5) 8.2 17.5CTD (Garcia-Sanz et al.49) 71 57 (2) 57% at 2 years 66% at 2 yearsCTD (Kropff et al.50) 60 72 (4) 11c 19DVd-R (Baz et al.51) 62 75 (15) 12 Not reachedCVD vs VD (Davies et al.54) 36 75 (31) vs 47 (5) 7 vs 5CVD (Kropff et al.55) 54 82 (16) 12c 22CVP (Reece et al.56) 37 89 (53)d 15 24.3VTD (Pineda-Roman et al.58) 85 63 (22)e 6% at 4 yearsc 23% at 4 yearsVMPT (Palumbo et al.74) 30 67 (17) 61% @at 1 year 84% at 1 yearVMDT (Terpos et al.61) 62 66 (13) 9.3VTD vs MyVTD (Ciolli et al.62) 70 81 vs 59 15 vs 8 19 vs 11RVD (Richardson et al.60) 64 67 (24)e 21f Not reached Not reachedRCD (Morgan et al.53) 21 65 (5) 5.7
Abbreviations: CR, complete remission; CTD, TD plus cyclophosphamide; CVD, VD plus cyclophosphamide; CVP, cyclophosphamide, bortezomib,and prednisone; DVd-R, DVd and lenalidomide; DVd-T, pegylated liposomal doxorubicin, vincristine, decreased-frequency dexamethasone andthalidomide; MM, multiple myeloma; MyVTD, VTD plus myocet; nCR, near-CR; ORR, overall response rate (at least partial remission); PFS,progression-free survival; RCD, lenalidomide, cyclophosphamide and dexamethasone; RVD, VD plus lenalidomide; TD, thalidomide anddexamethasone; TTP, time to progression; VD, bortezomib and dexamethasone; VMDT, bortezomib, melphalan, dexamethasone and thalidomide;VMPT, bortezomib, melphalan, prednisone and thalidomide; VTD, TD plus bortezomib.aMedian TTP for responders not reached, expected to exceed 10 months.b4 50% decline in myeloma protein.cEvent-free survivaldPatients treated at dose levels 5 and 6 (bortezomib: 1.3 mg/m2 days 1, 4, 8, 11 (level 5) and 1.5 mg/m2 days 1, 8, 15 (level 6); cyclophosphamide:300 mg/m2 per week; prednisone: 100 mg every 2 days).ePercentage for CR includes nCR.fDuration of response.
International Myeloma Working Group guidelinesA Palumbo et al
1724
Leukemia
Palumbo leukemia 2009
Encore une fois de nombreuses combinaisons ont été réalisées et se sont avérées efficaces
Guidé par quelles considérations ?
• Alternance des drogues – 1° ligne Imid Based rechute traitée par inhibiteur du
protéasome et vice versa
– Considération sur la durée de PFS1 si durée de 3 ou 4ans possibilité de refaire le même traitement
• Complications – Neuropathie attention au bortézomib
– Thrombose attention aux Imids
– Cytopénies attention aux alkylans
• Le patient lui même
nouvelles drogues
Plus puissantes :
Pomalidomide
Moins toxiques:
carfilzomib
MLN9708
Nouvelles classes:
Anticorps monoclonaux
Inhibiteurs du fuseau
Inhibiteurs de CXCR4
Critères CRAB
Critère définition
Calcémie > d’au moins 0,25μmol/L a la limite supérieure de la normale ou >2,75μmol/L
Rein >173mmol/L ; insuffisance rénale a rattacher au MM : DFG≤50ml/min ou diminution de plus de 35% par rapport au débit de base sur 1 an sans autre étiologie que celle des cylindres myélomateux
Anémie Hb<2g/dL a la normale ou <10g/dL
Bone lésions ostéolytiques ou fractures pathologiques (=ostéopénie sévère)
Modalités d’évaluation de la réponse
• Multiplier les séquence de traitement pour augmenter les taux de réponse – Corrélation réponse / Survie ?
– Quelle modalité d’évaluation de la réponse
– Nouveaux outils d’évaluation de la réponse • Modalité d’évaluation de la réponse insuffisante
– Essai IFM2008 50% de patients en RC
• Vers une nouvelle définition des réponses – Nouveaux outils
– Impact sur la survie ?
Particularité de la gestion de ces populations
• Co-morbidité
• Vulnérabilité
• Plus sujets aux effets secondaires (pharmacocinétique dynamique ≠)
• Baisse des réserves
• Études dédiées aux >75a ou aux plus fragiles plutôt
• Définition clinique de la vulnérabilité:
Frailty, comorbidity, and disability
Traitements adaptés
Progrés au cours du temps
Palumbo Blood 2011
En lien avec les nouvelles molécules mais aussi aux soins de supports
Interaction fragilité comorbidités et invalidité
fragilité
Fatigue – faible endurance – perte de poids – faible activité physique – vitesse de marche lente
Co-morbidité - invalidité
comorbidité
• Présence de ≥2 maladies
• Index de charlson complexe +++
invalidité
• Difficulté dépendance de la vie quotidienne
• Échelles IADL et autre
• Lien +++ comorbidité
• Augmentation du risque d’hospitalisation
• Augmentation du risque de décès
Un algorythme proposé …
… pour des traitements adaptés
Exemple d’aide sujets âgés AMA
• Principe:
– Infirmière coordinatrice
– Appel des patients à intervalles réguliers
– Réception/suivi des évaluations sanguines
– Interrogatoire vis à vis des risques
– Intervention niveau 1 conseil
– Intervention niveau 2 avis médecin référent
– Donne les OK chimio
Exemple AMA
• Quelques exemples
• Mr D 68a encéphalopathe depuis l’enfance – Diagnostic par AMA de TVP précoce
– Gestion des neutropénies
– Pas d’hospitalisation
• Md Z – Douleurs osseuses +++ gestion du traitement
antalgique
– Neutropénies profondes début de traitement : aucune hospit et management des G-CSF
Qu’attend l’hématologue de la gériatrie
• Évaluation
• Mesures correctives – Psycho-Sociale (3° plan cancer +++)
– Dietétitque-Kinésitérapie-réhabilitation
– …
• Suivi assez interventionnel pour les situations de crise douloureuse rechute Hca, neutropénie fébrile Ireinale retentissement dramatique
Question ouverte
• Qu’attend le gériatre de l’hématologue ??
Merci pour votre attention