IMUNOSSUPRESSORES
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Professora Me. Carina Godoy Picelli Farmacologia
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INTRODUÇÃO
QUAL A FINALIDADE DE UTILIZAR IMUNOSSUPRESSORES?
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CICLOSPORINAS - FARMACOCINÉTICA• FUNGO Tolypocladium inflatum gans
• PICO DE CONCENTRAÇÃO 3 – 4 horas
• ABSORÇÃO INTESTINAL (pouca solubilidade aquosa)
• CIRCULA ASSOCIADA A PROTEÍNAS
• ELIMINAÇÃO EM 6 – 7 HORAS
• DEPOSIÇÃO: PÂNCREAS, FÍGADO, CORAÇÃO, PULMÃO, RIM, MÚSCULOS, TECIDO NERVOSO.
• 10 - 20% LIGADOS A LEUCÓCITOS
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FARMACODINÂMICA
• INIBIÇÃO REVERSIVA RESPOSTAS IMUNES MEDIADAS POR LINFÓCITOS T• BLOQUEIA A ATIVAÇÃO DA PRODUÇÃO DE LINFOCINAS• DIMINUI SÍNTESE DE INTERLEUCINA – 2 EM TRANSPLANTES DE RIM E M.O. • INIBE A AÇÃO DE INTERFERON – GAMA, MACRÓFAGOS E MONÓCITOS• CITOCROMO P-450
(INIBIDORES: CETOCONAZOL, ERITROMICINA, ANDRÓGENOS, ANTICONCEPCIONAIS ORAIS)
(INDUTORES: RIFAMPICINA, FENOBARBITAL, FENITOÍNA, CARBAMAZEPINA, VALPROATO)
• TOXICIDADE RENAL: 25 – 75% DOS CASOS (AGUDAS OU CRÔNICAS)• EFEITOS NEUROLÓGICOS (NÃO ATRAVESSA BHE)
O QUE ACONTECE SE FOR
ADMINISTRADO JUNTO?
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USOS TERAPÊUTICOS
• CSA + PREDNISONA: TRANSPLANTES DE FÍGADO, RINS, CORAÇÃO E M.O.• PSORÍASE• UVEÍTE• DIABETES TIPO I DE INÍCIO RECENTE• GLOMERULOPATIAS • ARTRITE REUMATÓIDES
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TACROLIMUS (FK 506)
• MACROLÍDEO, FUNGO (1984) Streptomyces tsukubaensis
• TRANSPLANTES DE ÓRGÃOS SÓLIDOS: Fígado e rim
• ABSORÇÃO ORAL VARIADA (ÓRGÃO TRANSPLANTADA)
• PICO CONCENTRAÇÃO PLASMÁTICA: 0,5 – 1 HORA
• ALIMENTAÇÃO REDUZ BIODISPONIBILIDADE
• DOSE ORAL 3 – 4 VEZES MAIOR QUE VENOSA
• 72 – 99% LIGADO À PROTEÍNAS PLASMÁTICAS
• ATRAVESSA BARREIRA PLACENTÁRIA E LEITE MATERNO
• CITOCROMO P-450 (15 METABÓLITOS)
• ELIMINAÇÃO HEPÁTICA
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FARMACODINÂMICA
• MECANISMO SIMILAR AO DA CICLOSPORINA (ESTRUTURAS DIFERENTES)
• INIBE ATIVAÇÃO DE LINFÓCITOS T
• CONCENTRAÇÃO 10 A 100 VEZES MENOR QUE CSA PARA INIBIR GENE IL -2
• INIBE IL-3, IL-4, INF-GAMA, TNF E PROTO ONCOGENES
• ATIVAÇÃO ÓXIDO NÍTRICO, APOPTOSE CELULAR
• POTENCIALIZA GLICOCORTICÓIDES
• NEFROTOXICIDADE (MAIOR QUE CSA)
• NEUROTOXICIDADE: AFASIA, CONVULSÃO, CONFUSÃO, PSICOSE, TREMORES
• HIPERGLICEMIA EM TRANSPLANTADOS
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USOS TERAPÊUTICOS
• TRANSPLANTE DE FÍGADO E RIM (TERAPIA PRIMÁRIA)
• OUTROS TIPOS AINDA EM ESTUDO
• ADMINISTRAÇÃO VENOSA DEVE SER EVITADA
• INÍCIO
• NÃO UTILIZAR COM CICLOSPORINA (12 – 24 HORAS)
12 HORAS - FÍGADO
24 HORAS - RIM
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AZATIOPRINA
• TIOPURINAS (ANOS 50)• ABSORÇÃO FÁCIL INTESTINAL, ANTES PRIMEIRA PASSAGEM (41 -44%)• BIODISPONIBILIDADE ORAL SISTÊMICA 18%• ELIMINAÇÃO LENTA• MEIA VIDA EM HEMÁCIAS – 13 DIAS• MIELOSUPRESSÃO – DISFUNÇÃO RENAL
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FARMACODINÂMICA• IMUNOSSUPRESSÃO DE LINFÓCITOS• INIBIÇÃO DA SÍNTESE DE PURINAS• FORMAÇÃO DE METABÓLITOS INTRACELULARES: NUCLEOTÍDEOS MPRP E TGN• INIBIÇÃO DA SÍNTESE DE DNA, RNA E PROTEÍNAS• TGN: RUPTURA DE CROMOSSOMOS• BLOQUEIA RECONHECIMENTO DE ANTÍGENOS NA MEMBRANA DO LINFÓCITO T• TOXICIDADE: DEPRESSÃO MEDULAR (LEUCÓCITOS, HEMÁCIAS E PLAQUETAS),
HEPATO (+ 6 MESES), PANCREATITE (REAÇÃO ALÉRGICA), ALEITAMENTO EVITADO, CARCINOMAS (HODGKIN, CERVIVAL, RENAL, HEPÁTICO)
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AZATIOPRINA
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USOS TERAPÊUTICOS• ORAL, COMPRIMIDOS• TERAPIA DE MANUTENÇÃO CRÔNICA TRANSPLANTE RENAL • ARTRITE REUMATÓIDE (1mg/kg em 1 ou 2 doses)• DOSE MÁXIMA 2,5 mg/kg/dia
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METOTREXATO• INIBIDOR DA DIIDROFOLATO REDUTASE – SÍNTESE DE PURINAS
• AÇÃO IMUNOSSUPRESSORA
• USO ISOLADO OU COM CICLOSPORINA
• PROFILAXIA ENXERTOS, TRANSPLANTE DE M.O.
• EFEITO ANTILEUCÊMICO – DIMINUI RECORRÊNCIA
• ABSORVIDO NO TGI ATÉ 25 mg/m2
• CONCENTRAÇÃO ACIMA – INTRAVENOSA
• 35% LIGADO PROTEÍNAS PLASMÁTICAS
• SALICILATOS, CLORANFENICOL, FENITOÍNA
• USO CONTÍNUO – EFEITOS QUIMIOTERAPIA
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METOTREXATO
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SULFASALAZINA• RETOCOLITE ULCERATIVA (INICIALMENTE)
• ARTRITE REUMATÓIDE
• SUPRESSÃO DA ATIVIDADE DE NATURAL KILLERS
• BLOQUEIO DA TRANSFORMAÇÃO LINFOCÍTICA
• PRODUTO DE FERMENTAÇÃO DE ESPÉCIES DE Penicillium
• 1960 (descoberta e utilização)
• ANTINEOPLÁSICO
• ANTIPSORÍASE
• ANTIBIÓTICO
• IMUNOSUPRESSOR
• INIBIDOR DA SÍNTESE DE PURINAS
MOFETIL DE MICOFENOLATO
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FÁRMACOS ANTIRREUMÁTICOS
• METOTREXATO• SULFALAZINA• PENICILAMINA• AUROTIOMALTO DE SÓDIO • AURANOFINA• ANTIMALÁRICOS
Mecanismo de ação discutível
1% da população brasileira
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GLICOCORTICÓIDES
• CICLOSPORINA – RESTRINGE PROLIFERAÇÃO CLONAL DE LINFÓCITOS Th
• DIMINUIÇÃO DA TRANSCRIÇÃO GENE IL – 2
• OUTROS GENES: TNF, INF, IL -1
• AUMENTAM SÍNTESE DE PROTEÍNAS ANTINFLAMATÓRIAS
IL1 - αIL1 - βIL1 - ra
QUIMIOCINAS
MIGRAÇÃO DE LEUCÓCITOS
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GLICOCORTICÓIDES
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![Page 20: IMUNOSSUPRESSORES](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022013108/55b19a05bb61eb9d478b4591/html5/thumbnails/20.jpg)
![Page 21: IMUNOSSUPRESSORES](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022013108/55b19a05bb61eb9d478b4591/html5/thumbnails/21.jpg)
ANTAGONISTAS DA HISTAMINA
• TIPOS DE RECEPTORES: H1 – H2 – H3 – H4• 1930 (H1)• H1 – ALERGIAS, INFLAMAÇÃO• H2 – INIBIÇÃO SECREÇÃO GÁSTRICA• H3 – (ANTAGONISTAS E AGONISTAS) AINDA INVESTIGADO
PRIMEIRA GERAÇÃO
ATRAVESSAM BARREIRA ENCEFÁLICA - SEDAÇÃO
SEGUNDA GERAÇÃO
NÃO CAUSAM SEDAÇÃO
TERCEIRA GERAÇÃO
SEGUROS PARA O CORAÇÃO
REDUÇÃO DA CONTRAÇÃO MUSCULATURA LISA BRÔNQUICA,
INTESTINAL, UTERINA
INIBE O AUMENTO DA PERMEABILIDADE VASCULAR
SEDAÇÃOANTIEMÉTICOS
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FÁRMACO TIPO USO COMUM OBSERVAÇÃO
CETIRIZINA NÃO SEDATIVO F, U
DESLORATADINA NÃO SEDATIVO F, U METABÓLITO DA LORATADINA
FEXOFENADINA NÃO SEDATIVO F, U METABÓLITO DA TERFENADINA
LEVOCETIRIZINA NÃO SEDATIVO F, U ISÔMERO DA CETIRIZINA
ALIMEMAZINA SEDATIVO U PRÉ ANESTÉSICO
CLORFENIRAMINA SEDATIVO F, U, EA
CIPROEPTADINA SEDATIVO F, U ENXAQUECA
HIDROXIZINA SEDATIVO U ANSIEDADE
PROMETAZINA SEDATIVO F, U, EA, S CINETOSE
CINARIZINA SEDATIVO - NÂUSEAS, ÊMESE E CINETOSE
* FEBRE DO FENO, URTICÁRIA, SEDAÇÃO, EMERGÊNCIA ALÉRGICA