kronisk nyresvikt ernærings stud 2013 KORT ppt nyresvikt.pdf · Lp (a) Low HDL-C Oxidised LDL-C...
Transcript of kronisk nyresvikt ernærings stud 2013 KORT ppt nyresvikt.pdf · Lp (a) Low HDL-C Oxidised LDL-C...
1
Kronisk nyresvikt
Branimir Draganov
Nyremedisinsk avdeling Oslo universitetssykehus - Ullevål
Mars 2013
Hva fører nedsatt nyrefunksjon til ?
Nedsatt total clearance
Svekket volum kontroll
Redusert nyreendokrin funksjon
Redusert MM clearance
Påvirkning av ernæringsstatusRedusert QOL og
økt mortalitet
Økt systemisk inflammasjon
RRT i Norge 2000-2008Årsaker til kronisk nyresvikt
Glomerulonefr.18 %
Other4 %
Diabetes15 %
Immunol.4 %
Vascular / hypertensive
30 %
Polycystic9 %
Pyelo/Interst.10 %
Myeloma3 %
Tumour1 %
"Uremia"4 %
Amyloid3 %
N = 4169
Norsk nyreregister ; TL 09 TL NNR 2011
TL NNR 2011 TL NNR 2011
2
Fall i GFR fører til stigning av se-kreatinin
Se-kreatinin – markør for nyreskade/grad av nyresvikt
Definisjon av kronisk nyresykdomNKF- KDOQI
1) Nyreskade som varer i over 3 mnd. fremvist som strukturelle eller funksjonelle renale anomalier, med eller uten redusert GFR, manifestert ved:
• patologisk nyrefunn eller • nyreskademarkører :
- positivt urinfunn ( nefrittisk sediment eller albuminuri)
- røntgenologisk påviste forandringer i nyrene
og / eller
2) GFR<60 ml/min/1,73 m2 for >3 mnd.med eller uten nyreskade (urin eller rtg.funn)
K/DOQI clinical practice guidelines AJKD 2002
Internasjonal gradering av nyresykdom
3
Prevalens av kronisk nyresykdom i befolkningen generelt
11%
Tidlig stadium med signifikant økning av hjertekar sykdom
Alan et al. NEJM 2004
All død Hjertekar sykdom
innleggelser
N > 1 000000
Nedsatt GFR som risikomarkør for hjertekar sykdom
54 %
Ticking Bomb of CVD in CKD
Artery
Lp(a)=lipoprotein (a); HDL-C=high-density lipoprotein cholesterol AGEs=advanced glycosylation end products; Ca x P=calcium-phosphorus product
Small dense LDL-C Lp (a)
Low HDL-C Oxidised LDL-C
Inflammation Oxidant Stress
ROS, AGEs, AOPP
Malnutrition
Ca–P–PTH Vascular calcification
Diabetes Insulin resistance
Proteinuria Renal dysfunction
Hypertension Endothelial dysfunction
DIALYSE
4
W.B. Saunders Company items and derived items copyright © 2000 by W.B. Saunders Company
GlomerulusGlomerulus ((karnøstetkarnøstet)) = = del av filtrasjonsenheten (del av filtrasjonsenheten (nefronetnefronet))
1,0 - 1,3 millfiltrasjonsenheterE
A
Nyrene som endokrint organ
• Påvirker blodtrykksreguleringen via– salt og vann– Renin syntese à RAAS
• Påvirker kalkstoffskiftet ved å ” ferdiggjøre ” vitamin Dtil et aktivt stoff ( calcitriol )
• Påvirker nydannelsen og modning av røde blodlegemer ved å produsere hormonet erytropoietin (EPO)
Hormonproduksjon (i)
• RENIN à RAAS som påvirker blodtrykket viadannelsen av angiotensin ( mest potente vasokonstriktor)
og stimmulerer videre aldosteron ( elektrolytt / vann balanse)
• Renin dannes spesielt ved lavt saltinntak og/- eller ved væskemangel ( når blodtrykket blir lavt )
• ved nyresvikt blir RENIN nesten alltid høyt
Renin Angiotensin Aldosteron Systemet
Angiotensinogen
Non-ACE Pathways(e.g., chymase)
• Vasoconstriction• Cell growth• Na/H2O retention• Sympathetic activation
Renin Angiotensin I
Angiotensin IIACE
Cough,Angioedema
Benefits?↑ Bradykinin
InactiveFragments
• Vasodilation• Antiproliferation
(kinins)
Aldosterone AT2
AT1
Hormonproduksjon (ii)
• Erythropoietin (EPO) stimulerer dannelsen og produksjonen av røde blodlegemer- synteseres i peritubulære fibroblaster- hypoksemi trigger Epo - produksjonen
• Nyrene aktiverer vitamin D3, som er viktig for normal kalk og fosfat omsetning i kroppen - via enzymet alfa-hydroksilase i proksimale tubuli (og andre steder i kroppen)
• Dette påvirker videre også produksjonen av et kalkregulerende hormon i biskjoldbruskkjertelen –parathyreoidhormon (PTH)(PTH)
Symptomer ved kronisk nyresvikt
• GFR < 70 - 45 ml/min à ingen kliniske symptomer
• GFR < 30 ml/min à avansert nyresvikt !!! - overhydrering - hyperkaliemi - salt retensjon / hypertensjon - metabolsk acidose - anemi - bensykdom ( renal osteodystrofi )
• GFR < 15–10 ml/min à uremi / uremisk syndrom - ESRD - anoreksi - kvalme / brekninger / oppkast ( tidlig om morgenen ) - pruritus - perikarditt - CNS – tretthet à kramper à koma à mors - perifer nevropati – sensorisk og motorisk type
5
Konservativ behandling
av kronisk nyresvikt
Formål: • Behandle de reversible årsakene til renal dysfunksjon • Bevare og/eller bedre nyrefunksjonen ( på sikt ) • Forebygge / behandle komplikasjoner til nyresvikten • Identifisere og forberede de aktuelle pasientene for
dialyse / nyretransplantasjon
Forebygge/redusere progresjon
av nyresykdom (i)
• Hypertensjonsbehandling à på alle nivåer
- målsetning for systemisk blodtrykk BT 135/ 80 mmHg ved proteinuri ca.1 g/d BT 125/75 mmHg ved proteinuri >> 2 g/d - målsetning ved kun proteinuri reduksjon med minst 50 % senke intraglomerulært trykk – med ACEI/ARB v/ normalt BT
Forebygge/redusere progresjon
av nyresykdom (ii)
• Proteininntak restriksjon à 0.8 – 1.0 g/kg/d • Fosfatinntak restriksjon ved hyperfosfatemi • Hyperlipidemi à særlig høye TG ; lav HDL og små
tette LDL • Metabolsk acidose à pH <7.25 og / eller
bicarbonat < 18 meq/l
Hypertensjon - Prevalens à 80 - 85% av pas. med kronisk nyresvikt - hypervolemi – hyppigst årsak (ofte uten synlige ødemer) - loop diuretika – obligatorisk valg som antihypertensiva - enda mer aggressiv behandling hvis samtidig proteinuri - Behandlingen skal relateres til nyregrunnsykdom og komorbiditet ( CHD, DM , perifer karsykdom etc )
Behandling av komplikasjoner ved nyresvikt (i)
• Hypervolemi à ved GFR < 10 –15 ml/min
- saltinntak restriksjon - diuretika behandling ( virksomt kun med loop diuretika)
• Hyperkalemi
- oliguri / anuri - høy K+ inntak ( kosthold) - øket katabolisme (generelt) og metabolsk acidose - hypoaldosteronisme ( ACEI / ARB; aldosteronantagonister ) - medikamenter à NSAID ; betablokkere; digitalis;Sandimmun
Salt intake
3.1.19: We recommend lowering salt intake to <90mmol ( <2g) per day of sodium (corresponding to 5g of sodium chloride) in adults, unless contraindicated (see rationale). (1C)
KDIQO retningslinjer 2012
6
Behandling av komplikasjoner ved nyresvikt (ii)
• Metabolsk acidose à konsekvenser :
- Kalsium og fosfat benfrigjøring –
p.g.a. benet’s buffersystem
- øket skjelettmuskel katabolisme
- nedsatt albumin syntese
- øket kortisol frigjøring
- redusert IGF-1 frigjøring Bedrer /stopper utviklingen av nyresvikten
ACIDOSIS 3.4.1: We suggest that in people with CKD and serum bicarbonate concentrations <22 mmol/l treatment with oral bicarbonate supplementation be given to maintain serum bicarbonate within the normal range, unless contraindicated. (2B)
KDIQO retningslinjer 2012 Ticking Bomb of CVD in CKD
Artery
Lp(a)=lipoprotein (a); HDL-C=high-density lipoprotein cholesterol AGEs=advanced glycosylation end products; Ca x P=calcium-phosphorus product
Small dense LDL-C Lp (a)
Low HDL-C Oxidised LDL-C
Inflammation Oxidant Stress
ROS, AGEs, AOPP
Malnutrition
Ca–P–PTH Vascular calcification
Diabetes Insulin resistance
Proteinuria Renal dysfunction
Hypertension Endothelial dysfunction
Metabolske forstyrrelser ved kronisk nyresviktSekundær HyperParaThyreoidisme ( SHPT)
↑ iPTH
Bensykdom
• Renal osteodystrofi
-Osteitis fibrosa-Frakturer-Bensmerter-Demineralisering
Systemisk toksisitet
• Hjertekar- ↑ morbiditet / mortalitet
• Kutane forandringer
↓ Ca2+
↓ Vit D3 ↑ PO4
Kronisk nyresykdom
↑ iPTH
7
Aktiv vitamin D3 funksjoner:
• tarm - øker kalsiumabsorpsjonen - øker fosfatabsorpsjonen
• skjelett - stimulerer forkalkningen av osteoid vev - øker (sammen med PTH) resorpsjonen av Ca og P
• parathyreoidea - hemmer PTH syntese og -frigjøring
• nyrer - øker kalsium reabsorpsjonen i proximale tubuli
Meget viktig aktør i samspillet Ca, P og PTH
32
PTH nivå og risiko for plutselig død
Ganesh SK et al. J Am Soc Nephrol 2001;12:2131–8
Serum iPTH quintile
0.0
0.9
1.0
1.1
1.2
Rel
ativ
risi
kofo
r plu
tsel
ig d
ød
1.011.00
1.101.06
1.03P < 0.05
n = 12 833
0 – 3,5 3.6– 9.9 > 54,5 ( pmol/L)10.0– 21.7 21.8– 54.5
Ref
U kurve
Calsium og fosfat ved kronisk nyresvikt
Hyperfosfatemi – årsaker : à Redusert renal kapasitet for fosfat utskillelse à Nedsatt omdannelse til aktiv vit. D3 (lav)
Hypokalsemi – årsaker :
à Nedsatt tarmabsorpsjon av kalsium à Redusert renal tubulær reabsorpsjon av kalsium à Stimulerer syntese og frigjøring av PTH ( største trigger !! )
HYPERFOSFATEMI “ the silent killer “
høy Ca x P produkt > 5,0 - kun teoretisk konsept
metastaserende kalsifikasjoner - blødtdelsvev à oftest i muskler og rundt store ledd - valvulær ( hjerte ) og visceral nedslag -- ischemi og flereorgansvikt - calciphylaxis – uremisk kalsiemisk arteriolopati
Hyperfosfatemi - uavhengig prediktor for hjertekar mortalitet !!!
8
38
Serum fosfat nivå og risiko for CV død
Pisoni R et al. Nephrol Dial Transplant 2003;18(Suppl 4):678 (Abs W415)Adjusted for age, gender, BMI, years on dialysis, malnourishment, co-morbidities, haemoglobin (Hb), serum albumin, calcium, dialysis dose, country,hospitalization within 3 months prior to study entry, facility phosphate binder and intravenous vitamin D use
n = 4 544
Rel
ativ
risi
kofo
r C
V d
ød
Serum fosfat
0.97 1.03 1.00
1.52 1.55
0.00
0.20
0.40
0.60
0.80
1.00
1.20
1.40
1.60
1.80
P < 0.005 P < 0.0005
< 1.1 1.1–1.3 > 1.8 [mmol/L]1.3–1.5 1.5–1.8
Ref
36
Serum kalsium (total) nivå og risiko for CV død
Adjusted for age, albumin, gender, years with ESRD, body mass index (BMI), dialysis dose, serum phosphorus, serum iPTH, 15 co-morbid conditions and facility clustering effectsYoung E et al. Nephrol Dial Transplant 2003;18(Suppl 4):678(Abs W416)
n = 17 236
0.850.97 1.00
1.071.23
REF
Serum kalsium ( total )
Rel
ativ
risik
ofo
r CV
død
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
1.2
1.4
P = 0.03
< 2.2 2.2–2.3 > 2.5 [mmol/L]2.3–2.4 2.4–2.5
Ref
40
Block GA et al. Am J Kidney Dis 1998;31:607–17Bars represent 95% CI
Ca x P produktnivå og risiko for total mortalitet
Serum Ca × P quintile
n = 2 669
0.5
1.0
1.5
2.0
Rel
ativ
risi
kofo
r m
ort
alite
t
0.0
1.06
1.0
1.081.13
1.34
P < 0.01
1.2–3.4 3.5–4.3 6.0 – 10.8 ( mmol2/L2 )4.4–4.9 5.0–5.9
Ref
Chalk
Atherosclerosis vs. Uraemic Arteriolopathy
Cheese
Risiko faktorer for uremisk arteriopati
! Hypertension! Diabetes Mellitus! Smoking! Dyslipidemia
! Oxidative stress! Inflammation – mikro CRP! Hyperhomocysteinaemia! Anaemia! Elevated Ca x P product
Traditional risk factors:
“Novel” risk factors:
9
Calcifylaksis
Tynntarmslimhinne
Behandling av komplikasjoner ved nyresvikt (iii)
CKD - MBD Renal osteodystrofi (i)
à forstyrrelser i mineralmetabolismen
à avvik i struktur/ arkitektur av skjelettet - osteitis fibrosa - predialyse - osteomalaci – HD og PD - adynamisk bensykdom – PD og HD
10
KDIQO retningslinjer 2012
Overveiende ABD ved peritoneal dialyse
Renal osteodystrofi (ii)
• Tidlig start med aktiv vit.D3 – Rocaltrol; Etalpha; Zemplar (paricalcitol) - ved eGFR <40 ml/min og forhøyet PTH obs. Overdosering!!! - lav PTH og hyper Ca++ à adynamisk bensykdom - hyperfosfatemi - fare for kalsifisering og atherosklerose – Paricalcitol ( Zemplar ) – syntetisk vit.D analog
• Korrigere hypokalsiemien
Vitamin D supplementation
in people with CKD
3.3.5: We suggest not to routinely prescribe vitamin D supplements or vitamin D analogs, in the absence of suspected or documented deficiency, to suppress elevated PTH concentrations in people with CKD not on dialysis. (2B)
KDIQO retningslinjer 2012
Behandling av komplikasjoner (iv)
Hyperfosfatemi (i) ved GFR < 30 ml/min – hva skjer ?
- nedsatt renal omdannelse til aktiv vit.D3 - sekundær hyperparathyreoidisme – høy PTH - stigning i FGF 23 (Fibroblast growth factor) à redusert renal utskillelse av fosfat
à Fosfatrestriksjon i diett - ca. 800 mg/d
- også kombinert med lav proteininntak - godt mulig hos predialytiske pasienter
11
Behandling av komplikasjoner (iv)
Hyperfosfatemi (ii)
• Fosfatbindere p.o. - særlig ved GFR < 30 ml/min
- Link - Al hydroxid ; obs.Al (mest potente P-binder !!!) - Titralac - Ca carbonat - Phos-Ex - Ca citrat - Renvela – Sevelamer (uten metal og Ca++) kation polymer via ionbytting - Fosrenol – dannes uoppløselig Lantanfosfat i GI - Osvaren - Ca acetat + Mg karbonat
Fosfatrestriksjon ( kosthold ) forebygger SHPT ved nyresvikt
Behandling av komplikasjoner (v)
Renal anemi
- normocytær og normokrom - hypoproliferativ à erythropoietin mangel !
à Tidlig utredning à kreatinin>180 µmol/l (GFR<40) à EPO behandling startes ved Hb <10 g/dl
Hb 11-12 g/dl …aldri >13 g/dl
Renal anemi - årsaker
• Erythropoietin mangel• hemning av Ery-syntesen – uremiske toksiner• kort Ery-overlevelse
• Jernmangel – absolutt eller funksjonell
• Underernæring – bl.a Vit.B12 og folat mangel
• Hyperparathyreoidisme – direkte toksisk PTH effekt• kronisk inflammasjon • infeksjon
(Mircera)
12
N=605 predialytiske CREATE study
N=605
Hjertekar hendelser før ( A) og etter (B) oppstart av dyalyse
T.Drueke NEJM 2006
N=605
Livskvalitet
eGFR
Tid til Dialyse start
Favør av lav- Hb gruppen
T.Drueke NEJM 2006
Favør av høy- Hb gruppen
N=1432 predialytiske CHOIR study
13
N=1432
CHOIR study
TREAT study N=4038
N=4038
M.Pfeffer NEJM 2009
Aranesp
TREAT
N=4038
Obs. Økning i hjerneslag
Primære og sekundære endepunkter
M.Pfeffer NEJM 2009
Ticking Bomb of CVD in CKD
Artery
Lp(a)=lipoprotein (a); HDL-C=high-density lipoprotein cholesterol AGEs=advanced glycosylation end products; Ca x P=calcium-phosphorus product
Small dense LDL-C Lp (a)
Low HDL-C Oxidised LDL-C
Inflammation Oxidant Stress
ROS, AGEs, AOPP
Malnutrition
Ca–P–PTH Vascular calcification
Diabetes Insulin resistance
Proteinuria Renal dysfunction
Hypertension Endothelial dysfunction
14
Behandling av komplikasjoner (vi)
Hyperlipidemi - hyperTG - nærmest normal total kolesterol ( underernæring?) - Kostveiledning ( hyper TG / lav HDL) - Statinbehandling ( hyperkol / små tette LDL )
Nyresvikt fører til betydelig øket risiko
for prematur atherosklerose !!!
Lipid Abnormalities in Renal Disease
Group Cholesterol Triglyceride HDL
Nephrotic Syndrome
Chronic renal failure
Haemodialysis
CAPD
Post transplantation
Wheeler (1998)
0.9
0.95
1
1.05
1.1
1.15
2.5 3 3.5 4 4.5 5 5.5 6 6.5 7 7.5 8 8.5 9
serum kolesterol mmol/lL
Haza
rd
HD n= 5522PD n= 2291
Data
from
UK R
enal
Regis
try
Serum kolesterol og relativ risiko for død
Inflammasjon og underernæring
Statin behandling hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon
• En randomisert kontollert studie hos nyretransplanterte
– ALERT • Holdaas et al. Lancet; 2003; 361: 2024 - 31 • Holdaas et al. Am J Transplant; 2005: 5; 2929-36
• Tre randomiserte kontrollerte studier hos pasienter med kronisk nyresvikt og / eller dialyse
– 4D • Wanner et al. NEJM 2005; 353: 238 - 48
– AURORA • Fellstrøm et al. NEJM 2009; 360: 1395 - 407
– SHARP • Baigent et al. Lancet 2011; 377: 2181 - 92
ALERT Trial: Time to Cardiac Death or First Nonfatal MI
100
95
90
85
80 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 5.5 6.0 0.5 0.0
Placebo
Fluvastatin
Risk Reduction = 35%
P=0.0054
*Definite MI. MI, myocardial infarction; ITT, intent-to-treat population. Analyses are stratified by country and coronary heart disease status at baseline.
Su
bje
cts
free
of
even
t (%
)
Years since randomization
Holdaas H, Fellstrom B, Jardine A. et al. Lancet 2003
15
p=0.37
4D Study in Diabetic Hemodialysis Patients: No Benefit of Statin Therapy 4 years
4D=Die Deutsche Diabetes Dialyse Studie
No. at risk:Placebo 636 532 383 252 136 51 19Atorvastatin 619 515 378 252 136 58 29
Wanner C et al. N Engl J Med 2005; 353: 238–248
Cumulative incidence of primary endpoint (%)
Time (years)
Atorvastatin
Placebo60
50
40
30
20
10
060 1 2 3 4 5
4D study
Fordeler av statin ved lengre tids oppfølging
6 år
AURORA: study designHemodialyse pasienter
Matching placebo (n~1350)
Screening
6-monthly6 Final†
Patients (n~ 2750)Inclusion criteriaESRD, on hemodialysisfor over 3 months 50–80 yearsExclusion criteriaStatin within 6 monthsKidney transplant likely
within 1 yearCreatine kinase >3xULNALT >3xULNTSH >1.5xULN
–14 days1
02
64
Month:Visit:
Rosuvastatin 10 mg daily (n~1350)
33
125
Treatment
†Study medication was administered until ∼620 patients had experienced a major CV event
Fellström B et al. Curr Control Trials Cardiovasc Med 2005;6:9
Randomization 1:1
Placebo
AURORA: primary endpointKaplan-Meier estimate of time to first major CV event
No. at risk:Rosuvastatin 1390 1152 962 826 551 148Placebo 1384 1163 952 809 534 153
Cumulative incidence of primary endpoint (%)
Years from randomization
Rosuvastatin
HR=0.96 (95% CI 0.84–1.11)P=0.59
0
5
10
15
20
25
30
35
40
0 1 2 3 4 5
SHARP: Assessment of LDL-‐loweringThe results of the Study of Heart and Renal Protection (SHARP
0 1 2 3 4 5 Years of follow-‐up
0
5
10
15
20
25
Prop
ortio
n suffe
ring even
t (%) Risk ratio 0.83 (0.74 – 0.94)
Logrank 2P=0.0022 Placebo
Eze/simv
SHARP: Major Atherosclerotic Events
17 %
16
Risk ratio & 95% CIPlaceboEze/simv
Eze/simvbetter
Placebo better
(n=4620)(n=4650)
Non-‐dialysis (n=6247) 296 (9.5%) 373 (11.9%) Dialysis (n=3023) 230 (15.0%) 246 (16.5%)
Major atherosclerotic event 526 (11.3%) 619 (13.4%) 16.5% SE 5.4 reduction (p=0.0022)
0.6 0.8 1.0 1.2 1.4
SHARP: Major Atherosclerotic Eventsby renal status at randomization
No significant heterogeneity between non-‐dialysis and dialysis
patients (p=0.25)
SHARP: Conclusions
• No increase in risk of myopathy, liver and biliarydisorders, cancer, or nonvascular mortality
• No substantial effect on kidney disease progression
• Two-‐thirds compliance with eze/ simv reduced the risk of major atherosclerotic events by 17%(consistent with meta-‐analysis of previous statintrials)
• Similar proportional reductions in all subgroups (including among dialysis and non-‐dialysispatients)
• Forventet effekt hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon svarende til stadium II-II-IV
• Forventet effekt hos nyretransplanterte • Forventet effekt hos dialysepasienter som ikke
har uttalt inflammasjon/malnutrisjon
Skal pasienter med nyresvikt behandles med statiner ???
Behandling av uremiske komplikasjoner
Underernæring à Korrelert til øket mortalitet ( i dialyse )
- lav matinntak / anoreksi - redusert intestinal absorpsjon - metabolsk acidose
à Pålitelige markører - se- albumin og kroppsvekt ( BMI )
à ved eGFR <20 ml/min à obs.Lav proteininntak 0.8 –1.0 g/kg/d hindrer uremiutvikling?
Negativ effekt av underernæring på overlevelse ved dialysestart
s- albumin s- kreatinin
17
Protein intake 3.1.13: We suggest lowering protein intake to
0.8 g/kg/day in adults with diabetes (2C) or without diabetes (2B) and GFR <30 ml/min/ 1.73 m2 (GFR categories G4-G5), with appropriate education.
3.1.14: We suggest avoiding high protein intake
(>1.3 g/kg/day) in adults with CKD at risk of progression. (2C)
KDIQO retningslinjer 2012 ” Invers” epidemiologi hos dialysepas.
Dårlig kvalitet på dialyse !!!
Diskute
r med
nyre
lege
Lifestyle 3.1.21: We recommend that people with CKD be encouraged to undertake physical activity compatible with cardiovascular health and tolerance (aiming for at least 30 minutes 5 times per week), achieve a healthy weight (BMI 20 - 25, according to country specific demographics), and stop smoking. (1D)
Additional dietary advice 3.1.22: We recommend that individuals with CKD receive expert dietary advice and information in the context of an education program, tailored to severity of CKD and the need to intervene on salt, phosphate, potassium, and protein intake where indicated. (1B)
KDIQO retningslinjer 2012