Kombine Oral Kontraseptif Haplar - Estrojen

Dr. Kutay Biberoğlu

28. Ekim. 2015

5. Üreme Tıbbı ve Cerrahisi Derneği Kongresi

Hedef / Süreç

•  Yüksek kontraseptif etkinlik

•  Güçlü siklus kontrolu

•  Minimal yan etki

§  Estrojen (E)

ü  EE dozu ü  E2 V

§  Projestin (P)

ü  Doz ü  Yeniler ü  Sadece P

§  İnterval

ü  7 Ü 4 Ü 2 gün ü  Kesintisiz rejim

EE  C20H24O2  

E2V  C23H32O3  

EE Dozu 15-20µg vs > 20µg

•  Kullanım emniyeti (Ca, CVD, TE, MI)

•  Etkinlik [ovulasyon supresyonu (farklı bireysel ve günlük değişkenlik,

ilaç etkileşimleri)]

•  Kanama profili (E dozu, P tipi, sigara, düzensiz kanama öyküsü)

•  Kullanım süresi (siklus kontrolu, yan etkiler)

•  Yan etkiler (E doz azaltılması)

•  Non-kontraseptif yararlar (over kanseri, endometrial kanser,

fonksiyonel over kistleri, akne)

Estrojen Dozu 15-20µg vs > 20µg EE1

•  Kontraseptif etkinlik – benzer

•  Kullanım süresi – metroraji nedeniyle daha kısa

ü  EE  20  μg  /  NETA  1  mg  

ü  EE  20  μg  /  DGL  150  μg  

•  Düzensiz kanama, uzun mens, metroraji daha sık

ü  EE  15  μg  vs  EE  20  μg  2  

ü  EE  20  μg  /  DGL  150  μg  

ü  EE  20  μg  /  DPN  3  mg  

ü  EE  20  μg  /  NETA  1  mg  

•  Yan etkiler – baş  ağrısı,  davranış  durum  bozukluğu,  kilo  alma  daha  çok,  meme  hassasiyeM,  

baş  dönmesi  daha  az  

•  EE  20  μg  /  DGL  150  μg  

•  EE  20  μg  /  LNG  100  μg

1Gallo MF et al. 20 µg versus >20 µg estrogen combined oral contraceptives for contraception. Cochrane Database of Systematic Reviews 2013, Issue 8. 2 Gestodene Study Group 322. The safety and contraceptive efficacy of a 24-day low-dose oral contraceptive regimen containing gestodene 60 microg and ethinylestradiol 15 microg. Eur J Contracept Reprod Health Care 1999;4(Suppl2):9–15.

EE vs E2 V

•  E2V (1,5-2,0 mg) /CPA/DNG

ü  Kimyasal olarak 17β-estradiol ile özdeş

ü  Valerat ile hızlı emilim (1-2 saat), hidrolizasyon ve E2 dönüşümü, kısa yarı ömür

ü  FSH supresyon gücü EE’ye kıyasla 120 kat daha zayıf

ü  EE’e göre hepatik protein (SHBG, angiotensinogen) sentez uyarımı daha zayıf

ü  Hemostaz belirteçlerine etki daha zayıf

ü  4 fazlı (-bi / -trifazik başarısız)

•  EE (15-30 µg)

ü  Sentetik

ü  Yüksek oral biyoyararlılık (38-48% vs E2 5%), uzun yarı ömür (20 saat)

ü  SHBG bağlanmaz

ü  17 β hidroksilaz’a rezistan

ü  Reseptör afinitesi yüksek

•  E2V & DNG vs EE & LNG –

ü  Çekilme kanaması daha kısa ve hafif, amenore 20 vs 8%, intrasiklik kanama benzer

ü  Sentetik değil, DNG anti-androjenik etki

Brynhildsen J. Combined hormonal contraceptives: prescribing patterns, compliance, and benefits versus risks. Ther Adv Drug Saf 2014;5(5):201–213

Etinyl Estradiol vs Estradiol Valerat

•  Hedef organa göre (HPO aks, over, endometrium) reseptör üzerindeki etkinlik değişken

•  EE, FSH supresyonunda doğal estrojenlerden çok daha potent

ü  1 mg E2V = 0.76 mg E2

ü  2 mg E2V = 4-20 µg EE (FSH supresyon / endometrial stimülasyon)

ü  = 20 µg EE (vajinal hücre maturasyonu)

ü  = <20 µg EE (KC’de SHBG, angiotensinogen ve hemostasis parametreleri

Endrikat J, et al. Ovulation inhibition with four variations of a four-phasic estradiol valerate/dienogest combined oral contraceptive: results of two prospective, randomized, open-label studies. Contraception. 2008;78(3):218-25 Wiegratz I, et al. Effect of four oral contraceptives on hemostatic parameters. Contraception. 2004 ;70(2):97-106 Lindberg UB, et al. A comparison between effects of estradiol valerate and low dose ethinyl estradiol on haemostasis parameters. Thromb Haemost. 1989 ;61(1):65-9 Helgason S. Estrogen replacement therapy after the menopause. Estrogenicity and metabolic effects. Acta Obstet Gynecol Scand Suppl. 1982;107:1-29 Mashchak CA, et al. Comparison of pharmacodynamic properties of various estrogen formulations. Am J Obstet Gynecol. 1982;144(5):511-8  

Türkiye  Hap  Pazarı  

•  DIENILLE [DNG 2 mg & EE 0.03 mg]

•  QLAIRISTA [DNG 2 mg (3-7 gün), DNG 3 mg (8-24 gün) & E2V 3 mg (1-2 gün), 2 mg (3-24 gün), 1 mg (25-26 gün) & PL (27-28 gün)

•  DROSPERA [DPN 3 mg & EE 0,02 mg] 24 & 4 Pl.

•  DROSETIL [DPN 3 mg & EE 0,03 mg]

•  MINAYA [DPN 3 mg & EE 0.02 mg] 24 & 4 Pl.

•  YASMIN [DPN 3 mg & EE 0.03 mg]

•  YAZZ [DPN 3 mg & EE 0.02 mg] 24 & 4 Pl.

•  REGINON 21, 63 dr. [GDN 0.075 mg & EE 0.02 mg]

•  GINERA [GDN 0.15 mg & EE 0.03 mg]

•  MYRALON [DGL 0.15 mg & EE 0.02 mg]

•  DESOLETT [DGL 0.15 mg & EE 0.03 mg]

•  BELARA [CMA 2 mg & EE 0.03 mg]

•  JERBERA [LNG 0.15 mg & EE 0.03 mg]

•  MICROGYNON [LNG 0.15 mg & EE 0.03 mg]

•  MIRANOVA [LNG 0.1 mg & EE 0.02 mg]

•  TRIQUILAR [LNG 0.05 mg (1-6 gün), 0.075 mg (7-11 gün), 0.125 mg (12-21 gün) & EE 0.03 mg (1-6 gün), 0.04 mg (7-11 gün), 0.03 mg (12-21 gün)]

Dienogest,  Levonorgestrel,  Desogestrel,  Drospirenon,  Gestoden,  Klormadinon  asetat    

Tromboemboli  

Shapiro S, Dinger J. Risk of venous thromboembolism among users of oral contraceptives: a review of two recently published studies. J Fam Plann Reprod Health Care. 2010;36(1):33-38 Pomp ER et al. Pregnancy, the postpartum period and prothrombotic defects: risk of venous thrombosis in the MEGA study. J Thromb Haemost. 2008;6:632–637 Reid RL et al. Oral contraceptives and venous thromboembolism consensus opinion from an international workshop held in Berlin, Germany in December 2009. J Fam Plann Reprod Health Care. 2010;36(3):117-122.

• Venöz – E doz / süre

EE dozu - VTE

Lidegaard  Ø  et  al.  ContracepMon.  2002;65:187–196  

Tromboemboli

•  Venöz – P tipine bakılmaksızın tüm kombine oral kontraseptif haplar benzer risk taşır1

•  RR2 : 20-30 µg EE & LNG vs

•  Gestodene 1.3–1.5

•  Desogestrel 1.8–1.9

•  Drospirenone 1.6–1.7

•  Cyproterone 1.6–1.8

•  Dikkat3 - Obesite, sigara, >35 yaş, PCOS (1,5- 2X), immobilite, herediter trombofili

•  Arteryel – P önemsiz

ü  Dikkat4 - Sigara, >35 yaş, HT, PCOS, DM, lipidemi

ü  RR4 :30-40 vs 20 µg EE : 1,3-2,3 vs 0,9-1,7X (mutlak risk 1-2/10,000 kadın/yıl)

•  1Reid RL et al. Oral contraceptives and venous thromboembolism consensus opinion from an international workshop held in Berlin,

Germany in December 2009. J Fam Plann Reprod Health Care. 2010;36(3):117-122 •  2de Bastos M et al. Combined oral contraceptives: venous thrombosis. Cochrane Database Syst Rev. 2014;3:CD010813 •  3ESHRE Capri Workshop Group. Venous thromboembolism in women: a specific reproductive health risk. Hum Reprod Update.

2013;19:471–482 •  4Lidegaard Ø et al. Thrombotic stroke and myocardial infarction with hormonal contraception. NEJM.2012;366:2257–2266

VTE

Bir VTE olgusunu önlemek için yılda 2000 kadının desogestrel, gestoden, drospirenon içeren hapını levonorgestrel içeren hapa değiştirmesi gerekir Lidegaard ∅ et al. Risk of venous thromboembolism from use of oral contraceptives containing different progestogens and oestrogen doses: Danish cohort study, 2001-2009. BMJ. 2011 Oct 25;343:d6423

Projestin

•  E metabolik etki (KC proteinleri ve koagülasyon faktörleri) = P

ü  Potent androjenik P = Potent E baskısı

ü  Antiandrojenik P = Zayıf E baskısı

§  En potent antiandrojen CPA

§  DNG / DPN 30-40% potent

 Sitruk-Ware R, Nath A. Characteristics and metabolic effects of estrogen and progestins contained in oral contraceptive pills. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2013;27:13–24

•  P ≠

ü  5 α redüktaz

ü  Androjen reseptörü

ü  Adrenal androjen yapımı

 Fauser BC et al. Consensus on women’s health aspects of polycystic ovary syndrome (PCOS): the Amsterdam

ESHRE/ASRM-Sponsored 3rd PCOS Consensus Workshop Group. Fertil Steril. 2012;97:28–38.e25

Vinogradova Y et al.Use of combined oral contraceptives and risk of venous thromboembolism: nested case-control studies using the QResearch and CPRD databases. BMJ 2015;350:h2135