Küçük Hücreli Dışı Akciğer

Kanserinde

Kişiye Özgü Tedavi

Prof Dr Ahmet DemirkazıkAnkara Üniversitesi Tıp Fakültesi

Tıbbi Onkoloji Bilim Dalı

15 Nisan 2011 Antalya

Chemotherapy for Non-Small Cell Lung Cancer:

Have We Reached a New Plateau?

Frances A. ShepherdSeminars in Oncology 1999;26 (Suppl 4):3-11

Medyan sağkalım: 8 ay

Med PFS: 5 ay

1-yıl sağkalım: %34

RR: %20-30

Cisplatin/paclitaxel

Cisplatin/gemcitabine

Cisplatin/docetaxel

Carboplatin/paclitaxel

100

80

60

40

20

0

0 5 10 15 20 25 30Aylar

Sağ

kalı

m (

%)

Platin-3. jenerasyon kombinasyonu: Üstün olan yok

Schiller, J. et al. N Engl J Med 2002;346:92-98

Yakın zamandaki tüm randomize çalışmalarda benzer sonuçlar

Hedef kanser

EGFR Tirozin kinaz inhibitörleri (EGFR TKI): Geçmişten Günümüze

1994 EGFR TKI’ın keşfi

2001 IDEAL (Faz II) –> Gefitinibin 2.-3. basamakta etkinliği

2002 INTACT-1 ve INTACT-2

2002-03 Japonya ve ABD’de gefitinib onayı

BR.21 (faz III)Erlotinib ile sağkalım avantajı

2004 ISEL (Faz III)—> Gefitinib ile sağkalım yararı yok Erlotinib’in ABD’de 2.-3. basamakta onaylanması

2005 Gefitinib endikasyon kısıtlaması

2006-07 INTEREST 2. basamakta Gefitinib Docetaxel

2008 IPASS EGFR muta (+) hastalarda 1. basamakta gefitinib üstünlüğü

2009 AB’de EGFR muta (+) hastalarda 1. basamakta gefitinibin onaylanması

1994

2011

Kimler erlotinib/gefitinibe cevap verir?

• Klinik özellikler– Kadın– Sigara içmemiş/eski hafif içici – Doğu Asya ırkı– Adenokarsinom

John T et al. Oncogene 2009; 28: S14

EGFR gen mutasyonları• EGFR’nin ATP bağlanma girintisini etkiler TK aktivitesi

• Prevelans– Kafkas ırkı: % 5-10– Asyalı: % 20-40

• Sık görüldüğü durumlar:– Kadın– Sigara içmemiş/eski hafif içici – Doğu Asya ırkı– Adenokarsinom

• En yaygın ilaca duyarlı mutasyonlar (%85-90)– Ekson 19’da delesyon (del 746-A750)– Ekson 21’de nokta mutasyonu (L858R)

Oncogene 2009; 28: S14-S23

IPASS: EGFR mutasyon durumuna göre OSDokusu olan 1/3 hastayı temsil etmekte

IPASS: Sonuç

• EGFR mutasyonu EGFR TKI için önemli bir prediktördür

• 1. basamak tedavi– EGFR mutasyonu (+): Gefitinib– Wild tip EGFR: Kemoterapi

• Gefitinib: İyi tolerasyon, kemoterapiye göre daha üstün hayat kalitesi

Tüm EGFR mutasyonu benzer etkiye sahip değildir

• Faz II, prospektif, birinci basamak, Asyalı, evre IIIB/IV• Gefitinib• 68% kadın, %88 hiç içmemiş/eski hafif içici, %91 adenokarsinom

Yang CH et al. JCO 2008;26:2745

% RR (%) DCR (%) Med TTF Med OS

Tüm hastalar 100 50.9 82.1 5.5 22.4

EGFR mutant 61.1 69 87.3 8 24

Del 19/L858R 78.2 84.2 95.3 8.9 24

Del 19 36.4 95 95 8.9 24

L858R 41.8 73.9 95.7 9.1 NR

Diğer 21.8 16.7 58.3 2.1 6.7

Wild 38.9 20 68.6 3.4 12.9

Bakılmamış 56.3 93.8 5.6 NR

P .001 .002 .0001

KHDAK’da diğer mutasyonlar ve önemleri

K-ras Mutasyonu• Kodon 12 & 13 mutasyonu

• Sıklık: 20-30%

• Sigara içenlerde daha sık (%92, güncel ve eski)• Sigara içmemişlerde: % 15• Skuamöz hücreli kanserde sık değil

• EGFR ve k-ras mutasyonu: Beraber görülmez (ayrı alttipler)

• EGFR TKI’lara direnç (negatif prediktör)– Cevap oranı < % 1

B-RAF mutasyonu – V600E

• ADENOKARSİNOM• PAPİLLER YAPI• Klinik araştırma sıonuçları Haziran 2011

de ASCO da sunulacak.

EML4-ALK mutant tümör

• Sıklık: ≤ %5

• Klinik özellikler– Hiç sigara içmemiş/hafif içici– Adenokarsinom (taşlı yüzük hücreli histoloji)– Genç, erkek

• EGFR ve k-ras mutasyonu ile birlikte görülmez: Farklı alttip

Shaw et al. JCO 2009; 27: 4247

EML4-ALK: Önemi

• Genel populasyonda sık değil – EGFR muta % 10 vs EML4-ALK muta %5

• EGFR mutasyonu ile ilişkili klinik özellikleri olanlarda– EGFR muta % 20-35 vs EML4-ALK muta % 13

• EML4-ALK mutasyonu: EGFR TKI’a direnç

• EGFR TKI’ı EGFR mutasyonu ile ilişkili klinik özelliklere bakarak vermemeli.

• EML4-ALK rutin olarak test edilmeli mi?– HAYIR. Çünkü EGFR mutasyon sıklığı daha fazla ve beraber

bulunmuyorlar.

– YAKIN GELECEKTE EVET. ALK hedefli tedaviler rutin kullanıma girince

CrizotinibCrizotinib: ALK inhibitorü: ALK inhibitorü

• ALK ve c-MET inhibisyonu

• 250 mg BID, PO

• Faz II, ALK (+) KHDAK• N: 82• Hasta özellikleri

– 96% adenoca– 99% hiç sigara içmemiş/hafif içici

Bang Y et al. ASCO 2010,

60

40

20

0

–20

–40

–60

–80

–100

Progresif hastalık

Stabil hastalık

Teyit edilmiş parsiyel cevap

Teyit edilmiş tam cevap

Tü

mö

r b

oyu

tun

da

mak

sim

um

değ

işik

lik (

%)

–30%

Crizotinib: ALK-pozitif KHDAK’da potansiyel yeni standart tedavi

*Partial response patients with 100% change have non-target disease present

*

Cevap oranı: % 57

8. Haftada Hastalık kontrol oranı : % 87

Olası 6 aylık-PFS: % 72

Bang Y et al. ASCO 2010,

Moleküler analiz-bazlı kişiselleştirilmiş tedavi (MADe-IT)

Moleküler analiz ile yönlendirilmiş

RR: % 44Hastalık kontrol oranı: % 88Med PFS: 6.6 ayMed OS: 13.3 ay

Simon et al. JCO 2007; 25:2741

Phase 2 trial

Literatür RR: %20-30Hastalık kontrol oranı: 50-60%Med PFS: 5 ayMed OS: 8 ay

Taze dondurulmuş, kesilmiş, lazer ile mikrodiseksiyon yapılmış doku

mRNA ekspresyon analizi

Kemoterapi: Seçim kriteri

• Hasta ile ilişkili• Performans durumu• Yaş• Platin kontrendikasyonu: Toksisite bazlı• Yan etki, hasta tercihi

• Histoloji– Nonskuamöz: Pemetrexed

• Biomarker: Rutin değil– ERCC-1 (Excision Repair Cross Complemetation): Cisplatin– RRM1 (Ribonucleotide reductase M1): Gemcitabine– Thymidylate synthase: Pemetrexed

Tüm KHDAK’lar aynı değil: Farklı alttipler

Etyoloji– Sigara içmemiş– Sigara içmiş

Histoloji– Adenokarsinom (BAC dahil)– Skuamöz– Diğer

Moleküler olarak– EGFR mutant – EGFR wild tip

• EML4-ALK mutant• K-ras mutant• EML4-ALK ve k-ras wild

Kişiye Özgü Tedavi

Tedavi seçiminde zaten kullanılan 2 faktör• Etyoloji• Histoloji

Tedavi seçimini giderek artan önemde belirleyecek 2 faktör

• Genetik profil • Biyolojik belirteçler

Yeni tanı KHDAK

• İlk adım: Histolojik alttip

• İkinci adım: – Adenoca, kadın, sigara hiç içmemiş/eski hafif

içici : EGFR mutasyonu– EGFR muta (-): ALK mutasyonu

Setuksimab – Seçim kriteri

Hastanın klinik özellikleri Kemoterapi + bevacizumab’a uygun olmayan hastalar

Biyobelirteç EGFR eksprese eden tümörler (IHK)

Birlikte verilecek kemoterapi rejimi Cisplatin/vinorelbine

BMS099: Taksan/carboplatin ± Cetuximab

RANDOMİZE

Kemoterapi almamışEvre IIIB or IV KHDAK

1 sonlanım: IRRC’ye göre PFS

Cetuximab progresyona kadar

PD yok

N: 676

*Paclitaxel 225 mg/m2 1. günveya

*Docetaxel 75 mg/m2 1. gün+

Carboplatin AUC=6 1. gün3 haftada bir, 6 küre kadar

+ Cetuximab 400 mg/m2 1. gün, 1. hafta, ardından 250 mg/m2 haftalık

Paclitaxel 225 mg/m2 1. günveya

Docetaxel 75 mg/m2 1. gün+

Carboplatin AUC=6 1. gün3 haftada bir, 6 küre kadar

Lynch et al. JCO 2010; 28: 911

* Taksan seçimi araştırmacıya bağlı

BMS099: Genel Sağkalım

8.38 mo8.38 mo9.69 mo

Lynch et al. JCO 2010; 28: 911

Faz III: Pemetrexed/Cisplatin vsGemcitabine/Cisplatin

Scagliotti GV et al J Clin Oncol 26:5343-51, 2008.

Noninferiorite çalışması

Önceden karar verilmiş altgrup analizi: Histoloji

Sonuç: Yarar histolojiye bağlı

Tüm Hastalar

OS farkı yok

Nonskuamöz

Cis+Pem > Cis+Gem

Skuamöz

Cis+Gem > Cis+Pem

Olası açıklamaPemetrexed, timidilat sentazı (TS) inhibe eder. Yüksek TS: Pemeterexed rezistansıTS düzeyi skuamöz’de adenokarsinoma göre daha yüksek

Scagliotti GV et al J Clin Oncol 26:5343-51, 2008.

Kişiye özgü tedavi uygulamasındaki engeller

• Yetersiz doku

• Mutasyon durumu belirlemede gecikme

• Sınırlı sayıda laboratuvar

• Hastalık sürecinde EGFR durumunda değişiklik olma olasılığı

• Test ve tedavilerin maliyeti

İkinci basamak Tedavi: Seçim kriteri

• Seçilmemiş popülasyon: – Docetaxel Pemetrexed Erlotinib (etkinlik)

• Önceki tedavi: En önemli– Çapraz direnç olmayan tedavi seçilmeli

• Histoloji:– Pemetrexed: Skuamöz olmayan

• Moleküler faktörler– EGFR mutant: EGFR TKI, 1. basamakta almadıysa– EGFR wild: EGFR TKI bir seçenek

İdame Tedavi: Özet• 1. basamakta yarar görmüşse bevacizumab veya cetuximab ile devam

– İdamenin etkisi belirsiz

PFS yararı OS yararı

Docetaxel + -

Pemetrexed + +

Erlotinib + +

Erlotinib+Bevacizumab

+ -

• Seçim kriteri– Pemetrexed: Skuamöz olmayan– Erlotinib: Yarar histoloji & molekülar belirteçten bağımsız

• EGFR mutasyon durumu: Erlotinibden sağlanan farklı etkinliğin tek prediktif belirteci

• Bevacizumab veya cetuximab almamışsa, pemetrexed veya erlotinib verilmeli mi? – Kişiselleştirilmiş karar

– Yakın izlem de bir seçenek

• PS ≥2 olanda yararsız

Kötü alışkanlıklardan kaçının

Gefitinib250 mg/gün

Docetaxel75 mg/m2, 3 haftada bir

1:1 randomizasyon

INTEREST: Faz III Gefitinib vs. docetaxel

Noninferiorite çalışması

Hastalar• Yaş ≥18

• Hayat beklentisi≥ 8 hafta

• Kemoterapi sonrası progresyon veya rekürrens

• Docetaxele aday

• 1 veya 2 CT rejimi almış(≥1 platinum)

• PS 0-2

Primer• Genel sağkalım (Tüm hastalarda noninferiorite ve yüksek EGFR gen kopya sayısı olanlarda üstünlük)

Sekonder• PFS• Objektif yanıt oranı • Hayat kalitesi• Hastalıkla ilişkili semptomlar• Güvenlik ve tolerabilite

Eksploratuvar• Biobelirteçler

Sonlanım noktaları

JY Douillard et al. JCO 2009

Kim et al. Lancet 2008; 372: 1809

Farklı KHDAK popülasyonlarında EGFR mutasyon oranı

Total (%) Doğu Asyalı dışı (%) Doğu Asyalı (%)

Tümü 19 10 30

Sigara içici

Hiç içmemiş

11

54

4

35

17

60

Non-adenokarsinom Adenokarsinom

3

42

1*

16

4

49

Erkek

Kadın

16

46

1-8

20-30

22

58

Clin cancer Res 12 (4 suppl): 4416s

NEJM 2009; 361: 958

* Büyük hücreli karsinom: %11’inde EGFR mutasyonu

İKİN

Cİ B

AS

AM

AK

Platin bazlı kombinasyon

İDA

ME

TE

DA

Vİ

Erlotinib Birinci basamakta EGFR TKI almadıysa

Erlotinib/Gefitinib

BİR

İNC

İ B

AS

AM

AK

Sis/vinorelbin+ Setuksimab

Pemetrekset+cis Skuamöz olmayan

Kemoterapi+ bevacizumab Skuamöz

olmayan Hemoptizi

yok

Diğer kemoterapi Karbo/Pacli Sis/gemsitabin Sis/Dosetaksel vb.

EGFR MUTASYON (+) EGFR MUTASYON (-)/Bilinmeyen

Setuksimab

Erlotinib EGFR Mutas (+)/-/?

Bevacizumab Pemetrekset x4 Skuamöz olmayan

Pemetrekset Skuamöz olmayan

Dosetaksel

Erlotinib EGFR +/-/?

Önceki tedaviler, ECOG PS, histoloji bakılarak karar verilir.

SATURN Faz III Çalışma: Erlotinib vs Plasebo

Evre IIIb/IV KHDAK, PS 0-1

Platin bazlı 1. basamak tedavi sonrası progresyon yok

(N = 889)

Erlotinib 150 mg/gün (n = 438)

Plasebo (n = 451)

Stratifikasyon: EGFR IHKC (+ vs - vs bilinmeyen),evre, PS, önceki

rejim, sigara öyküsü, bölge

Cappuzzo F, et al. Lancet 2010, 11: 521

Primer sonlanım: PFS (tüm hastalar ve EGFR IHC-pozitif tümörler)

Sekonder sonlanım: OS (tüm hastalar ve EGFR IHC-pozitif tümörler), güvenlik, TTP, biobelirteç analizi, hayat kalitesi

Plasebo kolundakilerin yalnız %21’i progresyon sonrası erlotinib almış.

Progresyona kadar tedavi

SATURN: Sonuçlar

Erlotinib ile PFS tararı: Histoloji, cinsiyet, ırk ve sigara öyküsünden bağımsız − Adenokarsinom: HR 0.60− Skuamöz: HR 0.76

Cappuzzo F, et al. Lancet 2010, 11: 521

Cappuzzo F, et al. ASCO 2009. Abstract 8001, Brugger W, et al. ASCO 2009. Abstract 8020.

SATURN Faz III: EGFR mutasyonlu hastalarda PFS’de belirgin iyileşme

EGFR mutasyon durumu: Erlotinibin farklı etkinliğini gösteren tek anlamlı prediktif faktör (etkileşim P < .001)

Med PFS: 44.6 vs 13 hafta

ATLAS Faz III Çalışma: İleri evre KHDAK’da Bev sonrası Bev ± Erlotinib idamesi

• Primer sonlanım: PFS

• Sekonder sonlanım: OS, güvenlik, biobelirteç analizi

• Çalışma erken sonlandırılmış, PFS’de iyileşme sonlanım noktasına ulaşıldığı için

Miller VA, et al. ASCO 2009. Abstract LBA8002.

Tedavi almamış evre IIIB

or IV KHDAK

(N = 1160)

Bevacizumab 15 mg/kg + Erlotinib 150 mg

(n = 370)

Bevacizumab 15 mg/kg + Plasebo(n = 373)

Progresyonu olmayanlar randomize ediliyor

Stratifikasyon: Cinsiyet, sigara öyküsü, ECOG PS

(0 vs ≥1), kemoterapi rejimi

Progresyon

(n = 743)

4 kür 1. basamak platin bazlı

kemoterapi*+ bevacizumab

Standartlar

• Docetaxel– Destek tedaviden, vinorelbine ve

ifosfamid’den iyi

• Pemetrexed• Erlotinib

• Benzer yarar• Pemetrexed ve erlotinib ile daha az toksisite

Cevap: %7-10

Med. PFS: 2-3 ay

Med OS: 8 ay

PFS: EGFR mutasyon durumuna göre

EGFR mutasyonu (+)

Gefitinib daha iyi

EGFR wild tip

Docetaxel ile daha iyi olma eğilimi

JY Douillard et al. JCO 2009

JY Douillard et al. JCO 2009

Faz III E4599: Bevacizumab

BV 15 mg/kg q3wk progresyona veya ciddi

toksisiteye kadar

BV 15 mg/kg q3wk progresyona veya ciddi

toksisiteye kadar

1. basamak Evre IIIB (malign

effüzyonlu),Evre IV veya rekürren

KHADK(N = 878)

1. basamak Evre IIIB (malign

effüzyonlu),Evre IV veya rekürren

KHADK(N = 878) Bevacizumab 15 mg/kg + PC

q3wk (BV/PC)× 6 (progresyon yoksa veya

kabul edilemez toksisite yoksa)

Bevacizumab 15 mg/kg + PC q3wk (BV/PC)

× 6 (progresyon yoksa veya kabul edilemez toksisite yoksa)

Paclitaxel 200 mg/m2 +carboplatin AUC 6 mg/mL/min

(PC) q3wk x 6 (progresyon yoksa veya kabul edilemez toksisite

yoksa)

Paclitaxel 200 mg/m2 +carboplatin AUC 6 mg/mL/min

(PC) q3wk x 6 (progresyon yoksa veya kabul edilemez toksisite

yoksa)

Çaprazlama izni yokÇaprazlama izni yok

Sonlanım

Primer: Genel sağkalım

Sekonder: Cevap oranı PFS

Toksisite

Sandler A, et al. N Engl J Med. 2006;355:2542.

Dışlanma kriterleri• Skuamöz hücreli karsinom• Hemoptizi• SSS metastazı• Hemorajik diatez veya

koagülapati öyküsü• Terapötik antikoagülasyon • Majör cerrahi (<28 gün)• Kontrolsüz hipertansiyon

Bevacizumab sağkalımı uzatır

• Medyan sağkalımda uzama – 12.3 ay vs 10.3 ay

(HR:0.79, 95% CI 0.67-0.92)

– Adenokarsinom: 14.2 ay vs 10.3 ay (HR: 0.69)

• Cevap oranında artış (% 35 vs. %15)

• Uzamış progresyonsuz sağkalım (6.2 ay vs. 4.5 ay)

Sandler A, et al. N Engl J Med. 2006;355:2542.

AVAiL: Cisplatin/Gemcitabine ± Bevacizumab

RANDOMİZE

Kemoterapi almamışİleri evre KHDAK

Non-skuamözBeyin met yokSantral tümör değil

Cis/GemcitabineMaks: 6 kür

1 sonlanım: PFS

İdameBeva 7.5 mg/kg3 haftada bir

PD yok

PD yok

N: 1043

Cis/Gemcitabine, maks. 6 kür+ Bevacizumab 7.5 mg/kgKür aralığı: 3 hafta

Cis/Gemcitabine, maks. 6 kür+ Bevacizumab 15 mg/kgKür aralığı: 3 hafta

İdame Beva 15 mg/kg3 haftada bir

Protokolde belirtilmiş bevacizumaba çaprazlama yok Progresyon sonrası anjiogenez inhibitörü alan: <%1 Reck M et al. JCO 2009; 27: 1227

Reck M et al. Ann Oncol 2010; 29: 1804

AVAiL: Progresyonsuz sağkalımda uzama

Tedaviye bağlı ölümlerde artış yok

RR 20% 34% 30%

Reck M et al. JCO 2009; 27: 1227

AVAiL: Genel sağkalımda anlamlı yarar yok (sekonder sonlanım)

Reck M et al. JCO 2009; 27: 1227

Tedavi edilmiş beyin metastazlarında kabul edilebilir güvenlik

PASSPORT çalışması Faz II, tedavi edilmiş beyin metastazı Grad ≥ 2 SSS kanama olan hasta yok

ATLAS çalışması Faz III, birinci-idame basamak Tedavi edilmiş beyin metastazı, perifer lokalizasyonlu

skuamöz karsinomlu hastalar da dahil edilmiş Kemo + beva beva ± erlotinib Güvenlik problemi yok

Socinski et al. JCO 2009; 27: 5255Aketley et al: JCO 2008; A8043

Faz IV güvenlik çalışmaları: SAIL & ARIES

Artmış toksisite yok:

• Beyin metastazı

• ECOG PS >1

• Yaş ≥ 70y

• Antikoagülan veya antiagregan tedavi alan

• Santral yerleşimli tümör

• Tümör kavitasyonuFischbach et al. JCO 2009; 27: A8040Crino etla J Clin Oncol 2009; 27: A8043

Bevacizumab-Seçim kriteri

Hastanın klinik özellikleri ECOG PS 0,1,2 Dışlanma kriteri

Hemoptizi öyküsü, bazalde tümör kavitasyonu Ciddi kardiak disfonksiyon

Histoloji Non-skuamöz

Biyobelirteç Henüz tanımlanmamış

Birlikte verilmesi gereken kemoterapi rejimi Paklitaksel/Karboplatin

FLEX Biyobelirteç Analizi: Sonuçlar

O’Byrne K, et al. ASCO 2009. Abstract 8007.

• KHDAK’de setuksimab yararı KRAS mutation durumu ve EGFR gen kopya sayısından bağımsız

– PFS, RR, or OS’de anlamlı farklılık yok

• İlk kürde döküntü: Sağkalımı artıran klinik biyobelirteç

– Her grad– HR: 0.631 (95% CI: 0.515-0.774; P

< .001)

IPASS Faz III Çalışma: İleri evre KHDAK’da birinci basamakta

Gefitinib vs CPTedavi almamış Asyalı

Evre IIIb/IV KHDAK, PS 0-2,Adenokarsinom

*Sigara içmemiş/eski hafif içici

(N = 1217)

Gefitinib 250 mg/gün(n = 609)

Carboplatin AUC 5-6 +Paclitaxel 200 mg/m2 3 haftada bir†

(n = 608)

Mok TS et al. NEJM 2009; 361: 947

Primer sonlanım: PFS

Sekonder sonlanım: OS, ORR, QoL, hastalık-ilişkili semptomlar, güvenlik, tolerabilite

Biyobelirteç analizi: EGFR mutasyonu, ekspresyon ve gen kopya sayısı

Non-inferiorite çalışması

*Sigara içmemiş (hayatboyu<100 sigara) veya eski hafif içici (15 yıl önce bırakmış, 10 paket-yıldan az içmiş) †≤ 6 kür

Biyobelirteç olarak EGFR mutasyonu

• EGFR TKI ile yüksek yanıt oranı– Mutasyon (+): %70-80– Mutasyon (-): ≤10%

• Uzamış PFS (9-13 ay)

• Uzamış OS (17.5-18.5 mo)

• Daha iyi prognozJohn T et al. Oncogene 2009; 28: S14

EGFR TKI: Seçim kriteri

• Molekülar marker– EGFR mutasyonu

• Klinik özellikler– Mutasyon analizi yapmak için hasta seçme

• EGFR mutasyonu: EGFR TKI almalı– Tercihen 1. basamakta– En azından 2. basamakta