GENERALIDADES EN

DEMENCIASDra.Yazmìn Mora Cambronero

FISIOPATOLOGIAUNIBE

Bases Bioquímicas de las Enfermedades

Neurodegenerativas

Proteostasis

EQUILIBRIO

• Proceso que mantiene el equilibrio entre la producción y la destrucción o reciclado de las proteínas corporales

Desequilibrio

AGREGACIÓN DE PROTEINAS

Enfermedades

Neurodegenerativas

• Comparten una característica común:

•El depósito o agregación de proteínas anormales extra o intracelularmente.

MECANISMOS DE DEFENSA

CELULAR

• Un fallo en la estructura de los polipéptidos representa un problema serio para la viabilidad y función celular

• Las neuronas son vulnerables al efecto tóxico de estas proteínas MUTANTES

MECANISMOS DE DEFENSA

CELULAR

• La célula se protege contra las proteínas mal ensambladas

¿ CÓMO ?

• Con varios tipos de mecanismos de defensa celular…

CHAPERONAS

• La primera línea de defensa contra las proteínas mal ensambladas.

• Promueven el correcto plegamiento de las proteínas conforme salen de los ribosomas.

Sistema Ubiquitina-Proteasoma

• Degrada proteínas que no son plegadas o ensambladas correctamente

• Degrada proteínas dañadas o envejecidas” (vida media corta)

Proteasomas

• Se encarga de degradar proteínas nucleares y citosólicas mal ensambladas o mal plegadas.

• Las proteínas van marcadas por ubiquitina y luego el proteasoma las degrada.

• Las proteínas deben de estar desenrolladas antes de entrar al proteasoma.

SISTEMA

UBIQUITINA-PROTEASOMA

• Las enfermedades neurodegenerativas son llamadas proteinopatías porque su origen ocurre en la acumulación de alguna proteína y su eliminación depende del sistema de desintegración proteica:

UBIQUITINA - PROTEASOMA

Fallo en el sistema

• Si no se detecta la proteína anormal

• Factor inicial o acelerante de la enfermedad neurodegenerativa

• Complejos proteicos grandes no pueden entrar al sistema proteasoma para ser desintegrado

• Proteasoma no rompe enlaces poliglutamina de estas enfermedades

Enfermedades asociadas

con fallo en el sistema• Acúmulos proteicos en Enfermedad de

Alzheimer :• Depósitos de Beta Amiloide• Ovillos neurofibrilares (hiperfosforilación

de proteína tau)

• Acúmulos proteicos en Enfermedad de Huntington: Lenta en producir acumulación tóxica

Sistema

Lisosomal Macroautofágico• Elimina organelas enteras y complejos

multiproteicos

• Este mecanismo incluye formación de estructura de doble membrana

AUTOFAGOSOMA

• El autofagosoma se fusiona con lisosoma y forma

AUTOFAGOLISOSOMA

• Actúan enzimas acídicas e hidrolasas

Sistema

Lisosomal Macroautofágico

Enfermedades asociadas a

fallo en el sistema

autofagolisosoma

• Ataxia espinocerebelar

• Enfermedad de Parkinson familiar ( sinucleinopatías)

• Demencia frontotemporal

Apoptosis

• Es frecuente que se produzcan proteínas mal ensambladas o plegadas que activen el sistema de respuesta

• Soportan por corto tiempo proteínas defectuosas pero en condiciones crónicas se activa la APOPTOSIS

Apoptosis

Apoptosis

• La apoptosis esta afectada en las enfermedades neurodegenerativas

• Estas enfermedades son de inicio tardío

• Hace suponer que la incapacidad de eliminar moléculas anormales progresa con la edad

• Las proteínas acumuladas de forma intra o extraneuronal pueden dar apoptosis pero antes disfunción de la red neuronal

Enfermedades

Neurodegenerativas• Inician el fenómeno fisiopatólogico

muchos años antes del inicio de los síntomas

• El acúmulo de proteínas anormales no ocurre rápidamente, se acumulan antes de los síntomas

• Apoptosis esta afectada en la mayoría de enfermedades neurodegenerativas

CLASIFICACIÓN

• Combina descripción clínica, histológica y bioquímica

Clasificación general de las demencias degenerativas

1. sinucleinopatiasa. Enfermedad de Parkinsonb. Atrofia multisistémicac. Demencia con cuerpos de Lewyd. Hallervorden-Spatz

2. Taupatíasa. Degeneración corticobasalb. Parálisis supranuclear progresivac. Demencia frontotemporald. Enfermedad de gránulos argirófilos

3. Amiloidopatíasa. Enfermedad de Alzheimerb. Angiopatía congofila

4. Poliglutaminopatíasa. Enfermedad de Huntingtonb. Otras ataxias

Epidemiología

• Común en personas mayores

• 3 millones individuos con demencia en USA para el 2003

• 6-8% mayores de 65

• 30% mayores de 85

• Vida media varía de acuerdo al diagnóstico una vez iniciado los síntomas.

Definición

• Llaves del diagnóstico:

• Disfunción cognitiva, principalmente en memoria

• Interfiere significativamente en el trabajo o actividades sociales

Déficits Cognitivos

En al menos dos o más de los siguientes:

En memoria reciente

Lenguaje

Función visuespacial

Función ejecutiva

Atención

Orientación

Enfermedad de Alzheimer

• La causa mas común de demencia en el adulto mayor

• 50-60% demostrado por autopsia

• La manifestación mas común:• Olvido excesivo de las cosas

FISIOPATOLOGIA

•Cambios neuropatológicos:• Ovillos neurofibrilares• Placas de amiloide ( placas seniles )

•Neurotransmisores: Ach, NE, serotonina

•Genética:• Polimorfismos • Mutaciones esporádicas

Cambios Neuropatológicos

• Áreas de Neocortex, hipocampo y corteza entorinal

• Depósitos extracelulares de B ‘amiloide en las placas seniles

• Formación intracelular de ovillos neurofibrilares: forma anormalmente fosforilada de proteína tau asociada a microtúbulos

• Pérdida de sinapsis neuronales y neuronas piramidales

Placas amiloides

1. Depósitos extracelulares de AA proteolíticos 39-42 fragmentos derivados de una proteína transmembrana precursora de amiloide.2.Células reactivas gliales ( fagocitos).3.Componentes proteináceos: APO E y NAC ( componente no B amiloide), L sinucleinopatías y complemento.

Placas amiloides

• Depósitos existen predominantemente como AA de 42 péptidos

• Menos solubles

• Mayor agregación que 40 AA

• Vías de las secretasas:• L secretasa: producto final ( P3) que no

tiene placas amiloides• B secretasa: producto final de 40 y 42 AA• G secretasa : vía común

Placas amiloides

• ¿PATOGNOMÓNICAS DE EA?

• NO

• Enfermedades por priones:• Creutzfeld- Jakob• Síndrome de Gerstmann-Sträussler-Sheinker• Insomnio fatal familiar

• Demencia pugilística

• Cerebros de personas sin demencia clínica

• NO CORRELACIONAN CON GRADO DE DEMENCIA

Ovillos neurofibrilares

• 1.Agregados intracelulares relativamente insolubles

• 2.Filamentos de una proteína (tau) hiperfosforilada anormalmente asociada a microtúbulos

• 3.Proteína tau: ensamblaje y estabilización de microtúbulos

• 4.Acumulación desestabilización y disrupción del citoesqueleto del sistema transportador intracelular

Ovillos neurofibrilares

• ¿PATOGNOMÓNICOS DE EA?

• NO

• 1. Enfermedades neurodegenerativas:

• Demencia frontotemporal• Degeneración córticobasal• Parálisis supranuclear progresiva

• 2. Demencia pugilística

• 3.Cerebros de personas sin demencia clínica

• CORRELACIONA CON EL GRADO DE DEMENCIA

Relación ON - PS

• Evento inicialAlteraciones en la proteína precursora de amiloide

Acumulación intraneural de B amiloide

Disrupción intracelular de vías de transporte

Pérdida de proteína precursora de amiloide soluble presináptica ( B amiloide 42 )

Aumenta fosforilación de Tau, disrupción de la integridad del sistema microtubular

Relación ON-PS

• Acumulación extracelular de remanentes de neuronas degeneradas – B amiloide

• Precipitan eventos patológicos secundarios

• Activación de microglia – Respuesta inflamatoria

• LESION CEREBRAL

Genética• 1. Mutaciones:

• Causa menos común• 1o mutaciones en el gen de la proteína

precursora de amiloide---cromosoma 21• 60 mutaciones en el gen de presenilina 1

(PS1)----cromosoma 14• 2 mutaciones gen presenilina 2 ( PS2)---

cromosoma 1• Presenilina: proteína transmembrana

importante en el clivaje de PPA por la B- secretasa y G- secretasa

• 2. Polimorfismos genéticos:• Alelo E4 de ApoE

NEUROTRANSMISORES

SISTEMA COLINERGICO

SISTEMA COLINERGICO

• Sistema cerebro basal anterior

• Encargado de mantener operativa la corteza cerebral y papel decisivo en procesos de memoria y atención selectiva.

• Bucle córtico estriatal controla percepción,aprendizaje, conocimiento, afectividad, juicio y sueño REM

• 1. Núcleos prosencéfalo basal: Ach

• 2. Núcleos del rafé: serotonina

• 3. Locus coeruleus: NA-A

• 4. Sustancia nigra: DA

SISTEMA COLINERGICO

• 3 sistemas:• 1. Inervación HIPOCAMPO, amígdala,

córtex frontal, parietal, temporal y occipital.

• Núcleo de MEYNERT: CAT y ACE• 2.Tronco cerebral, parte rostral: sistema

pedúnculo-pontino-tálamo-córtico-retículo-nigral

• 3.Estriado: ganglios de base – corteza frontal

Sistema serotoninérgico

• 1-2 % se produce en el cerebro ( regiones del Rafé del tronco cerebral, protuberancia) por hidroxilación del triptófano y posterior descarboxilación

• Resto se produce en plaquetas, mastocitos y células cromafines

• NT inhibitorio

• Disminución actividad colinérgica

• Alteración de receptores postsinápticos de 5-HT secundario a denervación colinérgica

Sistema noradrenérgico

• Cerebro, células cromafines, ganglios y nervios simpáticos

• Locus coeruleus y tegmento lateral

• Inhibidor

• Aumento de placas seniles, disminución de la actividad de la DBH

• 40% disminución actividad DBH

• Alteración tardía

Sistema dopaminérgico

• Actividad motora, emoción y motivación

• Cambios no son constantes

• Síntomas extrapiramidales asociados y no tanto con la cognición

Enfermedad de Alzheimer

• La observación inicial es que el paciente repite preguntas

• Olvida pagar recibos, tomarse tratamientos, y tiene problemas de orientación

• Apatía y desinterés por actividades que realizaba previamente

• Algunos cursan con depresión severa

Enfermedad de Alzheimer

• Estudios Diagnostico: RMN muestra atrofia del hipocampo

• Determinación de Beta amiloide y proteína tau en LCR otros…

• Pronóstico malo

• Sobrevida en relación a estadio de dx

• Tratamiento: inhibidores de acetilcolinesterasa

Demencia Asociada a Parkinsonismo

Demencia por cuerpos de Lewy

• Cuerpos de Lewy presentes en autopsia en 10-30%

• Parkinsonismo espontáneo precede a la demencia por varios años

• Pacientes desarrollan manifestaciones motoras y trastornos del sueño

• Trastorno cognitivo asociado a amnesia anterógrada

• Mutación L – sinucleína y cromosoma 4 ( forma familiar)

• Disminución actividad Ach y DA

Demencia por cuerpos de Lewy

1912

Clásicamente asociadas a Enfermedad de Parkinson primaria

Inclusiones citoplasmáticas en neuronas colinérgicas y monoaminas

Sustancia nigra, locus ceruleus y núcleo basal de Meynert

Centro denso eosinofílico rodeado de halo claro

Demencia Asociada a

Parkinsonismo

Demencia por cuerpos de Lewy• Trastornos motores:

• Trastorno de la marcha• Balance• Rigidez• Bradiquinesia• Riesgo de caídas

Demencia Asociada a

Parkinsonismo

Demencia por cuerpos de Lewy• Trastorno cognitivo:

• Predominantemente amnesia anterógrada

• Con mayor deterioro en función ejecutiva y visuespacial

Demencia Asociada a

Parkinsonismo

Demencia por cuerpos de

Lewy• Trastorno del sueño: REM

• Sueño excesivo durante el día• Alucinaciones visuales muy bien

estructuradas• Sueños vívidos

Demencia Asociada a

Parkinsonismo

Demencia por cuerpos de Lewy

• Tienen progresión mas acelerada que la EA y sobrevida más corta

• Con mejoría ante tratamiento para disfunción motora, trastorno del sueño, y deterioro cognitivo usando inhibidores de acetilcolinesterasa

Demencia Frontotemporal

Maurice Ravel

Demencia frontotemporal

• Presentación dramática semejante a trastorno psiquiátrico

• Principales manifestaciones son cambios en la personalidad, comportamiento y juicio

• Preservación relativa de la memoria

• El TAC es útil en el diagnóstico:• Atrofia focal prefrontal o atrofia temporal

anterior

Demencia Frontotempor

al

1892 Arnold Pick : atrofia lobar con demencia afásica1911 Louis Alzheimer describe los cuerpos de PickInclusiones citoplasmáticas de proteína tauVariante de FTD con cuerpos de Pick es rara

Demencia Frontotemporal

• Representa 50% de las demencias en menores de 60 años

• 5% de todas las demencias neurodegenerativas

• Esporádica la mayoría

• Mutación genética: Proteína tau cromosoma 18

• Tres variantes:• Demencia frontotemporal: lóbulo frontal• Afasia progresiva no fluente: lóbulo frontal izq• Demencia semántica: lóbulo temporal izq

Demencias Rápidamente

Progresivas

Enfermedad de Creutzfeldt-

Jacob• Demencia de inicio subagudo (semanas o meses)

• Acompañado de manifestaciones motoras como extrapiramidalismo, síndromes extraoculares o cerebelares.

• Inicia con trastornos de conducta y personalidad (depresión y agitación)

• Deterioro cognitivo

• Convulsiones frecuentes en el progreso de la enfermedad

• Forma más frecuente es la esporádica

• 15% familiares: autosómica dominante, gen PRND cromosoma 20

Enfermedad de Creutzfeldt-

Jacob• Encefalopatía espongiforme más común del ser humano

• 1980 ¨enfermedad de las vacas locas¨

• Scrapie ( ovejas y cabras )

• Prusiner: moléculas compuestas únicamente por material proteico

• Priones capaces de propagarse en un mismo huésped y trasmitirse a otros en períodos de incubación prolongados

• Proteína priónica es solamente un receptor para un virus

• No se conoce mecanismo exacto de propagación

Enfermedad de Huntington

• Autosómica dominante

• Etapa media de la vida adulta

• Espectativa de vida 12-15 años

• Inicialmente coreoatetosis y luego demencia

• Perturbaciones emocionales, trastornos de la conducta y la personalidad

Enfermedad de Huntington

• Pérdida de neuronas en los núcleos caudados y gliosis

• Repetición del trinucleótido CAG ( excesivamente largo), brazo corto del cromosoma 4

• Acumulación intraneuronal de huntingtina (producto anormal de la secuencia CAG )

Enfermedad de Huntington

Conclusiones

• Las enfermedades neurodegenerativas son llamadas proteinopatias porque su origen ocurre en la acumulación de alguna proteína y su eliminación depende de varios sistemas de desintegración proteica

Conclusiones

• El fallo en los mecanismos de eliminación de proteínas anormales es el factor inicial o acelerante de las enfermedades neurodegenerativas

Conclusiones

• Las enfermedades neurodegenerativas son de inicio tardío lo que hace suponer que la incapacidad de eliminar moléculas anormales progresa con la edad