Hepatitis B KronikPendahuluanDalam 10 tahun terakhir telah terjadi perubahan besar dalam pengertian, diagnosis serta klasifikasi hepatitis B kronik. Perubahan ini sangat besar pengaruhnya terhadap penatalaksanaan pasien. Salah satu yang mendasar adalah tentang perubahan definisi hepatitis B kronik. Pada saat ini definisi hepatitis B kronik adalah adanya persistensi virus hepatitis B(VHB) lebih dari 6 bulan, sehingga pemakaian istilah carrier sehat( healty carrier) tidak dianjurkan lagi. Hepatitis B kronik merupakan masalah kesehatan besar terutama di Asia, dimana terdapat sedikitnya 75% dari seluruhnya 300 juta individu HBsAg positif menetap di seluruh dunia. Di Asia, sebagian besar pasien B kronik mendapat infeksi pada masa perinatal. Kebanyakkan pasien ini tidak mengalami keluhan ataupun gejala sampai akhirnya terjadi penyakit hati kronik.PatogenesisVirus hepatitis B(VHB) masuk ke dalam tubuh secara parenteral. Dari peredaran darah partikel Dane masuk ke dalam hati dan terjadi proses replikasi virus. Selanjutnya sel-sel hati akan memproduksi dan mensekresi partikel Dane utuh, partikel HBsAg bentuk bulat dan tubuler, dan HBeAg yang tidak ikut membentuk partikel virus. VHB merangsang respons imun tubuh, yang pertama kali dirangsang adalah respons imun nonspesifik( innate immune response) karena dapat terangsang dalam waktu pendek, dalam beberapa menit sampai beberapa jam. Proses eliminasi nonspesifik ini terjadi tanpa retriksi HLA,yaitu dengan memanfaatkan sel-sel NK dan NK-T.Untuk proses eradikasi VHB lebih lanjut diperlukan respons imun spesifik, yaitu dengan mengaktivasi sel limfosit T dan sel limfosit B. Aktivasi sel T CD8+ terjadi setelah kontak reseptor sel T tersebut dengan kompleks peptide VHB-MHC kelas 1 yang ada pada permukaan dinding sel hati dan pada permukaan dinding Antigen Presenting Cell(APC) dan dibantu dengan rangsangan sel T CD4+ yang sebelumnya sudah mengalami kontak dengan kompleks peptide VHB-MHC kelas 2 pada dinding APC. Peptide VHB yang ditampilkan pada permukaan dinding sel hati dan menjadi antigen sasaran respons imun adalah petida kapsid yaitu, HBcAg atau HBeAg. Sel T CD8+ selanjutnya akan mengeliminasi virus yang ada di dalam sel hati yang terinfeksi. Proses eliminasi tersebut bisa terjadi dalam bentuk nekrosis sel hati yang akan menyebabkan meningkatnya ALT atau mekanisme sitolitik. Disamping itu dapat juga terjadi eliminasi virus intrasel tanpa kerusakan sel hati yang terinfeksi melalui aktivitas Interferon gamma dan Tissue Necrotic Factor(TNF) alfa yang dihasilkan oleh sel T CD8+(mekanisme nonsitolitik). Aktivitas sel limfosit B dengan bantuan sel CD4+ akan menyebabkan produksi antibodi antara lain anti-HBs, anti-HBc dan anti-HBe. Fungsi anti-HBs adalah netralisasi partikel VHB bebas dan mencegah masuknya virus ke dalam sel. Dengan demikian anti-HBs akan mencegah penyebaran virus dari sel ke sel. Infeksi kronis VHB bukan disebabkan gangguan produksi anti-HBs. Buktinya pada pasien Hepatitis B kronik ternyata dapat ditemukan adanya anti-HBs yang tidak bisa dideteksi dengan metode pemeriksaan biasa karena anti-HBs bersembunyi dalam kompleks dengan HBsAg. Bila proses eliminasi virus berlangsung efisien maka infeksi VHB dapat diakhiri, sedangkan bila proses tersebut kurang efisien maka terjadi infeksi VHB yang menetap. Proses eliminasi VHB oleh respons imun yang tidak efisien dapat disebabkan oleh faktor virus ataupun faktor pejamu.a) Faktor virus: terjadinya imunotoleransi terhadap produk VHB, hambatan terhadap CTL yang berfungsi melakukan lisis sel-sel terinfeksi, terjadinya mutan VHB yang tidak memproduksi HBeAg, intergrasi genom VHB dalam genom sel hati.b) Faktor penjamu: antara lain adalah faktor genetic, kurangnya produksi IFN, adanya entibodi terhadap antigen nukloekapsid, kelainan fungsi limfosit, respons antiidiotipe, faktor kelamin dan hormonal.Salah satucontoh peran imunotoleransi terhadap produk VHB dalam persistensi VHB adalah mekanisme persistensi infeksi VHB pada neonatus yang dilahirkan oleh ibu HBsAg dan HBeAg positif. Diduga persistensi tersebut disebabkan adanya imunotoleransi terhadap HBeAg yang masuk ke dalam tubuh janin medahului invasi VHB, sedangkan persistensi pada usia dewasa diduga disebabkan oleh kelelahan sel T karena tingginya konsentrasi partikel infeksi VHB dapat disebabkan karena mutasi pada daerah precore dari DNA yang menyebabkan tidak dapat diproduksi HBeAg. Tidak adanya HBeAg pada mutan tersebut akan menghambatk eliminasi sel yang terinfeksi VHB.Perjalanan Penyakit HatiSembilan puluh persen individu yang mendapat infeksi sejak lahir akan tetap HBsAg positif sepanjang hidupnya dan menderita hepatitis B kronis, sedangkan hanya 5% individu dewasa yang mendapat infeksi akan mengalami persistensi infeksi. Persistensi VHB menimbulkan kelainan yang bebeda pada individu yang berbeda, tergantung dari konsentrasi partikel VHB dan respons imun tubuh. Interaksi antara VHB dengan respons imun tubuh terhadap VHB, sangat besar perannya dalam menentukan derajat keparahan hepatitis. Makin besar pula kerusakan jaringan hati, sebaliknya bila tubuh tolerans terhadap virus makin besar pula kerusakan jaringan hati, sebaliknya bila tubuh toleran terhadap virus tersebut maka tidak terjadi kerusakan hati.Ada 3 fase penting dalam perjalanan penyakit Hepatitis B kronik yaitu fase imunotoleransi,fase imunoaktif atau fase immune clearance, dan fase nonreplikatif atau fase residual. Pada masa anak-anak atau pada masa dewasa muda,sistem imun tubuh toleran terhadap VHB sehingga konsentrasi virus dalam darah dapat sedemikian tingginya, tetapi tidak terjadi peradangan hati yang berarti. Dalam keadaan itu VHB ada dalam fase replikatif dengan titer HBsAg yang sangat tinggi, HBeAg positif, anti-HBe negatif, titer DNA VHB tinggi dan konsentrasi ALT yang relative normal. Fase ini disebut fase imunotoleransi. Pada fase imunotoleransi sangat jarang terjadi serokonversi HBeAg secara spontan, dan terapi untuk menginduksi serokonversi HBeAg tersebut biasanya tidak efektif. Pada sekitar 30% individu dengan persistensi VHB akibat terjadinya proses nekroinflamasi yang tampak dari kenaikan konsentrasi ALT. Pada keadaan ini pasien mulai kehilangan toleransi imun terhadap VHB. Fase ini disebut fase imunoaktif atau immune clearance. Pada fase ini tubuh berusaha menghancurkan virus dan menimbulkan pecahnya sel-sel hati yang terinfeksi VHB. Pada fase imunoaktif serokonversi HBeAg baik secara spontan maupun karena terapi lebih sering terjadi. Sisanya, sekitar 70% dari individu tersebut akhirnya dapat menghilangkan sebagian besar partikel VHB tanpa ada kerusakan sel hati yang berarti. Pada keadaan ini, titer HBsAg rendah dengan HBeAg yang secar negatif dan anti-HBe yang menjadi positif secara spontan, serta konsentrasi ALT yang normal, yang menandai terjadinya fase nonreplikasi atau fase residul. Sekitar 20-30% pasien hepatitis B kronik dalam fase residual dapat mengalami reaktivasi dan menyebabkan kekambuhan.Pada sebagian pasien dalam fase residual, pada waktu terjadi serokonversi HBeAg positif menjadi anti-HBe justeru sudah terjadi sirosis. Hal ini disebabkan karena terjadinya fibrosis setelah nekrosis yang terjadi pada kekambuhan yang berulang-ulang sebelum terjadinya serokonversi tersebut. Dalam fase residual, replikasi VHB sudah mencapai titik minimal dan penelitian menunjukkan bahwa angka harapan hidup pada pasien yang anti-HBe positif lebih tinggi dibandingkan pasien HBeAg positif. Penelitian menunjukkan bahwa setelah infeksi hepatitis B menjadi tenang justeru risiko untuk terjadi karsinoma hepatoseluler(KHS) mungkin meningkat. Sebagai contoh, Onata melaporkan dari 500 pasien KHS,53 orang(11%) menunjukkan HBsAg yang positif. Dari jumlah ini, 46(87%) anti-HBe positif dan 30% HBeAg positif. Diduga integrasi genom VHB ke dalam genom sel hati merupakan proses yang penting dalam karsinogenesis. Karena itu, terapi anti virus harus diberikan selama mungkin untuk mencegah sirosis tapi di samping itu juga sedini mungkin untuk mencegah integrasi genom VHB dalam genom sel hati yang dapat berkembang menjadi KHS.Gambaran KlinisGambaran klinis hepatitis B kronik sangat bervariasi. Pada banyak kasus tidak didapatkan keluhan maupun gejala dan pemeriksaan tes faal hati hasilnya normal. Pada sebagian lagi didapatkan hepatomegali atau bahkan splenomegali atau tanda-tanda penyakit hati kronis lainya, misalnya eritema Palmaris dan spider nevi, serta pada pemeriksaan laboratorium sering didapatkan kenaikan konsentrasi ALT walaupun hal ini tidak selalu didapatkan. Pada umumnya didapatkan konsentrasi bilirubin yang normal. Konsentrasi albumin serum umumnya masih normal kecuali pada kasus-kasus yang parah. Secara sederhana manifestasi klinis hepatitis B kronik dapat dikelompokkan menjadi 2 yaitu:1. Hepatitis B kronik yang masih aktif(hepatitis B kronik aktif). HBsAh positif dengan DNA VHB lebih dari 105 kopi/ml didapatkan kenaikan ALT yang menetap atau intermiten. Pada pasien sering didapatkan tanda-tanda penyakit kronik. Pada biopsy hati didapatkan gambaran peradangan yang aktif. Menurut status HBeAg pasien dikelompokkan menjadi hepatitis B kronik HBeAg positif dan hepatitis B kronik HBeAg negatif.2. Carrier VHB inaktif( inactive HBV Carrier State). Pada kelompok ini HBsAg positif dengan titer DNA VHB yang rendah yaitu kurang dari 105 kopi/ml. pasien menunjukkan konsentrasi ALT normal dan tidak terdapat kelainan jaringan yang minimal. Sering sulit membedakan hepatitis B kronik HBe negatif dengan pasien carrier VHB inaktif karena pemeriksaan DNA kuatntitatif masih jarang dilakukan secara rutin. Dengan demikian perlu dilakukan pemeriksaan ALT berulang kali untuk waktu yang cukup lama.Pemeriksaan biopsy untuk pasien hepatitis B kronik sangat penting terutama untuk pasien dnegan HBeAg positif dengan konsentrasi ALT 2x nilai normal tertinggi atau lebih. Biopsy hati diperlukan untuk menegakkan diagnosis pasti dan untuk meramalkan prognosis serta kemungkinan keberhasilan terapi( respons histologik). Sejak lama diketahui bahwa pasien hepatitis B kronik dengan peradangan hati yang aktif mempunyai risiko tinggi untuk mengalami progresi, tetapi gambaran histologik yang aktif juga dapat meramalkan respons yang baik terhadap terapi imunomodulator atau antivirus.

PenatalaksanaanPada saat ini dikenal 2 kelompok terapi untuk hepatitis B kronik iaitu:1) Kelompok imunomudulasi Interferon Timosin alfa 1 Vaksinasi terapi2) Kelompok terapi antivirus Lamivudin Adefovir DipivoksilTujuan pengobatan hepatitis B kronik adalah mencegah atau menghantikan progresi jejas hati( liver injury) dengan cara menekan replikasi virus atau menghilangkan injeksi. Dalam penobatan hepatitis B kronik, titik akhir yang sering dipakai adalah hilangnya petanda replikasi virus yang secara menetap(HBeAg dan DNA VHB). Pada umumnya, serokonversi dari HBeAg menjadi anti-HBe disertai dengan hilangnya DNA VHB dalam serum dan meredanya penyakit hati. Pada kelompok pasien hepatitis B kronik HBeAg negatif, serokonversi HBeAg tidak dapat dipakai sebagai titik akhir terapi dan respons terapi hanya dapat dinilai dengan pemeriksaan DNA VHB.Terapi dengan ImunomodulatorInterferon(IFN) alfa. IFN adalah kelompok protein intraseluler yang normal ada dalam tubuh dan diproduksi oleh limfosit B, IFN beta diproduksi oleh monosit fibroepitelial, dan IFN beta diproduksi oleh sel limfosit T. produksi IFN dirangsang oleh berbagai macam stimulasi terutama infeksi virus. Beberapa khasiat IFN adalah khasiat antivirus, imunomodulator, anti proliferative, dan anti fibrotic. IFN tidak memiliki khasiat anti virus langsung tetapi merangsang terbentuknnay bebagai macam protein efektor yang mempunyai khasiat antivirus.Dalam proses terjadinya aktivitas antivirus, IFN mengadakan interaksi dengan reseptor IFN yang terdapat pada membrane sitoplasma sel hati yang diikuti dengan diproduksinya protein efektor. Salah satu protein yang terbentuk adalah 2,5-oligoadenylate synthetase(OAS) yang merupakan suatu enzim yang berfungsi dalam rantai terbentuknnya aktivitas antivirus. Khasiat IFN pada hepatitis B kronik terutama disebabkan oleh khasiat imunomodulator. Penelitian menunjukkan bahwa pada pasien hepatitis B kronik sering didapatkan penurunan produksi IFN. Sebagai salah satu akibatnya terjadi gangguan penampilan molekul HLA kelas 1 pada membrane hepatosit yang sangat diperlukan agar sel T sitotoksik dapat mengenali sel-sel hepatosit yang terkena infeksi VHB. Sel-sel tersebut menampilkan antigen sasaran(target antigen) VHB pada membrane hepatosit.Beberapa faktor yang dapat meramalkan keberhasilan IFN:1. Konsentrasi ALT yang tinggi Konsentrasi DNA VHB yang rendah Timbulnya flare-up selama terapi IgM anti-HBc yang positif2. Efek samping IFN: Gejala seperti flu Tanda-tanda supresi sumsum tulang Flare-up Depresi Rambut rontok Berat badan turun Gangguan fungsi tiroidTerapi AntivirusA. LamivudinLamivudin adalah suatu enantiomer(-) dari 3 tiasitidin yang merupakan suatu analog nukleosid. Nukleosid berfungsi sebagai bahan pembentuk pregenom, sehingga analog nukleosid bersaing dengan nukleosid asli. Lamivudin berkhasiat menghambat enzim reverse transcriptase yang berfungsi dalam tranksripsi balik dari RNA menjadi DNA yang terjadi dalam trnaskripsi VHB. Lamivudin menghambat prosuksi VHB baru dan mencegah terjadinya infeksi hepatosit sehat yang belum terinfeksi, tetapi tidak mempengaruhi sel-sel yang telah terinfeksi, karena sel-sel yang telah terinfeksi DNA VHB ada dalam keadaan convalent closed circular( cccDNA). Karena itu setelah obat dihentikan, titer DNA VHB akan kembali lagi seperti semula karena sel-sel yang terinfeksi akhirnya memproduksi virus baru lagi. Keuntungan lamivudin adalah keamanan, toleransi pasien serta harganya yang relative murah. Kerugiannya adalah seringnya timbul kekebalan.B. Adefovir dipivoksilAdefovir dipivoksil adalah suatu nukleosid oral yang menghambat enzim reverse transcriptase. Mekanisme khasiat adefovir hampir sama dengan lamivudin. Penelitian menunjukkan bahwa pemakaian adefovir dengan dosis 10 atau 30 mg tiap hari selama 48 minggu menunjukkan perbaikan Knodell necroinflammatory score sedikitnya 2 poin. Juga terjadi penurunan konsentrasi DNA VHB, penurunan konsentrasi ALT serta serokonversi HBeAg. Walaupun adefovir dapat juga dipakai sebagai untuk terapi tunggal primer, namun karena alasan ekonomik dan efek samping adefovir, maka pada saat ini adefovir baru dipakai pada kasus-kasus yang kebal terhadap lamivudin. Dosis yang dianjurkan adalah 10 mg tiap hari. Sampai sekarang kekebalan terhadap adefovir belum penah dilaporkan. Salah satu hambatan utama dalam pemakaian adefovir adalah toksisitas pada ginjal yang sering dijumpai pada dosis 30 mg atau lebih.Keutungan penggunaan adefovir adalah jarangnya terjadi kekebalan. Dengan demikian obat ini merupakan obat yang ideal untuk terapi hepatitis B kronik dengan panyakit hati yang parah. Kerugiannya adalah harga yang lebih mahal dan masih kurangnya data mengenai khasiat dan keamanan dalam jangka waktu yang sangat panjang.