Aula Imunossupressores - FII

Daniela Duarte

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Ano letivo 2014-2015

IMUNOSSUPRESSORES

-Inibidores da calcineurina

- Ciclosporina

- Tacrolimus

-Agentes antiproliferativos e antimetablicos - Sirolimus

- Everolimus

-cido micofenlico

Imunossupressores

Imunossupressores

1960s

Azatioprina

Transplante renal : azatioprina + corticosteroides permitiram sobrevida a 1 ano 40-50%

1970s

Ciclosporina

(Isolada do fungo Tolypocladium inflatum gams)

1980s

Tacrolimus (Isolado do fungo Streptomyces tsukubaensis)

Sirolimus (Isolado do fungo Streptomyces hygroscopicus)

1990s

cido micofenlico / micofenolato de mofetil (prfarmaco)

Imunossupressores

Frmaco Mecanismo de ao

Azatioprina Incorpora um nucleotido falso no DNA

Glicocorticoides Regulam a trancrio gentica (IkB ativao NF-kB)

Ciclosporina

Tacrolimus

Inibem a atividade fosfatase da calcineurina

cido micofenlico

Micofenolato de mofetil

Inibem reversivelmente a monofosfato de iosina

desidrogenase

Sirolimus

Everolimus

Inibe a atividade da mTOR

(proteina cinase envolvida na progresso do ciclo

celular)

Daclizumabe

Basiliximabe

Bloqueiam a ativao das cls T

mediada pela IL-2

Monitorizao teraputica de frmacos

(MTF) imunossupressores

Objetivos:

Otimizar a teraputica

Minimizar as reaes adversas

Critrios para MTF:

Relao concentrao resposta clnica

Janela teraputica estreita

Variabilidade intra e interindividual

Monitorizao da adeso teraputica

Interaes farmacolgicas

MTF ciclosporina, tacrolimus, sirolimus, c.micofenlico

Nota exemplos de intervalos de conc. plasmtica (Siemens), atendendo a que os valores variam com

a metodologia/aparelho utilizado

*

*

Monitorizao teraputica de frmacos

(MTF) imunossupressores

Pr-frmaco da 6-mercaptopurina, um antimetabolito de purina

Azatioprina

Azatioprina

Indicaes: Doentes transplantados e tratamento de diversas doenas autoimunes, quando a utilizao isolada de corticosterides no suficiente. Reaes adversas: Depresso da medula ssea, toxicidade heptica, diarreia, vmitos, dores articulares Contra-indicaes e precaues: Gravidez. Reduzir posologia na IR Interaes: Alopurinol (aumenta o efeito da azatioprina)

Rifampicina (interao com este frmaco pode levar rejeio do transplante)

Mecanismo de ao

Antimetabolito de purina

Inibe a proliferao e migrao de linfcitos;

O seu alvo de ao a diminuio da produo de IL-2,

inibindo depois a proliferao de linfcitos;

um pr-frmaco, que convertido da forma no

enzimtica em 6- mercaptopurina (6-MP) (princpio ativo)

A 6-MP convertida em 6-tiogunina (6-TGN),que actua

sobre a molcula de transduo de sinal Rac1, inibindo-a, o

que leva induo da apoptose linfocitria.

Azatioprina

Azatioprina

Neto MP et al. , J Bras Patol Med Lab, 2008

Farmacocintica:

Adm. via oral ou IV

evitar via IV pelos efeitos irritantes locais

Demora a atingir o steady-state

eficcia teraputica visvel apenas meses aps o incio da Tx

Azatioprina

Azatioprina

Metabolismo

In vivo, rapidamente convertida em 6-MP e na fraco metilnitroimidazol. A

6-MP atravessa facilmente as membranas celulares, sendo convertida

intracelularmente em tioanlogos purnicos, incluindo o principal nucleotido

activo, o cido tioinosnico. A taxa de converso varia interindividualmente. A

oxidao da 6-MP em metabolito inactivo, cido tirico, catalisada pela

xantina-oxidase, enzima que inibida pelo alopurinol.

Eliminao

A 6-MP eliminada principalmente como o metabolito inactivo cido tiorico

oxidado, independentemente de ter sido administrado diretamente ou

metabolizada in vivo ou a partir da azatioprina.

Azatioprina

O tratamento com azatioprina pode estar associado a

mielodepresso funcional relacionada com a dose, geralmente

reversvel e expressa mais frequentemente como leucopenia,

Estes efeitos ocorrem particularmente em doentes com predisposio

para mielotoxicidade, tais como os que apresentam deficincia em

TPMT, insuficincia renal ou heptica, e naqueles a quem

administrado concomitantemente alopurinol sem que a dose de

azatioprina seja reduzida.

Leucopenia Hepatotoxicidade

Inibem a ativao e proliferao de linfcitos T CD4+ e CD8+ por inibirem a produo de IL-2.

Inibidores da calcineurina

Ciclosporina mecanismo de ao

Quando o NFAT (Nuclear factor of activated T-cells) desfosforilado

(situao normal) transferido para o ncleo, onde forma complexos para

a ativao das clulas T, nomeadamente o gene da IL-2

A ciclosporina forma um complexo com a ciclofilina

Este complexo liga-se calcineurina inibindo a desfosforilao no NFAT

Ciclosporina

Indicaes:

Doentes transplantados (transplante da medula ssea, do rim, do

fgado, do pncreas, do corao e do corao-pulmo).

Doenas autoimunes. Ex: anemia aplstica (1 linha em doentes no passveis

de transplante), artrite reumatoide, doena de Behet, doena de Crohn,

dermatomiosite, psorase, sndrome nefrtico, uvete.

Reaes adversas: toxicidade renal, depresso da medula ssea, hipertenso, diarreia, vmitos, dores articulares. Aumento dos valores de creatinina e ureia

plasmticas, alteraes da funo heptica, hipertenso, alteraes gastrintestinais,

sensao de queimadura nas extremidades, cefaleias, gota, aumento de peso, edema,

neuropatia, dismenorreia ou amenorreia.

Ao contrrio do Tacrolimus, a ciclosporina aumenta os nveis de LDL-colesterol

Nota: o sirolimus aumenta a disfuno renal causada pela ciclosporina

Ciclosporina

Interaes: A ciclosporina apresenta um largo espetro de interaes pelo que se aconselha um estudo prvio das interaes da ciclosporina antes de

a prescrever.

frmacos q induzam a CYP3A aceleram o metabolismo e deste modo a

reduo dos seus nveis plasmticos. Ex: rifampicina, fenobarbital e

ticlodipina, hiperico.

frmacos q inibem a CYP3A podem reduzir o seu metabolismo,

aumentando os seus nveis no sangue. Ex: verapamil, nicardipina,

fluconazol, eritromicina.

Ciclosporina - farmacocintica

Absoro: administrao via oral ou por via IV

um composto cclico, lipoflico e altamente hidrofbico.

Inicialmente as preparaes orais eram lenta e incompletamente

absorvidas, com biodisponibilidade de 5-30%.

Hoje h preparaes orais que significativamente a biodisponibilidade (microemulses).

Biodisponibilidade de 40-50%, estando a sua absoro diminuda

com a ingesto de alimentos.

Extruso pela Glicoproteina-P absoro intestinal

Pico plasmtico entre 1- 4h


Distribuio: 33-47% no plasma, 4-9% nos linfcitos, 5-12% nos

granulcitos e 41-58% nos eritrcitos.

90% liga-se s proteinas plasmticas, sobretudo s lipoproteinas.

Ciclofilina: abundante nas clulas sanguneas (50-60% ciclosporina

acumulada nos eritrcitos e 10-20% nos leuccitos)

Metabolizao: metabolizada no fgado pela CYP3A e em

menor grau pelo trato gastrointestinal e rim.

Intensamente biotransformada em + de 30 metabolitos, no dispondo de

uma via metablica nica predominante (oxidao e n-desmetilao).

Eliminao: via biliar

Apenas 6% da dose oral excretada na urina; apenas 0,1% so

excretados sob a forma inalterada na urina.

Semi-vida: existe uma grande variabilidade nos dados

descritos para a semi-vida terminal da ciclosporina

dependendo do mtodo de doseamento aplicado e da

populao em estudo.

A semi-vida terminal variou de 6,3 horas em voluntrios

saudveis a 20,4 horas em doentes com doena heptica

grave.


Ciclosporina - monitorizao

A ciclosporina apresenta um potente efeito imunossupressor,

com baixa toxicidade para a medula ssea mas com marcada

toxicidade renal (nefrotoxicidade 75%), pelo que deve ser

cuidadosamente monitorizada a funo renal.

A dose dever ser reduzida entre 25-50% se os nveis sricos de

creatinina estiverem aumentados mais de 30% em relao aos nveis

basais

Em tratamentos prolongados as bipsias renais devem ser realizadas

anualmente.

Tacrolmus (FK506)

Ao nvel molecular, os efeitos do tacrolmus parecem ser mediados pela

ligao a uma protena citoslica (FKBP12), responsvel pela acumulao

intracelular do composto.

O complexo FKBP12-tacrolmus liga-se de forma especfica e

competitiva calcineurina, inibindo-a, conduzindo inibio clcio-

dependente das vias de transduo do sinal das clulas T.

100x mais potente que ciclosporina

< rejeio excerto e > sobrevida

Tx Tacrolmus vs Ciclosporina

Farmacocintica semelhante

Tx Tacrolmus vs Ciclosporina

Devero ser tomadas precaues aquando da converso de doentes submetidos a teraputica baseada em ciclosporina para uma teraputica baseada em tacrolmus.

A administrao combinada de ciclosporina e tacrolmus no recomendada.

A teraputica com tacrolmus deve ser iniciada aps avaliao das concentraes sricas de ciclosporina e do estado clnico do doente.

Na presena de nveis sanguneos elevados de ciclosporina, a administrao deve ser protelada. Na prtica, a teraputica com tacrolmus inicia-se 12 a 24 horas aps a descontinuao da ciclosporina.

A monitorizao dos nveis sanguneos de ciclosporina deve continuar aps a converso, uma vez que a depurao da ciclosporina pode ser afetada.

Indicaes: Profilaxia da rejeio do transplante nos recetores do transplante alognico de fgado, rim ou corao e profilaxia da rejeio do transplante resistente s teraputicas com outros medicamentos imunossupressores.

Reaes adversas: nefrotoxicidade, neurotoxicidade, hepatotoxicidade, hipertenso, intolerncia glicose, alopcia.

< toxicidade renal do que com ciclosporina

3x + diabetognico que ciclosporina

No afeta os nveis de acido rico e de LDL-colesterol

Interaes: frmacos que afetem a atividade da CYP3A

Tacrolmus

Tacrolmus - farmacocintica

Absoro: administrao via oral ou por via IV

Absoro oral 25%, varivel

Absoro diminuda com a ingesto de alimentos,

principalmente aps uma refeio de elevado teor lipdico.

Extruso pela Glicoproteina-P absoro intestinal

Pico plasmtico entre 1,5- 4h


Distribuio:

99% liga-se s proteinas plasmticas, sobretudo albumina

srica e glicoprotena cida -1.

o tacrolmus liga-se fortemente aos eritrcitos (rcio sangue

total/plasma 20:1).

Metabolizao: metabolizao heptica e intestinal pela

CYP3A.

Biotransformado em pelo menos 9 metabolitos (oxidao,

desmetilao, hidroxilao).

Metabolito 31-o-desmetil-tacrolimus com = atividade

imunossupressora in vitro que tacrolimus


Eliminao: via biliar

Ajuste dose na insuficincia heptica

2% eliminado na urina,

Tacrolmus - monitorizao

Na prtica clnica corrente, os nveis sanguneos totais so monitorizados

atravs de mtodos de imunodoseamento.

Os nveis sanguneos mnimos devem ser monitorizados 2x por semana,

durante o perodo inicial ps-transplante e depois, periodicamente, durante

a teraputica de manuteno.

Os nveis sanguneos mnimos de tacrolmus tambm devem ser monitorizados

aps o ajuste posolgico, alteraes no regime imunosupressor ou aps a

co-administrao de substncias que possam alterar as concentraes de

tacrolmus no sangue total.

O bloqueio da via mTOR leva inibio da ativao e

proliferao dos linfcitos T e inibio da proliferao de

linfcitos B e da produo de imunoglobulinas.

Agentes antiproliferativos e antimetablicos

(Inibidores mTOR)

Sirolmus (rapamicina)

e Everolimus mecanismo de ao

No bloqueiam a produo de interleucinas a partir de clulas T ativadas,

como a ciclosporina, bloqueando em contrapartida a resposta das clulas T

s citocinas.

Formam um complexo com a imunofilina FKBP-12.

Este complexo inibe a

mTOR (mammalian target

of rapamycin), enzima

fundamental para a

progresso do ciclo

celular, angiogenese e

metabolismo.

Sirolmus

Indicaes: Profilaxia da rejeio de rgos em doentes

adultos transplantados renais com um risco imunolgico ligeiro

a moderado.

Reaes adversas: Hematolgicas, metablicas e cutneas.

As reaes muito frequentes incluem edema perifrico, dor

abdominal, diarreia, profunda mielossupresso (anemia,

trombocitopenia), hiperlipidemia, artralgia, acne, infees urinrias.

Tem sido notificada hepatotoxicidade e casos de cicatrizao

anormal aps cirurgia de transplante. As reaes menos frequentes

incluem tromboembolismo venoso, necrose ssea, estomatite e

pielonefrite.

Sirolmus

Interaes: Extensa metabolizao heptica (CYP3A4) e na

parede intestinal. No se recomenda a administrao

concomitante de inibidores da CYP3A4 ou indutores da

CYP3A4.

Posologia: Varivel, a avaliar pelo mdico especialista.

Inicialmente 6 mg, aps cirurgia, depois 2 mg diariamente

(dose ajustada de acordo com a concentrao srica de

sirolmus) inicialmente em associao com a ciclosporina e

corticosteroides, durante 2 a 3 meses.

Sirolmus

Posologia: Sendo a ciclosporina um substrato da CYP3A4,

recomenda-se que o sirolmus seja administrado 4 horas aps

a ciclosporina. Deve manter-se como teraputica de

manuteno associado a corticosteroides, caso a ciclosporina

possa ser progressivamente descontinuada (em 4 a 8

semanas). No caso de tal no ser possvel dever-se-

descontinuar o uso de sirolmus e utilizar outro regime de

imunossupresso.

Evitar o uso simultneo de inibidores da calcineurina,

mesmo com pacientes estveis, de modo a proteger a

funo renal.

Sirolmus - farmacocintica

Absoro:

Administrao por via oral e via IV

Biodisponibilidade oral 5-15%

Biodisponibilidade 5x se adm. com ciclosporina (espaar as tomas pelo menos 4h)

Substrato da glicoprotena-P intestinal

Semi-vida longa (60h)

Grande variabilidade interindividual nas concentraes plasmticas (at 50% de variao)

Distribuio:

Eritrcitos (95%), plasma (3%), linfcitos/granulcitos (1%)

Liga-se extensivamente s proteinas plasmticas, sobretudo s

lipoprotenas.

Metabolizao: metabolizao heptica pela CYP3A.

Risco de Interaes farmacolgicas

Biotransformado em 7 metabolitos (hidroxilao, desmetilao).

Metabolitos com atividade imunossupressora (

Devido grande variabilidade interindividual

existe pouca relao entre a dose administrada e a

exposio total ao frmaco

Importncia da MTF

Monitorizao semanal e posteriormente

monitorizao mensal na manuteno da Tx

Sirolmus - monitorizao

Everolmus

Indicaes: Profilaxia da rejeio de orgos em doentes

adultos com risco imunolgico baixo a moderado que

receberam um transplante alognico renal ou cardaco, em

associao com ciclosporina e corticoesterides.

Reaes adversas: As mais frequentes incluem infees e spsis,

alteraes hematolgicas (p. ex. leucopenia, trombocitopenia,

anemia), derrame pericrdico e derrame pleural,

hipercolesterolemia, hiperlipidemia, dores abdominais,

diarreia, nuseas, pancreatite e vmitos. Esto tambm

descritas infees urinrias e dor e edema no local de

administrao.

Everolmus - farmacocintica

Relacionado qumica e clinicamente com o sirolimus mas

com diferenas farmacocinticas:

semi-vida mais curta (43h)

tempo mais curto at atingir o steady-state

Interaes: O everolmus metabolizado principalmente pelo CYP3A4 no fgado e, em alguma extenso, na parede

intestinal e um substrato para a glicoprotena-P. Dever ser

dada especial importncia interao com os inibidores e

indutores do CYP3A4.

Ciclosporina inibe o metabolismo do everolmus, com conc. plasmtica

cido micofenlico

O MPA um inibidor da via de sntese de novo do nucletido guanosina - inibe

seletivamente a monofosfato de iosina desidrogenase (IMPDH). Os linfcitos T e B esto

dependentes desta via para a sua proliferao, enquanto outros tipos de clulas podem

utilizar vias alternativas. O MPA apresenta, assim, efeitos citostticos mais acentuados

sobre os linfcitos do que sobre outras clulas.

Pr-frmaco que depois de ingerido rapidamente

convertido no frmaco ativo, cido micofenlico (MPA).

O micofenolato de mofetil um ster do MPA, criado para

melhorar a biodisponibilidade do MPA.

Semi-vida aps adm. IV < 2min.

Micofenolato de mofetil

cido micofenlico/ micofenolato de mofetil

Indicaes: Teraputica combinada com ciclosporina

e corticosterides na profilaxia da rejeio aguda

do transplante cardaco, renal ou heptico.

Reaes adversas: As mais importantes so a

diarreia, vmitos, leucopenia, infeo (CMV,

Candida, Herpes simplex).

Absoro:

Administrao oral ou intravenosa

Biodisponibilidade de 94%

Pico plasmtico MPA em 1h

Distribuio:

>99% plasma

Liga-se extensivamente albumina (1,25-2,5% MPA na forma livre)

Metabolizao:

Glucuronizao heptica ao metabolito inativo MPAG (7-o-glucuronide

mycophenolic acid)


Eliminao:

MPAG sofre recirculao enteroheptica com um 2 pico

plasmtico 4-12h aps a administrao.

Eliminao renal do MPAG (reduzir a dose na IR)

Semi-vida 18h



Interaes: mltiplas interaes, ex:

tacrolimus e AINEs biodisponibilidade do MPA, pois inibem a enzima de converso de MPA em MPAG.

ciclosporina, tobramicina, cefuroxima biodisponibilidade do MPA por inibirem a recirculao entero-heptica

esteroides (ex. dexametasona) metabolismo do MPA a MPAG

anticidos absoro oral

cido saliclico e furosemida frao livre MPA por competio para ligao albumina.

Consideraes gerais

No utilizar vacinas vivas nos doentes com

imunossupresso

Imunossupressores aumentam o risco de infees e

doenas oncolgicas, nomeadamente neoplasias

linfoproliferativas

52

Xerostomia

Alteraes do paladar

Mucosite oral

Sangramento oral

Infees

Infees Bacterianas

Infees Fngicas

Infees Virais

Diferentes Manifestaes que Agridem a

Cavidade Bucal Durante e aps o

Tratamento Oncolgico

53

Caracteriza-se por edema, eritema, ulcerao, presena de pseudomembranas, alm de dor e dificuldade na deglutio. Costuma causar desconforto e o paciente pode ser orientado a fazer bochechos com clorohexidina a 0,2% e aplicao de anestsico tpico no local atingido.

Mucosite Grau 2 ( Os graus variam de 1 a 4 conforme a severidade )

Mucosite oral:

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