Küçük Hücreli Akciğer Kanseri...Küçük Hücreli Akciğer Kanseri (KHAK) Avrupa ve ABD’de...
Transcript of Küçük Hücreli Akciğer Kanseri...Küçük Hücreli Akciğer Kanseri (KHAK) Avrupa ve ABD’de...
-
Dr. P. Fulden Yumuk
Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi
Tıbbi Onkoloji Bilim Dalı
Küçük Hücreli Akciğer Kanseri:
Tedavide Yenilikler
-
Sunum Akışı
Genel bilgiler
Birinci seçim tedavi
Kemoterapi (KT)
İdame
Hedefe yönelik
İkinci seçim tedavi
KT
Hedefe yönelik ve idame
-
Küçük Hücreli Akciğer Kanseri
(KHAK) Avrupa ve ABD’de %13-15
Sigara ana neden
Görülme sıklığı gelişmiş ülkelerde azalıyor
Evrelemede TNM 7 önerilmekte
Medyan sağkalım
Yaygın evrede 8-10 ay
Sınırlı evrede 16-20 ay
Son 20 yılda önemli bir gelişme yok
PCI
Büyüme faktör desteği
İkinci seçim ilaçlar
-
KHAK’de Sağkalım
Sınırlı evre KHAK’de Sağkalımlar
2000 öncesi 2000 sonrası
5-yıllık sağkalım %6.1 %13.9
2-yıllık sağkalım %17 %27
data from the Royal Marsden Hospital, UK
-
Platin ve RT’e bağlı sağkalımda uzama
Yaşlılarda (>70 yaş) Sağkalım
-
0.00 0.50 1.00 1.50 2.00 2.50 3.00
Years
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
Su
rviv
al
Grade 3/4 (n=51)
Grade 0-2 (n=40)
p = 0.04
Limited disease
0.00 0.50 1.00 1.50 2.00
Years
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
Su
rviv
al
Grade 3/4 (n=43)
Grade 0-2 (n=38)
p = 0.1
Extensive disease
Annal Oncol 54: 371-377, 2006
KT sonrası Nötropeninin Sağkalıma Etkisi
-
Nötropeni İnsidansı
1st Line
N= 36
>2nd Line
N=15
Toplam 21 (58%) 6 (40%)
1. Kür 11 (30%) 6 (40%)
2. Kür 3 (8%) 0/0
3 . Kür ve sonra 7 (19%) 0/0
Grad 3-4 nötropeni genellikle ilk siklüsde görülür
-
İlk Seçim Tedaviler
-
Doz Yoğun Tedaviler
Faz II, yaygın evre KHAK, ilk seçim
Primer amaç: Objektif cevap oranı
İkincil amaç: PFS, OS, toksisite
Ek çalışma: Bazal tümör dokusunda topoisomeraz ve
ERCC1 protein ekspresyonunun sağkalıma etkisi
Lung Cancer 72:219, 2011
-
26 hasta
Doz intensite %89
ORR %96 (%16 tam cevap)
6 aylık PFS %76.9
PFS 8.95 ay
OS 12.9 ay
1-yıllık OS %53.8
ERCC1 ve Topo II-alfa ile
sağkalımlar arasında ilinti yok
Lung Cancer 72:219, 2011
Doz Yoğun Tedaviler
-
Doz Yoğun Tedaviler
n
1. 600 ACE 2v3 Thatcher
2. 133 CDE 2v3 Ardizzoni
3. 608 ICE 2v3 Lorigan
4. 400 ICEV/std Thatcher
5. 400 ICE/VICE Stuart
-
KHAK’de Biyomarker
Lung Cancer 76:263, 2013
-
Yaygın Evre KHAK’de KT için
Faz II/III Çalışmalar
Yazar n Deneysel Kol Standart Kol
Sonuç
GS ay - Anlamlılık
Socinski et
al, 2008 733
Pemetrexed
/
carboplatin
Pem: 500 mg/m2 day 1
Carb: AUC 5 day 1; q3w
E: 100 mg/m2 day 1, 2, 3
Ca: AUC 5 day 1; q3w
7.29
9.56 –
Niell et al,
2005 587
Paclitaxel/
etop/
cisplatin
Pac: 175 mg/m2 day 1
E: 80 mg/m2 day 1–3
P: 80 mg/m2 day 1; q3w
E: 80 mg/m2 day 1, 2, 3
P: 80 mg/m2 day 1; q3w
10.6
9.9 NS
Mavroudis et
al, 2001 133
Pac: 175 mg/m2 day 1
E: 80 mg/m2 day 2–4
P: 80 mg/m2 day 2; q4w
E: 120 mg/m2 day 1, 2, 3
P: 80 mg/m2 day 1; q4w
9.5
10.5 NS
Lee et al,
2009 241
Gemcitabin
carboplatin
G: 1200 mg/m2 day 1, 8
Carb: AUC 5 day 1; q3w
E: 120 mg/m2 day 1;
100 mg/m2 bd orally
day 2, 3
P: 60 mg/m2 day 1; q3w
8
8.1
Non
inf
-
1. Seçimde Yeni Ajanlar
Irinotecan – topo 1 inhibitor
Topotecan – topo 1 inhibitor
Amrubicin – topo 2 inhibitor
-
Yaygın Evre KHAK’de
Irinotekanlı Faz II/III Çalışmalar
Yazar n Deneysel Kol Standart Kol
Sonuç
GS ay - Anlamlılık
Noda et al,
2002 154
Irinotecan/
cisplatin
I: 60 mg/m2 day 1, 8,
15
P: 60 mg/m2 day 1;
q4w
E: 100 mg/m2 day 1, 2, 3
P: 80 mg/m2 day 1; q3w
12.8
9.4 +
Hanna et al,
2006a 331
I: 65 mg/m2 day 1, 8
P: 30 mg/m2 day 1, 8;
q3w
E: 120 mg/m2 day 1,2,3
P: 60 mg/m2 day 1; q3w
9.3
10.2 NS
Natale et al,
2008 645
I: 60 mg/m2 day 1, 8,
15
P: 60 mg/m2 day 1;
q4w
E: 100 mg/m2 day 1,2,3
P: 80 mg/m2 day 1; q3w
9.7
8.9 NS
Hermes et al,
2008 220
Irinotecan/
carboplatin
I: 175 mg/m2 day 1
Carb: AUC 4 day 1;
q3w
E: 120 mg/m2 orally day
1–5
Ca: AUC 4 day 1; q3w
8.5
7.1 +
-
Yazar n Deneysel Kol Standart Kol Sonuç
GS ay - Anlamlılık
Heigener et
al, 2008 795
Topotecan
/
cisplatin
T: 1 mg/m2 day 1–5
P: 75 mg/m2 day 5; q3w
E: 100 mg/m2 day 1, 2, 3
P: 75 mg/m2 day 1; q3w
10.3
9.4
Non
inferi
Eckardt et
al, 2006 784
T: 1.7 mg/m2 oral day 1–5
P: 60 mg/m2 day 5; q3w
E: 100 mg/m2 day 1, 2, 3
P: 80 mg/m2 day 1; q 3w
39.3
40.3 wk
Non
inferi
Yaygın Evre KHAK’de
Topotekanlı Faz II/III Çalışmalar
-
Meta-analiz
Batılı hastalarda yapılan çalışmalar
J Thorac Oncol 5:1986, 2010
-
AMR ve DXR farklı kimyasal yapıdalar
Doxorubicin (DXR)
O OH
OH O C CH2OH
O
O
NH2 • HCl OH
OH
O
H3C
CH3O
Amrubicin (AMR)
OH
O OH
OH O C CH3
O
O
OH
NH2
O
Gilman AG, et al, eds. The Phamacological Basis of Therapeutics. 7th ed. New York: Macmillan Publishing Co. 1985;1283; 1Minotti G, et al. Pharmacol Rev. 2004;56:185-229; 2Hanada M, et al. Jpn J Cancer Res. 1998;89:1229
AMR’de kardiyotoksisite minimal
(mekanizması bilinmiyor)
AMR’nin in vitro olarak DXR’den DNA
affinitesi daha az, interkalasyon daha az
AMR’nin in vitro olarak Topo II
inhibisyonu etoposide eşdeğer
İnterkalasyon ve
Topoisomerase II (Topo II) İnhibisyonu
-
EORTC 08062 - Faz II
Primer amaç: Genel Cevap oranı
Durum: 98 hasta alınmış
AMR
• KHAK
• Yaygın evre
• İlk şeçim KT
• ECOG performans durumu 0-2
• Ölçülebilir hastalık
R
A
N
D
O
M
İ
Z
E
(N=85)
AMR/CIS
ETOP/CIS
-
Best Overall Response
Treatment
Amrucibin
(N=28)
Amrucibin
+
Cisplatin
(N=30)
Cisplatin
+
Etoposide
(N=29)
N (%) N (%) N (%)
Best overall objective response
(Investigator)
PR 17 (60.7) 23 (76.7) 18 (62.1)
SD 6 (21.4) 2 (6.7) 4 (13.8)
PD 3 (10.7) 2 (6.7) 4 (13.8)
erken ölüm-toksisite 1 (3.6) 2 (6.7) 1 (3.4)
erken ölüm-diğer 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (6.9)
Ulaşılamayan 1 (3.6) 1 (3.3) 0 (0.0)
EORTC 08062 - Faz II
-
Amrubicin Amr/cis Cis/etop
N 33 33 33
Kür sayısı 6 6 6
(1-22) (1- 8) (1-17)
Grad 3-4 %72 %74 %69
Nötropeni
Febril %13 %15 %6
Nötropeni
EORTC 08062 - Faz II
-
EORTC 08062 - Faz II
-
Primary Endpoint
Best Overall Tumor Response (RECIST)
Overall response rate (CR + PR) 16/75 (21.3%)
•PFS: median 3.3 months (95% CI: 2.5, 4.0)
•Survival: median 6.1 months (95% CI: 4.9, 7.2)
-
İdame KT
21 RKT
PFS neg
-
Antianjiojenik ajanlar
Horn et al,
2009
Bevacizumab
Cisplatin/
etoposide
Yaygın evre,
ilk seçim II 63 OR = 64% OS 10.9
Ümit verici
sonuç
Ready et al,
2007
Irinotecan/
cisplatin
Yaygın evre,
ilk seçim II 72
CR = 4%
PR = 71%
OS = 11.7
PFS=7.1
ay
Primer amaç
sağlanamadı
Jalal et al,
2008 Paclitaxel
Sensitif
relaps II 34
PR = 11%
SD = 55%
OS = 21
hafta Aktif ajan
Pujol et al,
2007
Thalidomide
PCDE
Yaygın,
PCDEx2’e
yanıtlı
III,
Randomize
(Thalidomide
vs plasebo)
119 –
OS:
11.7 vs
8.7 (NS)
Thalidomide
sağkalımı
uzatması
Lee et al,
2008
Carboplatin/
etoposide
Yaygın ve
sınırlı, ilk
seçim
III,
Randomize
(Talidomide
vs plasebo)
724 –
OS:
10.2 vs
10.5
(NS)
Thalidomide
sağkalımı
uzatmadı
Arnold et al,
2007
Vandetanib
(ZD6474) –
Yaygın ve
sınırlı, ilk
seçim,
platin bazlı
tedaviye
cevaplı
II,
Randomize
(Vandetanib
vs plasebo)
107 –
PFS:
2.7 vs 2.8
OS:
10.6 vs
11.9 ay
(NS)
İdame
tedavisi
olarak etkin
değil
KHAK’de Hedefe Yönelik Ajanlar
-
02
55
07
51
00
Pro
port
ion o
f patients
surv
ivin
g (
%)
0 6 12 18 24 30 36 42
Time since randomisation (months)
Placebo: Limited stage
Placebo: Extensive stage
Thalidomide: Limited stage
Thalidomide: Extensive stage
Thalidomide
-
BR.20 (Vandetanib)
VANDETANIB MAINTENANCE
300MG OD
LD (N=46) or ED (N=61) SCLC PATIENTS
WHO ACHIEVED PR OR CR AFTER
STANDARD CHEMOTHERAPY
(Phase II)
Arnold et al., JCO 2007
PLACEBO MAINTENANCE
RANDOMIZATION 1:1
-
Vandetanib
Arnold et al., JCO 2007
PFS OS
-
2. Seçim Tedaviler
-
KHAK’de Direnç Tanımları
Refrakter: Son KT’den 90 gün içinde nüks
Sensitif: Son KT’den > 90 gün içinde nüks
Cevap oranları %10-40
Düşük PFS ve GS
Topotecan tek ajan: Refrakter hastalıkta standart
Platin-etoposid: Duyarlı hastalıkta
-
2. Seçimde Kullanılan Ajanlar
Topotecan – topo 1
Irinotecan – topo 1
Amrubicin – topo 2
Picoplatin
Belotecan
Anti-anjiojenik
Pazopanib (ckit) Imatinib, sorafenib, sunitinib
BCL 2, Oblimesen (antisense), obatoclax
XIAP inhibitörleri– anti apoptoz
Anti-insulin büyüme faktör reseptör
Hedgehog inhibitörleri
Ganglioside aşıları
Anti-NCAM CD56
-
Oral Topotecan
Stratifikasyon • Cinsiyet
• PS (0/1 or 2)
• Başvuruda
karaciğer
metastazları
• Son KT’den sonraki
TTP (≤ 60 vs > 60gün) 21 günde bir
R
A
N
D
O
M
İ
Z
E
Topotecan 2.3 mg/m2/gün
PO 1–5. günler + BSC
N=71
BSC
N=70
Randomize, Çok merkezli Faz III
O’Brien M. et al., J Clin Oncol 24, 2006
-
Genel Sağkalım
0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 0.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
Topo + BSC
BSC Alone
Hazard ratio (95% CI)
0.64 (0.45, 0.90)
Log-rank P = .0104
24 v 14 weeks
Time (weeks)
Cu
mu
lati
ve P
rop
ort
ion
Ali
ve
-
Genel Sağkalım (hafta) (ITT)
Factor Oral Topo + BSC
n = 71
BSC Alone
n = 70
Log-rank
P Value
Intrinsic
Female
Median (95% CI)
n = 19
38.7 (16.3, 73.0)
n = 19
14.4 (6.6, 21.1)
.0173
Male
Median (95% CI)
n = 52
23.3 (15.9, 29.3)
n = 51
13.3 (10.3, 19.7)
.2702
Extrinsic
Performance Status 0/1
Median (95% CI)
n = 52
29.2 (21.6, 38.7)
n = 47
18.6 (13.1, 21.4)
.0968
Performance Status 2
Median (95% CI)
n = 19
20.9 (13.4, 26.9)
n = 23
7.7 (5.3, 13.1)
.0146
Liver metastases absent
Median (95% CI)
n = 51
30.9 (23.3, 39.1)
n = 56
14.4 (12.7, 21.0)
.0071
Liver metastases present
Median (95% CI)
n = 20
13.3 (9.4, 25.3)
n = 14
7.9 (3.4, 18.6)
.1674
Time to Progression ≤ 60 days
Median (95% CI)
n = 22
23.3 (10.7, 30.9)
n = 20
13.2 (7.0, 21.0)
.0357
Time to Progression > 60 days
Median (95% CI)
n = 49
27.7 (17.6, 34.4)
n = 50
14.4 (8.0, 21.1)
.0975
-
Yaşam Kalitesi Hasta Semptom Değerlendirmelerinde İyileşme
Topo + BSC BSC Alone OR+ (95% CI)
Nefes darlığı** 61 48 2.18 (1.09, 4.38)
Öksürük 61 47 1.35 (0.68, 2.66)
Göğüs ağrısı 61 48 2.07 (1.00, 4.28)
Kan tükürme 61 47 1.95 (0.46, 8.27)
İştahsızlık 61 47 1.02 (0.57, 1.84)
Uykusuzluk** 61 48 2.16 (1.15, 4.06)
Ses kısıklığı 60 48 1.35 (0.63, 2.87)
Halsizlik** 61 48 2.29 (1.25, 4.19)
Günlük aktiviteler 61 48 1.70 (0.95, 3.03)
-
Relaps KHAK’de Oral Topotecan
-
AMR – 2. Seçimde Faz II Çalışmalar
Yazar Çalışma
Populasyonu
Tedavi ORR
(%)
Med PFS
(ay)
MedOS
(ay)
Onoda
JCO 2006
Refrakter N=16
Sensitif N=44
AMR 50
52
2.6
4.2
10.3
11.6
Ettinger
JCO 2010
Refrakter N=75 AMR 21
3.2 6.0
Inoue
JCO 2009
Refrakter N=36
Sensitif N=23
AMR vs.
TOPO
38
13
3.5
2.2
8.1
8.4
Jotte
JCO 2011
Sensitif N=76 AMR vs.
TOPO
44
13
4.5
3.3
9.2
7.6
-
Jotte R. et al., JCO 2011
AMR vs TOPO - Toksisite
-
Inoue et al 2009
-
KHAK’de Faz III
N~600
Amrubicin IV
40 mg/m2
1x daily on
d 1-3 q 3 w
• KHAK
• Yaygın veya sınırlı
• Sensitif veya refrakter
• Daha önce 1 seçim KT almış
• ECOG performans durumu 0-1
• Stratifikasyon: Sensitif/Refrakter;
Yaygın/Sınırlı
R
A
N
D
O
M
İ
Z
E
2:
1
Topotecan IV
1.5 mg/m2
1x daily on
d 1-5 q 3 w
Primer amaç: Genel Survival
İkincil amaçlar: ORR, PFS, TTP, yaşam kalitesi, toksisite, sparse PK
Analizler: İnterim (ölümler = 294), Final (ölümler = 490)
-
Act-1: Protokole son eklemeler
Ana noktalar
Amendment 6
G-CSF tüm kürlerde tüm hastalarda zorunlu
Amendment 7
Stabil hastalık >90 gün = sensitif (daha önce
refrakter)
En iyi 1st seçime cevap olarak PD (süreden
bağımsız olarak) = refrakter (daha önce > 90
gün ise sensitif)
FDA tarafından kabul edilmiş
-
KHAK’de Picoplatin
-
Topotecan
-
Akciğer Kanserinde En Sık Rastlanan Edinsel Moleküler Anomaliler
Bozukluk SCLC NSCLC
Mikrosatellit instabilite ~ %35 ~ %22
Otokrin luplar GRP/GRP reseptör; SCF/KIT TGF-alfa/EGFR; heregulin/ERBB2; HGF/MET
RAS nokta mutasyonu < %1 %15-%20
EGFR mutasyonu < %1 < %10 (Batı); ~%40 (Asya)
EML4-ALK %0 %3-%7
MYC ailesi aşırı ekspresyonu
%15-%30 %5-%10
P53 inaktivasyonu ~ %90 ~ %50
RB inaktivasyonu ~ %90 %15-%30
P16 INK4A inaktivasyonu %0-%10 %30-%70
LKB1 inaktivasyonu ~%40-%60 (IHC) %20-%40
Sık allelik kayıp 3p, 4p, 4q, 5q, 8p, 10q, 13q, 17p, 22q
3p, 6q, 8p, 9p, 13p, 17p, 19q
Telomeraz aktivitesi ~ %100 %80-%85
BCL2 ekspresyonu %75-%95 %10-%35
-
KHAK’de İmatinib
Dy et al., Ann Oncol 2005
c-Kit 1+
c-Kit 2+
c-Kit 3+
69% positif
-
Yazar Ajan KT Hedef kitle Faz n Sonuçlar
Özet RR OS/PFS
TKs inhibitörleri
Dy et al, 2005
Imatinib
– Relaps, resistan/ sensitif
[c-Kit +] II 29
OR yok
SD yok
OS:
R = 3.9
S = 5.3
Klinik etki yok
Krug et al, 2005 – Relaps, resistan/ sensitif
[c-Kit +] II 12
OR yok
SD yok OS = 2 Klinik etki yok
Johnson et al,
2003 –
- ED, 1. seçim
- Relaps,
sensitif
II 19 OR yok – Klinik etki yok
Schneider et al,
2006 –
ED, IP sonrası PD yoksa
[c-Kit +] II 14 OR yok OS =10
Hastalık stabilitesi
sağlanamadı
Spigel et al, 2007 Carbo
irino ED, 1. seçim II 68 PR=66% OS=8.4
Tek KT’e üstünlük
yok
Moore et al, 2006 Gefitinib – Relaps, resistan/ sensitif II 18 PR yok
SD = 10% OS = 206 gün Klinik etki yok
KHAK’de Hedefe Yönelik Ajanlar
R, resistan (KT’e cevap sonrası 60–90 günde relaps)
S, sensitif (KT’e cevap sonrası 60–180 günde relaps)
-
mTOR Yolağı
The Biology of Cancer (© Garland Science 2007)
-
ECOG 1500: Yaygın evre KHAK’de
İdame Temsirolimus
Faz II
Pandya et al. ASCO 2005
-
VEGF İnhibitörleri
-
EORTC 08061: Yaygın evre 1. seçim veya sensitif relaps
olan KHAK’de Sunitinib - Faz II
Hasta 1
Hasta 2
Courtsy of M.O’Brien
-
İnsulin Reseptör Ailesi
ve İnsulin-benzeri GF Aksı
-
KHAK’de IGF1R (N=84)
IGF1R IHC SCORE 105 IGF1R IHC SCORE 350 IGF1R IHC SCORE 0
%77
IGF1R DISOMY IGF1R HIGH POLYSOMY IGF1R AMPLIFICATION
%18.5 Badzio et al., J Thorac Oncol 2010
-
Ekstrinsik ve intrinsik
pro-apoptotik yolaklar
The Biology of Cancer (© Garland Science 2007)
1
2
3
-
KHAK’de Hedefe Yönelik Ajanlarla Devam
Eden Çalışmalar
Ajan Durum
Pro-apoptotik stratejiler
Apoptotik supressor XIAP’e karşı antisense
oligonükleotid (1)
Faz I/II
XIAP’e karşı küçük molekül inhibitörler (1) Preklinik
bcl-2’e karşı küçük molekül inhibitörler (2) Faz I
Ekstrinsik yolak (3):
- Recombinan TRAIL
- DR4/DR5’e agonistik monoklonal antikorlar
Faz I/II
-
Özet
KHAK’de gelişmeler çok çok yavaş ilerliyor
Sigaraya karşı savaş en etkili yöntem
Yeni çalışmalar için öneriler
Yeni ilaçlar ilk seçimden sonra idamedeki yeri
KHAK tedavisinde görülen nötropeninin önemi
Kemik metastazları
Erken evrede cerrahinin yeri
Tedavi sonrası izlem standardı
Destek tedavisinde beslenmenin rolü, ne zaman
başlanmalı (erken vs geç dönem)