Khangsinh

KHÁNG SINH KHÁNG SINH VÀ VÀ

CƠ CHẾ KHÁNG THUỐC CƠ CHẾ KHÁNG THUỐC CỦA VI KHUẨNCỦA VI KHUẨN

Mục tiêuMục tiêu

1.Xác định bản chất thuốc KS, phân biệt thuốc KS với chất sát khuẩn và chất tẩy uế.

2.Nêu cơ chế tác động của KS3.Liệt kê các họ KS chủ yếu.4.Giải thích cơ chế, nguồn gốc của sự kháng

thuốc và nêu các biện pháp hạn chế sự kháng thuốc

Nội dungNội dung

1.Đại cương về thuốc KS2.Cơ chế tác động của KS.3.Xếp loại KS4.Sự kháng thuốc

LỊCH SỬ KSLỊCH SỬ KS• Giữa TK 17, một thầy thuốc hoàng gia Anh đã

chữa bệnh bằng cách dùng rêu áp lên vết thương

• Cuối TK 19 tại Anh, các mẫu bánh mì mốc được dùng để chữa vết thương

• 1928, Alexnder Flemming (BV Saint Mary, London) phát hiện nấm tiết ra chất có tác dụng diệt khuẩn

-Nấm Penicillium notatum-Chất có tác dụng diệt khuẩn : penicillin

LỊCH SỬ KSLỊCH SỬ KS• 1938, Ernst Boris Chain và Howard Walter

Florey (ĐH Oxford) bắt đầu nghiên cứu tác dụng điều trị của penicillin

• 25/5/1940 thử nghiệm thành công trên chuột• Edward Abraham nghiên cứu điều chế

penicillin tinh chất• 1943 dự án sản xuất penicillin được chính

phủ Mỹ đặc biệt chú ý

LỊCH SỬ KSLỊCH SỬ KS• 1944, điều trị một ca nhiễm trùng bằng

penicillin tốn # 200 USD• 1945, Chain và Florey nhận giải Nobel y học• Thập kỷ 40, tuổi thọ trung bình của người

phương Tây tăng từ 54 lên 75 tuổi

LỊCH SỬ KSLỊCH SỬ KS• Một số KS khác :

– Sulfonamid được Gerhard Domard (Đức) tìm ra vào năm 1932

– Streptomycin được Selman Waksman và Albert Schatz tìm ra vào năm 1934

• Ngày nay con người biết được khoảng 6000 loại KS, 100 loại được dùng trong y khoa.

Đại cươngĐại cương

• Thuốc KS là những chất có tác động chống lại sự sống của VK, ngăn VK nhân lên bằng cách tác động ở mức phân tử, hoặc tác động vào một hay nhiều giai đoạn chuyển hóa cần thiết của đời sống VK hoặc tác động vào sự cân bằng lý hóa


Antobiotic• Anti : chống lại• Biotic : sự sống


• KS đặc hiệu : tác động lên một loại VK hay một nhóm VK nhất định

• KS phổ rộng : có hoạt tính đối với nhiều loại VK khác nhau

• KS phổ hẹp : có hoạt tính đối với một hay một số ít VK


Nguồn gốc • Tự nhiên• Tổng hợp• Bán tổng hợp


Chất sát khuẩn • Chất hoá học• Phá hủy tế bào VK• Ít đặc hiệu gây hại cho mô sống của cơ

thể• Dùng ngoài da• Một số có tác động ức chế VK VK có thể

phục hồi trở lại


Chất sát khuẩn • Hiệu quả diệt khuẩn phụ thuộc :

Nồng độĐộ hòa tan Nhiệt độThời gian tiếp xúc


Chất khử khuẩn • Chất hóa học• Tiêu diệt tế bào VK• Rất độc hại cho cơ thể• Dùng khử khuẩn đồ vật

Cơ chế tác động của KSCơ chế tác động của KS

• Ức chế sự thành lập vách tế bào• Ức chế nhiệm vụ của màng tế bào• Ức chế sự tổng hợp protein• Ức chế sự tổng hợp acid nucleic

Cơ chế tác động của KSCơ chế tác động của KSỨc chế sự thành lập vách tế bàoChức năng của vách tế bào :• Giữ hình dạng đặc trưng của tế bào VK• Che chỡ cho tế bào khỏi vỡ dưới áp lực

thẩm thấu cao ở bên trong tế bào• Làm khuôn mẫu để tổng hợp vách mới

Cơ chế tác động của KSCơ chế tác động của KS

Ức chế sự thành lập vách tế bàoKhi sự tổng hợp vách tế bào bị ức chế VK Gr(+) biến thành dạng hình cầu không

có vách (proto-plast) VK Gr(-) có vách không hoàn chỉnh

(spheroplast) tế bào dễ vỡ ở môi trường có trương lực

bình thường

Cơ chế tác động của KSCơ chế tác động của KSỨc chế sự thành lập vách tế bàoKS thuộc nhóm này :

BacitracinCephalosporinCycloserinePenicillinRostocetinVancomycin

Cơ chế tác động của KSCơ chế tác động của KSỨc chế sự thành lập vách tế bàoCơ chế :• Giai đoạn 1:

-Thuốc gắn vào thụ thể PBPs phong bế transpeptidase ngăn tổng hợp peptidoglycan-Có 3 - 6 thụ thể PBP-Những thụ thể khác nhau có ái lực khác nhau đối với một loại thuốc tác dụng của thuốc khác nhau

Cơ chế tác động của KSCơ chế tác động của KSỨc chế sự thành lập vách tế bàoCơ chế :• Giai đoạn 2 :

Hoạt hóa các enzym tự tiêu ly giải tế bào ở môi trường đẳng trương

Cơ chế tác động của KSCơ chế tác động của KSỨc chế nhiệm vụ của màng tế bào• Chức năng của màng tế bào :

Thẩm thấu chọn lọcVận chuyển chủ độngKiểm soát các thành phần bên trong

màng tế bào

Cơ chế tác động của KSCơ chế tác động của KSỨc chế nhiệm vụ của màng tế bào• Mất sự toàn vẹn của màng tế bào đại

phân tử và ion thoát ra khỏi tế bào tế bào chết

• Màng tế bào VK và vi nấm dễ bị phá hủy bởi một số tác nhân

Cơ chế tác động của KSCơ chế tác động của KSỨc chế nhiệm vụ của màng tế bàoKS thuộc nhóm này :

Amphotericin BColistinImidazoleNystatinPolymycins

Cơ chế tác động của KSCơ chế tác động của KSỨc chế nhiệm vụ của màng tế bào• Imidazole làm suy yếu sự toàn vẹn của

màng tế bào vi nấm bằng cách ức chế sự tổng hợp lipid của màng tế bào

• Polymycins tác động lên VK Gr (-)• Polyenes tác động lên vi nấm

Cơ chế tác động của KSCơ chế tác động của KSỨc chế sự tổng hợp proteinKS thuộc nhóm này

ChloramphenicolErythromycinsLincomycinsTetracyclinesAminoglycosides

Cơ chế tác động của KSCơ chế tác động của KSỨc chế sự tổng hợp proteinAminoglycosides : Streptomycin• GĐ 1: thuốc gắn vào thụ thể trên tiểu đơn vị

30S• GĐ 2 : phong bế hoạt tính của phức hợp đầu

tiên trong quá trình thành lập chuỗi peptid• GĐ 3 : thông tin mRNA bị đọc sai 1 acid

amin không phù hợp

Cơ chế tác động của KSCơ chế tác động của KSỨc chế sự tổng hợp proteinAminoglycosides : Streptomycin• GĐ 4 : làm vỡ các polysomes thành

monosomes không có chức năng tổng hợp protein

Cơ chế tác động của KSCơ chế tác động của KSỨc chế sự tổng hợp proteinTetracyclines• Thuốc gắn vào tiểu đơn vị 30S / ribô thể

ngăn chặn các amino acid mới gắn vào chuỗi peptid mới được thành lập

Cơ chế tác động của KSCơ chế tác động của KSỨc chế sự tổng hợp proteinChloramphenicol• Thuốc gắn vào tiểu đơn vị 50S / ribô thể

ức chế peptidyltransferase ngăn các amino acid mới gắn vào chuỗi peptid mới thành lập

Cơ chế tác động của KSCơ chế tác động của KSỨc chế sự tổng hợp proteinMacrolides• Thuốc gắn vào tiểu đơn vị 50S/ ribô thể

ngăn cản sự thành lập phức hợp đầu tiên để tổng hợp chuỗi peptid

Lincomycins• Cơ chế giống nhóm Macrolides

Cơ chế tác động của KSCơ chế tác động của KSỨc chế tổng hợp acid nucleicActinomycin• Thuốc gắn vào DNA tạo nên một phức

hợp ức chế polymerase ngăn sự tổng hợp RNA (mRNA)

Mitomycin• Thuốc gắn vào 2 chuỗi DNA ngăn 2 chuỗi

tách rời ra không sao chép được

Cơ chế tác động của KSCơ chế tác động của KSỨc chế tổng hợp acid nucleicKS thuộc nhóm này

ActinomycinMitomycinNalidixic acidNovobiocinPyrimethaminRifampinSulfonamidesTrimethoprim

Cơ chế tác động của KSCơ chế tác động của KSỨc chế tổng hợp acid nucleicRifampin• Thuốc gắn vào polymerase ức chế tổng

hợp RNANalidixic acid• Phong bế DNA gyrase ức chế tổng hợp

DNA

Cơ chế tác động của KSCơ chế tác động của KSỨc chế tổng hợp acid nucleicSulfonamides • PABA là một tiền chất để tổng hợp acid

folic tổng hợp acid nucleic• Sulfonamides có cấu trúc tương tự PABA

cạnh tranh tạo những chất tương tự acid folic nhưng không có chức năng cản trở sự phát triển của VK

Cơ chế tác động của KSCơ chế tác động của KSỨc chế tổng hợp acid nucleicTrimethoprim ức chế

KS dihydrofolic acid reductase

Dihydrofolic acid tetrahydrofolic acid

Tổng hợp purines / DNA

Xếp loại KSXếp loại KSKS được xếp loại dựa trên tính đặc hiệu dược lýCác họ KS :• Sulfonamides• B-lactamines• Aminoglycosides• Tetracyclines• Chloramphenicol• Macrolides• Rifamycin• Polypeotides• Quinilones…

Sự kháng thuốcSự kháng thuốcCơ chế đề kháng• VK sản xuất enzym phá hủy hoạt tính của

thuốc• VK làm thay đổi khả năng thẩm thấu của

màng tế bào đối với thuốc• Điểm gắn của thuốc có cấu trúc bị thay đổi• VK thay đổi đường biến dưỡng làm mất

tác dụng của thuốc• VK có enzym đã bị thay đổi

Sự kháng thuốcSự kháng thuốcVK sản xuất enzym phá hủy hoạt tính của

thuốc• Staphylococci sản xuất ß-lactamase

kháng penicillin G• VK Gr (-) sản xuất adenylase,

phosphorylase, acetylase phá hủy aminoglycoside

• VK Gr (-) sản xuất chloramphenicol acetyltransferase kháng chloramphenicol

Sự kháng thuốcSự kháng thuốcVK làm thay đổi khả năng thẩm thấu của

màng tế bào đối với thuốc• Tetracyclin tích tụ bên trong VK nhạy cảm• Polymycins, Amikacin• Một số Aminoglycosides khác

Sự kháng thuốcSự kháng thuốcĐiểm gắn của thuốc có cấu trúc bị thay đổi• VK đột biến NST mất / thay đổi protein

đặc biệt trên tiểu đơn vị 30S mất điểm gắn của Aminoglycosides đề kháng

• VK mất / thay đổi PBPs đề kháng penicillin

• VK thay đổi thụ thể trên tiểu đơn vị 50S / ribô thể đề kháng Erythromycin

Sự kháng thuốcSự kháng thuốcVK thay đổi đường biến dưỡng làm mất tác

dụng của thuốc• VK sử dụng acid folic có sẳn VK không còn

cần PABA đề kháng với Sulfonamides

Sự kháng thuốcSự kháng thuốcVK có enzym đã bị thay đổi• Enzym bị thay đổi vẫn còn chức năng biến

dưỡng nhưng ít bị ảnh hưởng bởi thuốc• Ở VK nhạy cảm với Sulfonamides :

Tetrahydropteroic acid synthetase có ái lực với Sulfonamides cao hơn nhiều so với PABA.

Sự kháng thuốcSự kháng thuốcNguồn gốc của sự kháng thuốc• Không do di truyền• Do di truyền

Đề kháng do NSTĐề kháng ngoài NST

Sự kháng thuốcSự kháng thuốcNguồn gốc không do di truyền• Sự nhân lên của VK cần thiết cho tác

động của thuốc-VK không nhân lên được kháng thuốc-Những thế hệ sau có thể nhạy cảm trở lại

• Mất điểm gắn đặc biệt dành cho thuốc

Sự kháng thuốcSự kháng thuốcNguồn gốc do di truyềnPhần lớn VK kháng thuốc là do • Thay đổi về mặt di truyền• Hậu quả của quá trình chọn lọc bởi thuốc

KS

Sự kháng thuốcSự kháng thuốcNguồn gốc của sự kháng thuốcĐề kháng do NST• Đột biến ngẫu nhiên một đoạn gen kiểm

soát tính nhạy cảm với thuốc• Cơ chế chọn lọc• Tần suất 10-7 – 10-12

• Hiếm xảy ra : 10 – 20%• Di truyền theo chiều dọc

Sự kháng thuốcSự kháng thuốcNguồn gốc của sự kháng thuốcĐề kháng ngoài NST• Do cảm ứng với KS• Tần suất 10-6 – 10-7

• Thường xảy ra : 80 - 90%• Di truyền theo chiều dọc và chiều ngang

Sự kháng thuốcSự kháng thuốcNguồn gốc của sự kháng thuốcVật liệu di truyền trên plasmid được truyền

theo cơ chế :• Chuyển thể ( transformation)• Chuyển nạp ( transduction)• Chuyển vị ( transposition)• Giao phối ( conjugation)

Sự kháng thuốcSự kháng thuốcSự đề kháng chéo • Vk kháng với 2 hay nhiều loại thuốc có

cùng cơ chế tác động• Thường gặp ở những thuốc có thành

phần hóa học gần giống nhauPolymycin B – ColistinErythromycin – OleandomycinNeomycin - Kanamycin

Sự kháng thuốcSự kháng thuốcSự đề kháng chéo• Có thể thấy ở những thuốc không có liên

hệ hóa họcErythromycin - Lincomycin

Sự kháng thuốcSự kháng thuốcGiới hạn sự kháng thuốc• Duy trì liều lượng thuốc đủ cao trong mô• Phối hợp thuốc• Hạn chế sử dụng

Sự kháng thuốcSự kháng thuốcSử dụng KS trong điều trịLựa chọn KS dựa vào :• Chẩn đoán

Lâm sàng Cận lâm sàngKhả năng ước đoán (kinh nghiệm)

• KSĐ• Thử nghiệm tác động diệt khuẩn trong

huyết tương

Sự kháng thuốcSự kháng thuốcKSĐ được chỉ định trong trường hợp :• Tác nhân tìm thấy kháng với nhiều loại KS• Nhiễm trùng đe dọa tính mạng• Cần loại bỏ nhanh chóng VK ra khỏi cơ

thể

Sự kháng thuốcSự kháng thuốcPhối hợp KS trong điều trịChỉ định :• Nhiễm trùng nặng, suy giảm MD• Giảm chủng đột biến kháng thuốc / nhiễm

trùng mãn• Nhiễm trùng do nhiều loại VK phối hợp• Cần có tác dụng hiệp đồng diệt khuẩn• Giảm liều giảm độc tính của thuốc

Sự kháng thuốcSự kháng thuốcPhối hợp KS trong điều trịBất lợi :• Thầy thuốc chủ quan• Tăng nguy cơ quá mẫn với thuốc• Tăng chi phí điều trị• Hiệu quả có thể không cao• Xảy ra tình trạng đối kháng

Sự kháng thuốcSự kháng thuốcPhối hợp KS trong điều trịHiệu quả của phối hợp thuốc :• Hiệp đồng : 1 + 1 > 2• Hợp cộng : 1 + 1 = 2• Không thay đổi : 1 + 1 = 1• Đối kháng : 1 + 1 < 1

Một số phối hợp thuốc Một số phối hợp thuốc có tác dụng hiệp đồngcó tác dụng hiệp đồng

• ß-lactamin + aminoglycoside• Glycopeptid + aminoglycoside• Sulfamide + trimethoprim• ß-lactamin + fluoroquinolon• Rifampicin + vancomycin

Một số phối hợp đối kháng Một số phối hợp đối kháng cần tránhcần tránh

• Aminoglycoside + chloramphenicol• Aminoglycoside + tetracyclin• Quinolon + chlormphenicol• Penicillin G / ampicillin + tetracyclin• Penicillin G / ampicillin + macrolide

Khangsinh

Documents

Transcript of Khangsinh