Insuffisance Rénale Aiguë et Myélome - CUENSNT -17 -02 -07 29 5 à 7 EP 50 ml/Kg 5% Albumine VAD...
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Insuffisance Rénale Aiguë et Myélome
Bruno Moulin et Frank Bridoux
Service de Néphrologie - CHU Strasbourg
Service de Néphrologie - CHU Poitiers
CUEN CUEN –– Séminaire IRA Séminaire IRA -- 5 février 20125 février 2012
Classification des maladies avec dépôts tissulaires ou précipitation de composants d’Ig monoclonale
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Cristaux Fibrilles Microtubules
Dépôts organisés
Tubulopathiemyélomateuse
Amylose(AL, AH)
Cryoglobuli-némie
GN proliférative avec IgGmonoclonale
Non organisés (granuleux)
MIDD(Sd de Randall)
Autre
LCDD
LHCDD
HCDD
Syndrome de Fanconi
Autre
Glomérulopathiefibrillairenon amyloïde
Glomérulopathieimmunotactoïde
2
Propriétés intrinsèques des composants des Ig responsables de la diversité des lésions rénales
►Synthèse de chaînes légères anormales (courtes ou longues) par les plasmocytes des patients atteints de MIDD
►Récidive de la maladie initiale (MIDD, néphropathie à cylindres, amylose) après transplantation
►Corrélation entre :• les lésions rénales induites chez les souris par injection
de chaînes légères néphritogènes humaines • et la néphropathie initiale 3
Light chains filtered (MW ~ 22 kDa)
Métabolisme rénal des CL d’IgMétabolisme rénal des CL d’Ig
MTAL
3
Light chains filtered (MW ~ 22 kDa)
TammTamm--HorsfallHorsfallproteinprotein
Fanconi Fanconi syndromesyndrome
AL AL amyloidosisamyloidosisLCDDLCDD
MyelomaMyeloma castcastnephropathynephropathy
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Epidémiologie de l ’IRA au cours du myélome
� L’IR (chronique ou aiguë)
présente dans 50% des cas
� IRA: Mode de découverte
dans 20-25% des cas
� 2-12% des patients
nécessitent une EER.Knudsen et al.,Eur J Haematol, 1994Winearls et al., Kidney Int, 1995Blade et al., Arch Int Med, 1998
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Cas clinique Mr Gérard P…
►H 69 ans admis pour Insuffisance Rénale Aigue►ATCD: HTA, « arthrose »►Traitement:, ARA2+TZD, Anti-Ca►Anamnèse: amaigrissement de 3 kg en 1 mois,
douleurs osseuses� rhumato = AINS►Biologie (EV): créatininémie = 455µmol/l,
calcémie = 3.01mm/l
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Cas clinique Mr Gérard P… suite
► Clinique: PA 110/70mmHg - Absence d’OMI, pli cutané► Biologie
• Na: 132 mmol/l, K: 4,8mmol/l, HCO3-: 18mmol/L, albumine: 31g/l, protides: 57g/l
• Hb: 8,5 g/dl - Plaquettes 110G/L• Diurèse: 1,5L/j, BU –• Protéinurie: 5g/j (80% CL Lambda)• Myélogramme: plasmocytose 80%
► Rx Crâne: Lésions ostéolytiques► Dg : MM à chaînes légères L stade III
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CC Mr Gérard P… suite
►Prise en charge initiale :• Furosémide• Pamidronate 90mg IV• Absence d’amélioration
►� transfert SI néphrologie
►Suspicion d’IRA secondaire à une NCM = urgence thérapeutique
Néphropathie à cylindres myélomateux (NCM) :Néphropathie à cylindres myélomateux (NCM) :données cliniquesdonnées cliniques
• Fréquence
– Insuffisance rénale (IR) au cours évolution MM: ~ 50%des malades
– ~ 75% des MM avec IR = NCM
• Présentation clinique– Age ~ 65 ans– MM de forte masse tumorale– MM à CL + +– κ ou λ (sans corrélation avec l’isotype)
Alexanian R, et al. Arch Intern Med 1990; 150: 1693
IR souvent révélatriceHabituellement aiguë, parfois IR chronique progressiveIR silencieuse, douleurs osseuses, AEGDissociation protéinurie et bandelettes urinaires Protéinurie variable, albumine< 1g/24h, CL > 70%
6
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REIN et MYELOME: Distribution des classes d'Ig MC et IRA (%)
IgG IgAIgD ou E ChL
MM Newland 1994 54 24 <1 20
MM avec
IRAPasquali 1990 31 7 - 62
Oxford 1996 34 19 10 37
� myélomes à chaînes légères responsables de 30 à 60% des
cas d ’IRA
Winearls et al., Kidney Int, 1995
Faut-il pratiquer une biopsie rénale
► Non systématique► Dépend de la récupération de la FR► A pratiquer:
• En cas d’IRA chez les patients pour lesquels le diagnostic de MM n’est pas établi
• Absence de circonstance déclenchante
• En cas de facteurs favorisants multiples
• Evaluer les chances de récupération en cas d’IR prolongée (lésions tubulo-interstitielles )
• Albuminurie > 500 mg/j, ou > 40% de la protéinurie, ou albuminurie/créatininurie> 300 mg/g (recherche amylose)
• Insuffisance rénale nécessitant la dialyse (pronostic)
► BIOPSIE A RISQUE (crase sanguine) 12
Ronco et al, Diseases of the Kidney, Schrier ed 1999
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Autres causes d’IRA au cours du myélome (25 à 50%)
►NTA (AINS, aminosides…)
►Hypercalcémie
►Infections
►Aggravation aiguë (fonctionnelle) sur IRC (fibrose interstitielle ++)
►Biphosphonates
Syndrome Cardio-Rénal - CUEN - 5/02/12
Néphropathie à Cylindres Myélomateux
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Vert lumière X 400Vert lumière X 400AntiAnti--lambdalambda X 200X 200
ME x 4.000ME x 4.000
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Toxicité Rénale des Bisphosphonates
►Connue expérimentalement
►Récemment rapportée chez l’homme avec amino et non-aminobisphosphonates (Banerjee et al AJKD 2001)
►Toxicité aiguë et chronique• NTA (PMD & ZLD) et lésions glomérulaires (PMD)
9
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NTA toxique et Zoledronate: Markowitz et al KI 2003
► 6 pts (5 MM) - 69 ans► ZLD : 4mg IV/Mois► Délai 3-9 mois► IR (créatininémie moyenne = 300 µ mol/L)► Biopsie Rénale : Lésions tubulaires proximales (apoptose)► Mécanismes (?) : effet pro-apoptotique des BPP (voie du
mévalonate)► Récupération lente FR après arrêt du ZLD
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Collapsus Glomérulaire : Markowitz et al JASN 2001► 7 pts caucasiens (HIV-) dont 6 tt pour
MM
► Pamidronate fortes doses (90 à 360mg/mois)
► Délai 15 - 48mois
► SN + IR
► BR : GSF + Collapsus glomérulaire
Ki67
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Néphrotoxicité intrinsèque
des CL: hydrophobicité, charge électrique, glycosylation …
Débit urinaire des CLle principal coupable, mais pas
de relation directe
Conditions localesfavorisant l’interaction entre
CL et THP
Néphropathie à cylindres myélomateux (NCM) : Physiopathologie
La protéine de Tamm-Horsfall (PTH) est un acteur majeur de la tubulopathie myélomateuse
► PM # 80 kD → plusieurs millions kD (Na�, Ca �, pHu acide)• Agrégation homotypique• dépend du contenu en acide sialique• accrue par le calcium et la furosémide• réduite par la colchicine chez le rat
► Agrégation hétérotypique avec CL• indépendante de l’isotype et du pI de la CL• implique un site peptidique de fixation sur la PTH et le CDR3
Sanders et coll 1988, 1990, 1992, 1993, 1995, 1997, 200120
11
cellular toxicity for proximal tubule cells interaction LC-LC and LC-THP
Néphrotoxicité des CL d’Ig monoclonales
CL-CL + THP =cylindre myélomateux = obstruction tubulaire
Récupération rénale = peut prendre plusieurs semaines
Traitementurgent !
Inflammation = lésions tubulo-interstitielles
Néphropathie à cylindres myélomateux (NCM) : : Physiopathologie de l’insuffisance rénale
Absorption massive de LC dans TCP: stress cellulaire + inflammation
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INSUFFISANCE RENALE AIGUE ET MYELOME: Facteurs favorisants
►Déshydratation• troubles digestifs, diurétiques
►Infection
►Hypercalcémie
►Produits de contraste iodés (?)
►AINS, bloqueurs du SRA (si DE¢)
►IgIV
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Protéine de Tamm-Horsfall dans l’espace urinaire :un marqueur d’obstruction tubulaire distale
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IRA du Myélome : Traitement
Syndrome Cardio-Rénal - CUEN - 5/02/12
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NCM : principes du traitement
►Avant : prévention +++
►Éducation du malade (et de son médecin)• Boissons abondantes, de préférence alcalines• Éviter toute déshydratation • Pas d’imagerie avec produit de contraste iodé • Pas d’AINS ni de furosémide (ou d’autres médicaments
modifiant le débit tubulaire type IEC)
Néphropathie à cylindres myélomateux :
►Quand IR installée : • Traitement symptomatique en urgence pour diminuer
concentration et « précipitation » des CL urinaires► Hydratation intraveineuse utilisant des salés et alcalin► Alcalinisation des urines pH ≥ 7.0► Correction d’une hypercalcémie : hydratation avec SS 9‰
(sans diurétiques de l’anse), bisphosphonates► Arrêt des AINS, IEC ou autre bloqueur du SRA► Traitement d’une infection concomitante par antibiotiques non-
néphrotoxiques
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NCM : principes du traitement
►Avant : prévention +++
►Quand IR installée : • Traitement symptomatique en urgence• Intérêt de l’élimination rapide des CL circulantes ?
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PLASMAPHÉRÈSES : QUAND LES PRATIQUER ?
►ASCENSION RAPIDE DE LA CRÉATININE
►PROTÉINURIE BJ ++
►ABSENCE DE SIGNES DE CHRONICITÉ (EVOLUTION ET HISTOLOGIE)
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Quoi de neuf-SFAX-SNT-17-02-07
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5 à 7 EP50 ml/Kg 5% Albumine
VADOu
Melphalan +Prednisone
Pas d’EP
VADOu
Melphalan + Prednisone
Objectif principal
MortDialyse
Cl créat < 30 ml/min
69,2%57,9%
11,3%, 95%CI [-8,3% à 29,1%] p=0,31
N=39 N=58
EP au cours de l’IRA associée au myélome (Clark et al. Ann Intern Med, 2005)
Néphropathie à cylindres myélomateux : traitement spécifique du MM
►Traitement symptomatique + • Corticoïdes à fortes doses (HD-Dex)• + adriamycine (schéma de type (V) AD) ? • + agents alkylants ? (Endoxan plutôt que MLP ?)• + Thalidomide ?• + Lenalidomide?
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Néphropathie à cylindres myélomateux :Quelle chimiothérapie ?
► Pas de traitement standard de référence pour les MM symptomatiques avec IR persistante• Malades avec Créat P> 170 µ mol/L exclus de la plupart des essais
randomisés
► Bortezomib + Dexamethasone, habituellement utilisés chez les patients avec MM et IR, MAIS:• Impact sur la réponse rénale et hématologique non évaluée• Besoin d’un traitement additionnel ? Alkylant, thalidomide …)
► HDT + ABSC ? Faisable (mais toxicité élevée ++)
32Knudsen LM et al. Eur J Haematol. 2005;75: 27
Dimopoulos MA et al. Clin Lymphoma Myeloma 2009; 9: 302
Ludwig H et al. J Clin Oncol 2010
San Miguel et al., N Engl J Med 2008; 359:906–17
+ Bortezomib (Velcade ®)?VISTA: prospective phase III trial
VMP (Velcade®/Melphalan/Prednisone) > MP (Melphalan/Prednisone) in
previously untreated patients (n=682) with symptomatic MM ≥65 yrs
≥60 mL/min
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26
CrCI ≥≥≥≥60 mL/min (N=159): 21.7 months (43 events)CrCI <60 mL/min (N=185): not reached (40 events)
HR=0.666 (95% CI: 0.416, 1.066), p=0.09
Sub
ject
s w
ithou
t eve
nt (
%)
Time (months)
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26
Sub
ject
s w
ithou
t eve
nt (
%)
Time (months)
100
28 30
CrCI ≥≥≥≥60 mL/min (N=159): not reached (20 events)CrCI <60 mL/min (N=185): not reached (25 events)
HR=1.002 (95% CI: 0.516, 1.947), p=0.99
<60 mL/min
Time to progression Overall survival
in the VMP arm, in the VMP arm, similar outcome CrCl <60 mL/min similar outcome CrCl <60 mL/min v.s.v.s. CrCl CrCl ≥60 ≥60 mL/min mL/min (retrospective analysis)(retrospective analysis)
NCM : principes du traitementNCM : principes du traitement
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• Toxicité accrue, TRM 17-19%, fonction :– Sévérité IR– Pathologie associée (AL, L(H)CDD)
• Amélioration de la fonction rénale : − ~ 30% sevrage dialyse– Plus fréquente qu’après chimio classique ??
• Dose de MLP = 140 mg/m2
– Si eDFG < 30 ml/mn/1.73 m2
Bénéfice en survie ? bénéfice/risque ?
Lee CK et al. Bone Marrow Transplant 2004; 33: 823Knudsen LM et al. Eur J Haematol. 2005;75: 27
NCM, IR persistante, <65 ans :NCM, IR persistante, <65 ans :Traitement intensif (HDT) et autogreffe ?Traitement intensif (HDT) et autogreffe ?
► Utilisable, y compris en hémodialyse
► Sans nécessité de réduire les doses
► Tolérance acceptable• Interruption, adaptation des doses & efficacité # idem avec et
sans IR
► Taux élevé de réponses rénales
Bortezomib + HD-steroids= actuel standard de
traitementintérêt d’y associer EDX,
Thal.…?
NCM : principes du traitementNCM : principes du traitement
+ Bortezomib (Velcade ®)?
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• Pronostic global− Qd pas de réponse rénale : survie médiane 4 mois vs 28 mois
− Importance de la réponse hématologique à la chimiotherapie
Bladé J, et al. Arch Intern Med 1998; 158: 1889
MCN & insuffisance rénale: pronostic?
• Pronostic rénal− Récupération d’une fonction rénale normale : < 50% des patients
− Si nécessité d’une dialyse: interruption chez < 20% des patients
À l’ère des nouveaux
médicaments?
Récupération d’une fonction rénale normale
même pronostic que qd pas d’insuffisance rénale
initiale
Insuffisance rénale et Myélome :Insuffisance rénale et Myélome :Beaucoup d’incertitudes !Beaucoup d’incertitudes !
► Fréquence respective des néphropathies à cylindres myélomateux (NCM) et des autres néphropathies+ Ig monoclonale ?
► Évolution initiale des insuffisances rénales (IR) révélantune NCM ?
► IR + NCM = mesures symptomatiques urgentes + corticoïdes + + Bortezomib + quel traitement ?
• Si pas nécessité d’une hémodialyse ?
• Si hémodialyse ?
Aucune étude prospective !Aucune étude prospective !
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Myélome multiple : nouveautés
LES MEMBRANES HCO, UNE ALTERNATIVE AUX EP ?
© G.Martin,Gambro
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La membrane High Cut-off ► porosité élevée, ► X 3 celle d’un dialyseur haute perméabilité.► permettent le passage de grosses molécules comme
les CLL (avec un poids moléculaire compris entre 15 et 45 kDa).
3,0nm 5,0 nm15nm
20
© G.Martin,Gambro
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Porosité des membranes :haut flux, high cut-off (HCO) et plasmafiltre
High Flux
HCO
Plasmafiltre
po re s ize [µm ]
0,001 0,01 0,1 1
nn
o -
0,0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0HighFlux High Cut-Off Plasmafilter
po re s ize [µm ]
0,001 0,01 0,1 1
nn
o -
0,0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0HighFlux High Cut-Off
po re s ize [µm ]
0,001 0,01 0,1 1
nn
o -
0,0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0HighFlux
© G.Martin,Gambro
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Technologie de membrane λ ( 44KDa)
Albumine
κ( 22KDa)
Elimination efficace de protéines de bas poids moléculaire
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Cinétique d’épuration CLL chez un patient traité avec membrane HCO1100
3.2 (6)
1.6 (6)
1.6 (2)
1.6
0.4 (4)
(3)
Ser
um k
appa
FLC
(m
g/L)
2.2 (6)
Dexamethasone
Pré-dialyse FLC
Post-dialyse FLC
Temps (jours)
2 objectifs:
EpidémiologiqueFréquence respective des NCM et des autres néphropathies avec insuffisance rénale
(IR) associées à une gammapathie monoclonale
* Pour les malades hémodialysés = Bortezomib + Dex,+ comparaison de 2 modalités de dialyse
- avec membrane de dialyse haute perméabilité (Gambro Theralite 2.1 m 2)- classique
* Pour les malades non hémodialysés, comparison de 2 types de chimiothérapie:
– Bortezomib (Velcade °°°°) + Dex (VD)– Bortezomib (Velcade °°°°) + Dex + Cyclophosphamide (VCD)
Thérapeutique: traitement des NCM
Insuffisance rénale et Myélome :Insuffisance rénale et Myélome :
Etude prospective MYREEtude prospective MYRE
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Traitement des NCMTraitement des NCMInclusion: Ig monoclonale + créatininémie > 170 µmol/L Inclusion: Ig monoclonale + créatininémie > 170 µmol/L
Diagnostic de MCN< 30% albumine à l’EP des protides urinaires, albuminurie < 500 mg/j, albumine/créatinine urinaire < 300 mg/g
Biopsie des glandes salivaires si suspicion d’amylose Biopsie rénale impérative si:
- albuminurie élevée, pas de facteur précipitant identifié
- dialyse nécessaire
Confirmation du diagnostic de myélomemyélogramme (± biologie moléculaire)
MM + diagnostic de MCN établi ou probable + créatinine tjrs > 170 µmol/l :
randomisation (entre J4 et J16)
Traitement symptomatiqueCorrection des facteurs précipitants (deshydratation, AINS, IEC, ….) Methylprednisolone (Solumedrol ®) 400 mg IV 4 jrs
Traitement des NCM: Traitement des NCM: RandomisationRandomisationMalades non hémodialysésMalades non hémodialysés
R
J4 à J16 après inclusion
EDX + Bortezomib + DexBortezomib + Dex
après 3 cures:
Réponses hématologique (≥PR) et rénale(créatinine ≤ 170 µmol/l et/ou eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m2)
Double réponsepas de C.I. à un traitement intensif (âge <65 ans) : HDT
Rép. hémato, pas rénale (ou double rép. + C.I à HDT )3 cures supplémentaires
Pas de rép. hémato. (¥ rép. rénale):
même chimio + EdX ou thali. (3 cycles)
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Traitement des NCM: Traitement des NCM: RandomisationRandomisationMalades hémodialysésMalades hémodialysés
Avant 2ième séance d’hémodialyse/ 2ième cure de chimiothérapie
Même chimio pour tous les malades : Bortezomib + dex
R
HCO Théralite(2.1 m2)
± albumine 40 g IV à chaque séance?)
Membrane conventionnelle de haute perméabilité
(KUF > 14 ml/min)
Séances de 5 heuresx 8 pendant les 10 1iers jours,
puis 3 par semaine
Traitement des NCM: objectifs
Principal: Amélioration de la fonction rénale, définie à 3 cycles de chimio
par:
* créatinine ≤ 170 µmol/l et/ou eGFR ≥ 40 ml/min/1.73m2
(i.e. une fonction rénale compatible avec une HDT)
* Dialyse indépendance (eGFR ≥ 15 ml/min/1.73m2) 15
jours après la dernière séance
Secondaires:- Amélioration de la fonction rénale et dialyse indépendanceaprès un cycle, après réalisation de la chimiothérapie évaluée, à 6
mois et à un an
- Réponse hématologique- Survie globale et sans rechute
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Traitement des NCM: étude MYRE
- Etude randomisée multicentre 298 malades
Non dialysés: 98 x 2 (récupération rénale 50 (VD) à 70% (VCD))
Dialysés: 49 x 2 (sortie de dialyse 40 (contrôle) à 60% (HCO))
- Centres participants: “MAG-IFM” Société Française de Néphrologie> 50 centres recensés
- Durée de l’étude: 4 ans (3 d’inclusion)
►Décembre 2012
►Séminaire national CUEN – « Transplantation Rénale »
►Date limite d’inscription 15 Novembre (Pr Choukroun , Amiens)
►Fiche à télécharger en septembre sur le site du CUEN: « http://cuen.fr »
►Bon retour ! Syndrome Cardio-Rénal - CUEN - 5/02/12
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Traitement de la NCM: MYREUn essai contrôlé randomisé► Protocole
• Essai clinique randomisé phase III
• Basé sur 284 patients:– Non dialysés: 93 x 2– Indication de dialyse: 49 x 2
► Principaux investigateurs : Jean-Paul Fermand (Paris)Frank Bridoux (Poitiers)
► Etudes statistiques: Sylvie Chevret (Paris)► Centres participants: Groupes MAG et IFM
Société Française de Néphrologie~ 50 centres français à ce jour
► Durée de l’étude: 4 ans, avec 3 ans d’inclusion52
MYRE : Design► Critères d’inclusion:
• Age > 18 ans
• Ig monoclonale complète et/ou chaîne légère d’Ig monoclonale (LC) isolée
• sérum créatinine >170 µ mol/L et/ou DFGe< 40 ml/min/1.73 m2
► Critères d’exclusion principaux: • IRC préexistante sévère (DFGe < 30 ml/min/1.73 m2) non reliée au MM
• Patients HIV +, infection chronique à HBV ou HCV
• > 1ligne de chimiothérapie pour le traitement du MM
• Insuffisance hépatique, AST and ALT > 10 x LSH et/ou cholestase persistante (phosphatases alcalines ou gammaGT > x5 LSH)
• Neuropathie ≥ grade III
• Contre-indication à bortezomib, thalidomide, HD-Dex
• Nécessité d’EP53
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Traitement de la NCM: MYREUn essai contrôlé randomisé
►Objectif principal:• Amélioration de la fonction rénale après 3 cycles de chimiothérapie,
défini par: – Serum créatinine ≤ 170 µ mol/l et/ou DFGe ≥ 40 ml/min/1.73m2 (i.e. fonction
rénale compatible avec éligibilité pour thérapie intensive)
– Patients HD : indépendance de la dialyse (DFGe≥ 15 ml/min/1.73m2), 15 j après la dernière séance d’hémodialyse
►Objectifs secondaires:• Réponse rénale après 1 cycle, après la fin du protocole de chimio
étudié, à 6 mois et 1an • Réponse hématologique • Survie globale et sans rechute
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Myre: Myre: RandomisationRandomisationMyre: Myre: RandomisationRandomisationPatients SANS indication de dialysePatients SANS indication de dialyse
RJ4 à J16 post inclusion
Groupe CGroupe C--BDBDGroupe CGroupe C--BDBDGroupe BDGroupe BDGroupe BDGroupe BD
Après 3 cycles:
Réponses hématologiques (≥RP) et rénales(s. créatinine ≤ 170 µ mol/l et/ou DFGe ≥ 40 ml/min/1,73 m2)
Réponses H & R(Age < 65) :
HDT
Réponse hématologique, Sans réponse R
(ou R H&R mais C.I à HDT )Même protocole, 3 cycles
supplémentaire
Absence de R hematologique. (Qq soit R Renale):Même protocole + Cyc (si BD) ou Thal (si C-BD) 3 cycles
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MyreMyre: : RandomizationRandomizationPatients Patients requiringrequiring dialysisdialysis
Avant la 2ème séance d’HD / faire le second cycle de chimio.
Même protocole de chimiothérapie pour tous les patients: Bortezomib + dex
R
Theralite ™( 2.1 m2 )
± albumine 40 g IVChaque séance d’HD)
Conventional highConventional high--flux flux
dialyzerdialyzer(KUF > 14 ml/min)
5h-HD séances8 séances dans les 10 premiers
jours, Puis 3 fois / semaineEvaluation des réponses rénale et hématologique
Après 3 et 6 cycles de chimio (comme précédemment)57