TRIMESTRALE SCIENTIFICO

Anno IV - n. 1, Marzo 2010

Guest EditorLaura MinicucciResponsabile Unità Operativa Semplice Fibrosi CisticaIstituto G. Gaslini, Genova

Il Diabete in Fibrosi Cistica

IL PROBLEMALa migliorata prognosi di vita della Fibrosi Cistica (FC) ha reso possibile la comparsa delle complicanze

tardive della malattia e, tra queste, il Diabete Mellito (DM) ha acquisito un evidente rilievo clinico ed

epidemiologico nella nuova popolazione di adolescenti e giovani adulti. Complessivamente viene stima-

ta una prevalenza di diabete intorno al 10% nella popolazione generale FC.

La definizione di diabete in FC (secondo la definizione anglosassone CFRD: Cystic Fibrosis Related Diabe-

tes) si basa su quanto espresso nel Documento prodotto nel 1998 dalla Consensus Conference della

Cystic Fibrosis Foundation che ha individuato, sulla base del carico orale di glucosio (OGTT), 4 categorie

di tolleranza al glucosio: 1) Normale tolleranza 2) Intolleranza al glucosio 3) DM senza iperglicemia a

digiuno 4) DM con iperglicemia a digiuno (Tabella 1).

I dati a disposizione sulla correlazione tra CFRD e alcune mutazioni della proteina CFTR non sono a

tutt’oggi conclusivi e, di fatto, la letteratura più recente è concorde solo nell’affermare che la complican-

za insorge di regola nei pazienti portatori delle mutazioni correlate alla presenza di insufficienza

pancreatica clinicamente manifesta.

Il quadro ingravescente di fibrosi e di infiltrazione lipidica che determina la progressiva disorganizzazio-

ne cellulare delle insule pancreatiche è considerato il fattore prevalente nella eziopatogenesi di CFDR,

anche se gli studi autoptici non sono mai riusciti a dimostrare differenze significative tra pazienti FC

affetti da DM e pazienti FC non affetti.

CFRD presenta caratteristiche clinico-evolutive solo parzialmente in comune con il DM di tipo 2 e il DM

di tipo 1 (Tabella 2), poiché i fattori propri della malattia di base (malnutrizione, malassorbimento,

deficit di glucagone, anomala velocità di transito intestinale, patologia epatica e infezione cronica)

condizionano l’esordio e il decorso della complicanza metabolica.

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Epidemiologia

Eziopatogenesi

Diagnosi

Impatto sulla malattia di base

Terapia

Conclusioni

4678

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Anno IV, N. 1 - Marzo 2010

Periodico trimestrale a carattere scientificoRegistrazione Tribunale di Milano n. 341 del 28/05/2007

EditoreSINERGIE Edizioni Scientifiche S.r.l.Via la Spezia, 1 - 20143 MilanoTel./Fax 02 58118054E-mail: redazione@edizionisinergie.com

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Direttore responsabileMauro Rissa

RedazioneSinergie Edizioni Scientifiche S.r.l.

Finito di stampare nel mese di Febbraio 2010

Guest EditorLaura MinicucciResponsabile Unità Operativa Semplice Fibrosi CisticaIstituto G. Gaslini, Genova

ImpaginazioneSinergie Edizioni Scientifiche S.r.l.

StampaGalli Thierry Stampa S.r.l.Via Caviglia, 3 - 20139 Milano

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FC Strumenti ed evidenze è una rivista monografica, trimestrale, dedicata al mondo della fibrosi cistica.Essa si prefigge di trattare argomenti solitamente “meno battuti” dal mondo medico e di offrire, quindi,un contributo originale a chi si occupa della cura dei pazienti o dell’organizzazione dell’assistenza.

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La rivista contiene articoli elaborati internamente dalla redazione con il contributo di esperti del settore, alivello nazionale ed internazionale.

Ogni numero viene curato da un Guest editor che ne garantisce la validità scientifica e la completezza.

L’editore sarà lieto di accogliere proposte ed eventuali contributi per la redazione di numeri monograficiche verranno valutati dalla redazione.

Sono anche accettati contributi di esperti che vogliano proporsi come Guest editor di una monografia.

Le proposte possono essere inviate a redazione@edizionisinergie.com

Pubblicazione con l’egida della

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Gli obbiettivi della terapia di CFRD, in comunecon gli obbiettivi della terapia del diabete dialtro tipo comprendono: 1) mantenere un buonostato nutrizionale e un normale accrescimentostaturo-ponderale, 2) controllare l’iperglicemia,3) evitare episodi di ipoglicemia, 4) prevenire lecomplicazioni croniche. Il protocollo terapeuticoè fondato sulla insulina. La terapia con ipoglice-mizzanti orali non presenta a tutt’oggi evidenzecliniche di efficacia su ampia casistica. A fiancodella terapia medica, la terapia nutrizionaleoccupa un posto essenziale e il protocollo ali-mentare di riferimento presenta importanti dif-ferenze rispetto a quello utilizzato nei quadridiabetici di altro tipo soprattutto per quanto

riguarda la quota calorica giornaliera che deveessere mantenuta alta, e la percentuale di lipidiche non deve scendere sotto il 40% delle calorietotali.Complessivamente può essere affermato cheCFRD assume caratteristiche peculiari per quantoriguarda epidemiologia, eziopatogenesi, diagno-si, complicanze legate alla condizione metaboli-ca stessa, impatto sulla malattia di base, tera-pia. In ognuno di questi campi di interesse, chedi seguito verranno singolarmente trattati conl’indicazione dei più recenti e rilevanti dati dellaletteratura in merito, esistono ormai “puntifermi”. Rimangono, però, ancora importantiquesiti aperti.

Tabella 1

Glicemia basale

Glicemia +120 ‘

Normotolleranza

≤110 mg %

≤140 mg %

Intolleranza glucidica

≤110 mg %

>140 mg %

≤200 mg %

CFRD senza iperglicemia a digiuno

≤110 mg %

>200 mg %

CFRD con iperglicemia a digiuno

>110 mg %

>200 mg %

Tabella 2

CARATTERISTICHE

Più comune età di comparsa (anni)

Esordio

Usuale Corporatura

Secrezione glucagone

Secrezione insulinica

Sensibilità insulinica

Eziologia autoimmune

Associazione HLA

Amiloidosi delle insule

Chetoacidosi

Complicanze microvascolari

Complicanze Macrovascolari

DM TIPO 1

<20

Improvviso

Normale

Aumentata

↓↓↓

↓

Si

Presente

No

Si

Si

Si

DM TIPO 2

>40

Graduale

Obeso

Aumentata

↓

↓↓↓

No

Assente

Presente

Rara

Si

Si

DM IN FC

>10

Graduale

Magro

Normale/Diminuita

↓

=↓

No (?)

Assente (?)

Presente

Rara

Si

No (?)

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EpidemiologiaAdler AI, Shine BSF, Chamnan P, Haworth CS, Bilton D. Genetic determinants and epidemiology of cysticfibrosis-related diabetes. Results from a British cohort of children and adults. Diabetes Care2008;31:1789-1794.

erano utilizzabili per l’indagine in corso, risultandoquindi la prevalenza di diabetici pari a circa il 10%dei pazienti FC. L’incidenza complessiva annuale èrisultata pari a 3.5% (1-2% nella prima decade e 6-7% nella quarta decade di vita), essendo maggiorenelle femmine fino all’età di quaranta anni (Figura1). L’alta incidenza è risultata associata alle mutazio-ni CFTR di classe I o II, a grave compromissione respi-ratoria, danno epatico, l’insufficienza pancreatica etrattamento steroideo.

Gli Autori hanno indagato prevalenza e incidenza diCFRD nella popolazione costituita da 8.029 pazientidi età compresa tra 0 e 65 anni iscritti nel registroU.K. negli anni 1996-2005. Hanno considerato affet-ti da CFRD tutti i pazienti che assumevano tratta-mento insulinico o ipoglicemizzante orale e tuttiquelli che (22% del totale di CFRD) erano definitidiabetici dai Medici di riferimento, sulla base di OGTTpatologiche. Sono stati individuati 526 casi di CFRDsu un totale di 5.196 pazienti i cui dati in registro

Figura 1. Incidenza di CFRD per 100 pazienti/anno e per sesso ed età calcolata sui dati del registro del Regno Unito(Da Adler et al, 2009)

Rat

e (

per

100 p

ers

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ears

)

10

8

6

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2

0

0.8

1.6

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4.9

7.16.5

7.2

5.1

2.9

Age group (years)

0-91121 1063N:

10-19957 806

20-29463 319

30-39207 148

40+56 54

Maschi Femmine

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Moran A, Dunitz J, Nathan B, Saeed A, Holme B, Thomas W. Cystic fibrosis-related diabetes:current trendin prevalence, incidence and mortality. Diabetes care 32:1626–1631, 2009.

ziato un aumento della prevalenza di diabete nel corso deglianni, ma una apparente riduzione di incidenza di nuovi casi.Questo dato è stato interpretato dagli Autori come il risulta-to dell’aumento di diagnosi nel primo periodo consideratopoiché, in quegli anni, è stato avviato un programma discreening del diabete tramite l’esecuzione annuale di OGTT.

In una analisi effettuata su 872 pazienti seguiti pressol’Università del Minnesota condotta in tre successive periodi(1992–1997, 1998–2002 e 2003–2008), il diabete è statodiagnosticato nel 2% dei bambini, nel 19% degli adole-scenti e nel 40-50% degli adulti, con maggior frequenzanelle femmine tra i 30 e i 39 anni. Questo studio ha eviden-

Marshall BC;Butler SM;Stoddard M;Moran AM;Liou TG;Morgan WJ. Epidemiology of cystic fibrosis-relateddiabetes. J Pediatr. 2005;146:681-687.

te. Così come verrà confermato da altri Autori in altrepopolazioni, è stato trovata una associazione tra diabete emutazione CFTR F508del, malattia polmonare severa,stato nutrizionale scadente, età avanzata, genere femmi-nile e insufficienza pancreatica. In questa analisi è risulta-ta inoltre positiva l’associazione di diabete ed epatopatia.

Questo studio è stato condotto analizzando i dati di 8270adolescenti e adulti seguiti in 204 centri partecipanti alloEpidemiologic Study of Cystic Fibrosis nell’anno 1998. Sonostati definiti come diabetici tutti i pazienti FC in terapia coninsulina o ipoglicemizzanti orali ed è stato studiato a qualicaratteristiche cliniche si associasse la condizione di diabe-

Figura 2. Modello di regressione logistica multivariata. Il CFRD rappresenta la variabile dipendente. Gli ovali e le barre rappresentano gli odds ratio con IC 95%. I confronti sono fatti con maschi, gruppo di età 13-17 anni, gruppo con FEV1 >100%; gruppo senza esacerbazioni; gruppo con peso >50%; assenza o presenza di alter condizioni (Da Marshall et al., 2005)

Gender (female)Age 18-25 yrs

26-35 yrs>35 yrs

Panc. InsufficiencyFEV1 <40%

40-70%70-100%

Exacerb. #12

≥3Height <10% ile

10-25% ile25-50% ile

Liver DiseaseP. aeruginosa

B. cepaciaAspergillus

ABPAContraceptives

Enteral NutritionOral Steroides

Covariate Odds Ratio with 95% Cl

0 5.04.03.02.01.0

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EziopatogenesiMohan K, Miller H, Dyce P, Grainger R, Hughes R, Vora J, Ledson M, Wlshaw M. Original article:Pathophysiology. Mechanisms of glucose intolerance in cystic fibrosis. Diabetic Medicine2009;26:582-588.

manifesta con un iniziale deficit nella prima fase dirilascio rapido dell’ormone risultando in un picco ritar-dato nella secrezione dopo stimolo e.v. Nei pazientiindagati, in cui era accertata la stabilità clinica e l’as-senza di riacutizzazioni polmonari nelle ultime sei set-timane, una diminuita sensibilità periferica all’insu-lina non era presente.

Il deficit di secrezione di insulina da parte delle Betacellule pancreatiche è considerato il fattore prevalen-te nella eziopatogenesi di CFDR. In questo studioviene dimostrato, sulla base dell’analisi di OGTT effet-tuate in 60 pazienti adulti, che CFRD è caratterizzatoda un difetto quantitativo della produzione di insulina.L’evoluzione del deficit di insulina nei pazienti FC si

Bismuth E, Laborde K, Taupin P, Velho G, Ribault V, Jennane F, Grasset E, Sermet I, De Blic, J, Lenoir G RobertJ.J Glucose tolerance and insulin secretion, morbidity, and death in patients with cystic fibrosis J Pediatr2008;152:540-5.

dopo stimolo (HOMA %B, HOMA%S), hanno dimostra-to che un lieve grado di insulino- resistenza è presen-te in associazione con una condizione di aumentatostato infiammatorio del paziente. L’insulino-resistenzache determina diminuita sensibilità periferica all’insu-lina, rimane rimane comunque marginale rispetto aldeficit di produzione insulinico proprio della malattia.

Il ruolo sostenuto nella patogenesi del diabete inFibrosi cistica da parte della aumentata resistenzaall’insulina è affrontato anche nell’ambito di questolavoro, effettuato in 237 pazienti FC (età 2-32 anni) incui è stato studiato l’andamento della tolleranza glu-cidica sulla base di OGTT ripetute nel tempo. I parame-tri indagati, calcolati sui valori di glucosio ed insulina

Minicucci L, Lorini R, Giannattasio A, Colombo C, Iapichino L, Reali M F, Padoan R, Calevo M G, Casciaro R,De Alessandri A, Haupt R. Liver disease as risk factor for cystic fibrosis-related diabetes development. ActaPaediatr. 2007;96:736-9.

cirrosi (noduli, margini irregolari), presenza di segni diipertensione portale, splenomegalia e varici esofageealmeno un anno prima della diagnosi di diabete. Ipazienti diabetici rispetto ai pazienti FC di controllo dipari età presentavano una significativa maggiore fre-quenza di grave epatopatia preesistente alla compar-sa del quadro iniziale di alterata tolleranza glucidicadi(16.7% versus 1.7%, OR = 11.6, 95% CI 1.43–93.0).

Oltre all’infiammazione anche l’epatopatia può esserecausa di aumento dell’insulino- resistenza periferica equindi un quadro preesistente di epatopatia grave inFibrosi Cistica può risultare fattore di rischio per lacomparsa di CFRD. Questo studio caso-controllo, con-dotto sulla casistica di quattro centri FC italiani, haverificato l’ipotesi, usando come definizione di epato-patia la presenza di anomalie ecografiche indicative di

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Blackman SM;Hsu S;Vanscoy LL;Collaco JM;Ritter SE;Naughton K;Cutting GR. Genetic modifiers play a sub-stantial role in diabetes complicating cystic fibrosis.. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94:1302-9.

dei pazienti presentava diabete. La prevalenza didiabete, oltre ad essere associata a trattamentocortisonico prolungato, si dimostrava statistica-mente più alta nei gemelli monozigoti, rispetto aigemelli dizigoti o ai fratelli. Gli Autori deduconoquindi che la comparsa di CFRD è condizionata dauna predisposizione su base genetica, che si asso-cia alla lesione elementare determinata dallamutazione della proteina CFTR.

Studi epidemiologici anche recenti di cui si è giàfatta menzione hanno ripetutamente dimostratoassociazione tra CFRD e età più avanzata, mutazio-ni CFTR di classi I e II e insufficienza pancreatica cli-nicamente manifesta. Questo studio aggiunge alleinformazioni già presenti in letteratura dati riferitia 1366 individui seguiti in 109 Centri FC nell’ambi-to dello studio CF Twin and Sibling Study.Nell’ambito della popolazione indagata circa il 9%

DiagnosiO’Riordan S, Robinson P, Donaghue K, Moran N. Management of cystic fiberosis-related diabetes in chil-dren and adolescents. ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2009 Conpendium. Pediatric Diabetes2009: 10(Suppl.12): 45-50.

HbA1c, né l’esecuzione di glicemia a digiuno. Condizioni cliniche che richiedono un monitoraggioimmediato della condizione glicometabolico sono daconsiderarsi: la comparsa di sintomi evocativi di dia-bete, importanti riacutizzazioni infettive, prolungatotrattamento cortisonico, alimentazione enterale,interventi chirurgici di rilievo, sintomi di ipoglicemia,gravidanza.

Queste linee guida riferite alla popolazione FC più gio-vane, ma certamente estensibili anche ai pazienti piùanziani, definiscono in maniera inequivocabile che loscreening di diabete in Fibrosi Cistica deve essereeffettuato con l’esecuzione di OGTT una volta all’annoa partire dai dieci anni di età e in condizioni clinichestabili. Non possono essere considerati indagini scree-ning di accettabile sensibilità né l’esecuzione di

O’Riordan Smp, Hindmarsh P, Hill Nr, Matthews Dr, George S, Greally P, Canny G, Slattery D, Murphy N,Roche E, Costigan C, Hoey H. Validation of continuous glucose monitoring in children and adolescents withcystic fibrosis: A prospective cohort study. Diabetes Care 2009: 32: 1020–1022.

gli Autori concludono che CGM è da considerarsi meto-do diagnostico realizzabile, riproducibile e ripetibile.CGM ha dimostrato di non essere condizionato daldifetto di trasporto transmembrana di Cl proprio deipazienti FC e quindi può essere considerato un utileausilio nello screening di CFRD nella pratica clinica.

In letteratura è stato segnalato più volte che la misu-razione continua della glicemia (Continuous glucosemonitoring = CGM) può essere più sensibile di OGTTnell’individuare precoci anomalie della condizione gli-cometabolico in FC. In questo studio, sulla base di CGMe OGTT ripetute in 102 bambini e adolescenti con FC,

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Complicanze Schwarzenberg SJ, Thomas W, Olsen TW, Grover T, Walk D, Milla C, Moran A. Microvascular complications incystic fibrosis-related diabetes. Diabetes Care 2007; 30:1056–1061.

da complicanze erano pazienti con iperglicemia adigiuno e diabete insorto da più di dieci anni. GliAutori concludono che, anche se la prevalenza di com-plicanze segnalata risulta inferiore a quella presentein altri tipi di diabete, è necessario effettuare i con-trolli ad esse relativi, almeno una volta all’anno, a par-tire da cinque anni dalla comparsa di CFRD con iper-glicemia a digiuno.

In questo studio la presenza di complicanzevascolari del diabete in pazienti affetti da CFRDè stato indagato nella popolazione in follow-uppresso l’Università del Minnesota nel periodo1990-2005.I 285 pazienti entrati nello studio hanno dimostrato lapresenza di retinopatia nel 16% dei casi e microalbu-minuria nel 14% dei casi. Tutti i casi di CFRD gravati

Van den Berg J, Morton A, Kok S, Pijl H, Conway S, Heijerman H. Microvascular complications in patientswith cystic fibrosis-related diabetes CFRD). Journal of Cystic Fibrosis 7(2008).515-519.

e durata di diabete, la prevalenza di complicanzemicrovascolari è risultato simile nei due gruppi dipazienti con una lieve riduzione dei casi di retinopatiae una più alta prevalenza di microalbuminuria.

L’importanza di complicanze del diabete in FC, in unlavoro ancora più recente, è ulteriormente sottolineata.In questo studio in cui sono entrati 79 pazienti CFRD e79 pazienti con Diabete tipo 1 appaiati per sesso, età

Impatto sulla malattia di base Chamnan P, Shine BSF, Charles S Haworth CS, Bilton D, Adler AI Diabetes as a Determinant of Mortality inCystic Fibrosis Diabetes Care Publish Ahead of Print, published online November 16, 2009.

Analogamente ad altre condizioni (peggiore condi-zione respiratoria, peggiore stato nutrizionale , infe-zione da B. cepacia, Aspergillosi BroncopolmonareAllergica, malattia epatica, precedente trapian-to polmonare e uso di corticosteroidi) la presen-za di diabete è risultata positivamente associa-ta ad aumento del tasso di mortalità (1.5 neisoggetti senza diabete versus 4.2 nei soggetticon diabete).

Questo studio retrospettivo di coorte, condotto suidati del registro del Regno Unito ha identificato 8029 pazienti affetti da FC di età compresa tra 0-65anni in regolare follow up nel periodo 1996-2005.Su 5892 pazienti è stato possibile condurreun’analisi di sopravvivenza. Il tasso di mortalitàaggiustato per età è risultato pari a 1.8 per 100pazienti/anno (1.6 per i pazienti maschi e 2 per lefemmine).

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Moran A, Dunitz J, Nathan B, Saeed A, Holme B, Thomas W. Cystic fibrosis-related diabetes:current trendin prevalence, incidence and mortality. Diabetes care 32:1626–1631, 2009.

diabete nell’ultimo periodo di osservazione. Nelmedesimo periodo non sono più evidenziabili signifi-cative differenze tra i due sessi,contrariamente aquanto segnalato in letteratura negli anni precedenti.Gli autori ipotizzano che questi dati possano essereriferibili al trattamento della condizione diabetica, cheè diventato più precoce e più aggressivo.

In questo lavoro già segnalato per quanto riguardal’epidemiologia, il ruolo determinante di CFRD sullamortalità dei pazienti affetti è parzialmente corretto.Confrontando infatti il tasso di mortalità in tre periodidistinti (1992-1997, 1998-2002 e 2003-2008) i risulta-ti hanno dimostrato una differenza non significativanella correlazione tra pazienti con e pazienti senza

Figura 3. Università del Minnesota: dati di mortalità (100 pazienti/anno) dei pazienti affetti da Fibrosi Cistica divisi per sesso in tre differenti periodi: 1992-1997, 1998-2002; 2003-2008. I pazienti FC con diabetesono rappresentati da linee continue, mentre i pazienti FC senza diabete sono rappresentatii da linee tratteggiate. Il gap di mortalità è diminuito nel corso di questi tre periodi e la differenza per sesso è scomparsa

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Age in years (Midpoint of Decade)5 15 25 35 45

1992-1997

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1998-2002

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2003-2008 Female subjects, with DM

Female subjects, no DM

Male subjects, with DM

Male subjects, no DM

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Hameed, S, Morton, Jaffé A, Field PI, Belessis Y, Yoong T, Katz T, Verge CF. early glucose abnormalities incystic fibrosis are preceded by poor weight gain. Diabetes Care Publish Ahead of Print, published onlineNovember 12, 2009.

lità respiratoria e stato nutrizionale. Questi risultaticonfermano le numerose segnalazioni precedenti inletteratura per cui anche la condizione precedente aldiabete conclamato incide negativamente sullamalattia di base.

Gli Autori hanno studiato l’andamento del peso e deiparametri spirometrici nei mesi precedenti la comparsadi anomalie del metabolismo glucidico.I risultati hanno dimostrato una correlazione tra livel-li elevati di glucosio e perdita negli indici di funziona-

Brennan AL, Gyi KM, Wood DM, Johnson J, HRick, Baines DL, Philips B J, Geddes D M, Hodson M E, BakerEH. Airway glucose concentrations and effect on growth of respiratory pathogens in cystic fibrosis. J CystFibros. 2007;6:101-9.

a 8 mmol/l corrisponde una aumentata concentrazio-ne di glucosio nelle vie aeree. Questo potrebbe risul-tare fattore favorente l’aumentata crescita delle colo-nie batteriche presenti cronicamente nei polmoni deipazienti con FC. Questa ipotesi può contribuire a spiegare il peg-gioramento della broncopneumopatia che si veri-fica fin dall’inizio della perdita della tolleranzaglucidica.

L’impatto negativo di CFRD sulla malattia di base èsicuramente da interpretare come la conseguenzadel mancato effetto anabolizzante legato al deficitdi insulina. Recentemente in letteratura sono peròcomparse segnalazioni relative all’associazionediretta tra iperglicemia e peggiore condizionerespiratoria.In questo studio gli Autori hanno dimostrato che aconcentrazioni di glucosio nel sangue superiori

TerapiaMoran A. Abnormal glucose tolerance in CF--when should we offer diabetes treatment? Pediatr Diabetes.2009;10:159-61.

Alla luce di quanto dichiarato nella letteratura piùrecente e più specificamente nello studio di segui-to menzionato, non vi è dubbio, allo stato attualedelle conoscenze, neanche sulla necessità di trat-tare i pazienti con CFRD senza iperglicemia adigiuno. Trial clinici randomizzati sono necessari per verificarela necessità di trattare il paziente FC con intolleranzaglucidica.

In questa rewiew viene sintetizzato quanto espres-so in letteratura riguardo al trattamento di CFRD.Non esistono dubbi sulla necessità di trattare ipazienti affetti da diabete con iperglicemia adigiuno. In questi pazienti, infatti, la necessità diuna adeguata terapia insulinica è mirata oltre alimitare l’impatto negativo sulla malattia di baseanche a evitare la comparsa delle complicanzemicrovascolari.

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Moran A, Pekow P, Grover P, Zorn M, Slovis B, Pilewski J, Tullis E, Liou TG, Allen H; Cystic Fibrosis RelatedDiabetes Therapy Study Group. Insulin therapy to improve BMI in cystic fibrosis-related diabetes withoutfasting hyperglycemia: results of the cystic fibrosis related diabetes therapy trial. Diabetes Care. 2009Oct;32(10):1783-8. Epub 2009 Jul 10.

risultati a distanza di un anno hanno dimostratoun significativo miglioramento delle condizioninutrizionali nei pazienti CFRD senza iperglicemiaa digiuno trattati con insulina. I risultati ottenu-ti non sono stati favorevoli per quanto riguardagli ipoglicemizzanti orali e non sono stati conclu-sivi per quanto riguarda i pazienti con intolleran-za glucidica.

Questo studio clinico controllato ha arruolato100 pazienti, con diabete senza iperglicemia adigiuno o intolleranza glucidica. seguiti presso iCentri FC U.S.A I pazienti sono stati arruolati intre bracci differenti, che prevedevano: 1) som-ministrazione di insulina pre-pasto, 2) sommini-strazione di ipoglicemizzante orale e 3) sommi-nistrazione di un placebo sempre per via orale. I

Hardin D, Rice J, Rice M, Rosenblatt R. Use of the insulin pump in treat cystic fibrosis related diabetes.Journal of Cystic Fibrosis 8(2009). 174-178.

è stata studiata nel campo del diabete in FC.Gli autori hanno dimostrato che questa modalità diinfusione insulinica nei pazienti con CFRD è ben tolle-rata e priva di effetti collaterali. Essa determina, inol-tre, almeno in alcune condizioni particolari come lagravidanza, benefici superiori alla terapia tradizionale.

Allo stato attuale l’unica terapia accreditata per il trat-tamento della complicanza glicometabolico in FC è laterapia insulinica per via sottocutanea.La somministrazione continua sottocutanea di insu-lina, modalità di trattamento ad oggi relativamen-te comune nel trattamento del diabete di altro tipo,

-12 0 6 12-12 0 6 12-12 0 6 12

23.0

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A. CFRD FH-P=0.33

P=0.45

P=0.02

-12 0 6 12-12 0 6 12-12 0 6 12

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B. IGT

P=0.28

P=0.02

P=0.43

Figura 4. BMI 12 mesi prima e 6 e 12 m dopo trattamento con insulina (rosso), placebo (blu) o repaglinide (verde) in A. 61 pazienti con CFRD FH- e B. 20 pazienti con IGT. Media ± S.E.M. I valori di p si riferiscono all’anno di studio (0-12 mesi) rispetto al’anno precedente (-12- 0 mesi) per ciascun gruppo Da Moran et al 2009.

Time, MonthsTime, Months

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• Adler AI, Shine BSF, Chamnan P, Haworth CS, Bilton D.Genetic determinants and epidemiology of cystic fibrosis-related diabetes. Results from a British cohort of childrenand adults. Diabetes Care 2008;31:1789-1794.

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Bibliografia

Conclusioni aperti riguardanti l’eziopatogenesi di CFRD, la possi-bilità di trattare i pazienti con farmaci alternativialla terapia insulinica e l’opportunità di trattareanche pazienti nelle fasi più precoci di intolleranzaglucidica. Molto inoltre deve essere ancora chiaritosulla possibilità di prevenire la comparsa della alte-razione glucometabolica o almeno le sue compli-canze, comprese quelle legate all’impatto sullamalattia di base.

La condizione di alterata tolleranza glucidica in FC ècomplicanza frequente e ha effetti importanti sullaprognosi a breve e lunga distanza dei pazienti affettidalla malattia.L’interesse dell’argomento è dimostrato dallanumerosa recente letteratura internazionale inmerito che ha permesso di chiarire molti dubbi sullaepidemiologia, diagnosi e trattamento dei pazientiaffetti. Rimangono però importanti quesiti ancora

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

BRAMITOB 300 mg/4 ml soluzione da nebulizzare

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Un contenitore monodose da 4 ml contiene Tobramicina 300 mg. Pergli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

Soluzione da nebulizzare. Soluzione limpida di colore da lievementegiallo a giallo.

4. INFORMAZIONI CLINICHE

4.1 Indicazioni terapeutiche Terapia prolungata dell’infezionepolmonare cronica da Pseudomonas aeruginosa in pazienti con fibrosicistica, di età non inferiore ai 6 anni.

4.2 Posologia e modo di somministrazione BRAMITOB è solo peruso inalatorio e non va utilizzato per via parenterale. La doseconsigliata per adulti e bambini è pari ad un contenitore monodose(300 mg) due volte al giorno (mattino e sera) per un periodo di 28giorni. L’intervallo tra le due dosi deve essere il più vicino possibile alle12 ore e comunque non inferiore alle 6 ore. Dopo 28 giorni di terapia ipazienti devono interrompere il trattamento con BRAMITOB per i 28giorni successivi. Si deve rispettare il regime a cicli alterni (un ciclo di28 giorni di terapia seguiti da 28 giorni di interruzione del trattamento).Il dosaggio non è stabilito in base al peso corporeo. È previsto che tuttii pazienti ricevano una fiala di BRAMITOB (300 mg di tobramicina) duevolte al giorno. In studi clinici controllati, il trattamento con BRAMITOBa cicli alterni sopradescritto ha determinato miglioramento dellafunzionalità polmonare, con risultati che si mantengono al di sopra deivalori iniziali anche nel periodo di interruzione della terapia. Negli studiclinici con BRAMITOB non ci sono dati in pazienti di età inferiore ai 6anni ed in pazienti infettati da colonie di B. cepacia. L’efficacia e lasicurezza di BRAMITOB non è stata studiata in pazienti con FEV1<40% o >80% del previsto. La terapia deve essere iniziata da unmedico con esperienza nel trattamento della fibrosi cistica. Iltrattamento con BRAMITOB deve essere continuato su base ciclicafino a che il medico curante ritenga che il paziente tragga beneficidall’inclusione di BRAMITOB nel regime di trattamento. Nel caso in cuisi presentasse un deterioramento clinico dello stato polmonare, si deveconsiderare l’opportunità di intervenire con una terapia anti-pseudomonale aggiuntiva. Studi clinici hanno dimostrato che risultatimicrobiologici indicanti resistenza al farmaco in vitro non precludononecessariamente un beneficio clinico per il paziente in termini dimiglioramento della funzionalità polmonare.

Istruzioni per l’uso BRAMITOB è una soluzione acquosa sterile,priva di conservanti, non pirogena, contenente 75 mg/ml ditobramicina. I l contenitore monodose deve essere apertoimmediatamente prima dell’uso; l’eventuale soluzione non utilizzataimmediatamente non deve essere conservata per un riutilizzo, madeve essere eliminata. La somministrazione di BRAMITOB vaeffettuata rispettando rigorosamente le norme igieniche generali.L’apparecchiatura usata deve essere pulita e funzionante; ilnebulizzatore, di uso strettamente personale, va tenuto accuratamentepulito e deve essere regolarmente disinfettato.

Istruzioni per l’apertura del contenitore: 1) Flettere ilcontenitore monodose nelle due direzioni 2) Staccare il contenitoremonodose dalla striscia prima sopra e poi al centro 3) Aprire ilcontenitore monodose ruotando l'aletta nel senso indicato dalla freccia4) Esercitando una moderata pressione sulle pareti del contenitoremonodose far uscire il medicinale e versarlo nell’ampolla delnebulizzatore. L’intero contenuto del contenitore monodose (300 mg)versato nel nebulizzatore va somministrato tramite un’inalazione delladurata di circa 10-15 minuti, utilizzando un nebulizzatore riutilizzabilePARI LC PLUS con un compressore adeguato. Si consideranoadeguati i compressori che, una volta attaccati ad un nebulizzatorePARI LC PLUS, emettono un flusso di 4-6 l/min e/o unacontropressione di 110-217 kPa. BRAMITOB viene inalato mentre ilpaziente è seduto o in piedi e respira normalmente attraverso ilboccaglio del nebulizzatore. Una molletta per il naso può aiutare ilpaziente a respirare attraverso la bocca. Il paziente deve continuare ilproprio regime standard di fisioterapia respiratoria. L’uso di

broncodilatatori appropriati va continuato a seconda della necessitàclinica. Nel caso in cui i pazienti ricevano diverse terapie respiratorie,se ne raccomanda l’assunzione nel seguente ordine: broncodilatatore,fisioterapia respiratoria, altri farmaci per via inalatoria ed infineBRAMITOB. BRAMITOB non deve essere miscelato con altrimedicinali per uso inalatorio.

Istruzioni per la pulizia e la disinfezione del nebulizzatoreTerminata la nebulizzazione il nebulizzatore va smontato, i singoli pezzi(eccetto il tubo) vanno puliti accuratamente con acqua calda edetersivo liquido, risciacquati ed asciugati con un telo pulito, asciutto eprivo di pelucchi. Per la disinfezione del nebulizzatore, da effettuarsiregolarmente, si consiglia di immergere le singole parti (eccetto iltubo), pulite come descritto sopra, in una soluzione di una parte diaceto e tre parti di acqua molto calda, per un’ora; poi risciacquare conacqua calda ed asciugare accuratamente con un telo pulito. Terminatala disinfezione, la soluzione di aceto va immediatamente eliminata. Inalternativa la disinfezione può essere effettuata mediante bollitura inacqua per 10 minuti.

4.3 Controindicazioni La somministrazione di BRAMITOB ècontroindicata in tutti i pazienti con ipersensibilità accertata neiconfronti di qualsiasi aminoglicoside.

4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego

Avvertenze generali Per informazioni relative alla somministrazionenel corso della gravidanza e dell’allattamento vedi il paragrafo 4.6“Gravidanza e allattamento”. BRAMITOB deve essere usato concautela nei pazienti con disfunzione renale accertata o sospetta,uditiva, vestibolare o neuromuscolare o con emottisi grave in atto.

Broncospasmo Il broncospasmo può insorgere in seguito asomministrazione di medicinali per via inalatoria ed è stato segnalatoanche con tobramicina nebulizzata. La prima dose di BRAMITOBdeve essere somministrata sotto controllo medico, usando unbroncodilatatore pre-nebulizzazione, se questo fa già parte deltrattamento in atto per il paziente. Il FEV1 (volume espiratorio forzato)deve essere misurato prima e dopo la nebulizzazione. Se vi èevidenza di broncospasmo indotto dalla terapia in un paziente chenon riceve un broncodilatatore, il trattamento deve essere ripetuto inun’altra occasione usando un broncodilatatore. L’insorgenza dibroncospasmo in presenza di una terapia con broncodilatatore puòindicare una reazione allergica. Se si sospetta una reazione allergicaBRAMITOB deve essere sospeso. Il broncospasmo va trattato nelmodo clinicamente appropriato.

Disturbi neuromuscolari BRAMITOB deve essere usato congrande cautela nei pazienti affetti da disturbi neuromuscolari qualiParkinsonismo o altre condizioni caratterizzate da miastenia, inclusala miastenia grave, poichè gli aminoglicosidi possono aggravare ladebolezza muscolare a causa di un potenziale effetto curarosimilesulla funzione neuromuscolare.

Nefrotossicità Nonostante la nefrotossicità sia stata associata allaterapia con aminoglicosidi per via parenterale, non c’è stata evidenza dinefrotossicità negli studi clinici con BRAMITOB, considerata la ridottaesposizione sistemica. Il medicinale va comunque usato con cautela neipazienti con accertata o sospetta disfunzione renale e devono esserecontrollate le concentrazioni sieriche di tobramicina. I pazienti con graveinsufficienza renale non sono stati inclusi negli studi clinici. L’attualeprassi clinica prevede che sia valutata la funzionalità renale di base. Lafunzionalità renale deve inoltre essere rivalutata periodicamentecontrollando i livelli di urea e creatinina almeno ogni 6 cicli completi diterapia con BRAMITOB (180 giorni di trattamento con tobramicina pernebulizzazione). In caso di evidenza di nefrotossicità, la terapia contobramicina deve essere interrotta fino a quando le concentrazionisieriche minime di farmaco scendano al di sotto di 2 µg/ml. La terapiacon BRAMITOB può essere poi ripresa a discrezione del medico.I pazienti che ricevono contemporaneamente una terapia con unaminoglicoside per via parenterale devono essere tenuti sotto strettocontrollo, tenendo conto del rischio di tossicità cumulativa.

Ototossicità In seguito all’uso di aminoglicosidi per via parenteraleè stata riportata ototossicità che si è manifestata sia come tossicitàuditiva (ipoacusia) che come tossicità vestibolare (vertigini, atassia ocapogiri). Nel corso della terapia con BRAMITOB, nell’ambito di studiclinici controllati, sono stati osservati ipoacusia (0,5% dei casi) evertigini (0,5% dei casi), di entità modesta e reversibili. Il medico deveconsiderare la possibilità che gli aminoglicosidi causino tossicità

vestibolare e cocleare ed eseguire controlli appropriati della funzioneuditiva nel corso della terapia con BRAMITOB. Nei pazienti con unrischio predisponente, dovuto ad una precedente terapia conaminoglicosidi per via sistemica prolungata, può essere necessarioconsiderare l’opportunità di accertamenti audiologici prima dell’iniziodella terapia con BRAMITOB. La comparsa di tinnito impone cautela,poichè si tratta di un sintomo di ototossicità. Se il paziente riferiscetinnito o perdita dell’udito nel corso della terapia con aminoglicosidi, ilmedico deve considerare l’opportunità di predisporre accertamentiaudiologici. I pazienti che ricevono contemporaneamente una terapiacon aminoglicosidi per via parenterale devono essere sottoposti acontrolli clinici, tenendo conto del rischio di tossicità cumulativa.

Emottisi L’inalazione di soluzioni nebulizzate può indurre il riflessodella tosse. L’uso di tobramicina inalatoria nei pazienti affetti da emottisigrave in atto è consentito solamente se i benefici connessi altrattamento sono considerati superiori ai rischi di indurre ulterioreemorragia.

Resistenza microbica Negli studi clinici, in alcuni pazienti trattatiper via inalatoria con BRAMITOB è stato osservato un aumento delleConcentrazioni Minime Inibitorie (MICs) di aminoglicosidi per isolati diP. aeruginosa testati. Esiste un rischio teorico che i pazienti intrattamento con tobramicina nebulizzata possano sviluppare isolati diP. aeruginosa resistenti alla tobramicina per via endovenosa.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme diinterazione Nell’ambito degli studi clinici, i pazienti che hannoassunto tobramicina per via inalatoria contemporaneamente amucolitici, β agonisti, corticosteroidi per via inalatoria ed altri antibioticiantipseudomonas orali o parenterali, hanno mostrato eventi avversisimili a quelli del gruppo di controllo non trattato con tobramicina. L’usoconcomitante e/o sequenziale di tobramicina per via inalatoria con altrimedicinali potenzialmente nefrotossici o ototossici deve essere evitato.Alcuni diuretici possono aumentare la tossicità degli aminoglicosidialterando le concentrazioni dell’antibiotico nel siero e nei tessuti.Tobramicina per via inalatoria non deve essere somministratacontemporaneamente ad acido etacrinico, furosemide, urea omannitolo. Altri medicinali che hanno dimostrato di aumentare lapotenziale tossicità degli aminoglicosidi somministrati per viaparenterale sono: amfotericina B, cefalotina, ciclosporina, tacrolimus,polimixina (rischio di aumentata nefrotossicità); composti del platino(rischio di aumentata nefrotossicità e ototossicità); anticolinesterasici,tossina botulinica (effetti neuromuscolari).

4.6 Gravidanza ed allattamento BRAMITOB non deve essereutilizzato in corso di gravidanza e allattamento, a meno che i beneficiper la madre non siano superiori ai rischi per il feto o il neonato.

Gravidanza Non esistono adeguati dati sull’uso di tobramicinasomministrata tramite inalazione a donne gravide. Studi su animali nonindicano un effetto teratogeno della tobramicina (vedi paragrafo 5.3“Dati preclinici di sicurezza”). Tuttavia gli aminoglicosidi possonocausare danni al feto (per esempio sordità congenita) quando alteconcentrazioni sistemiche vengono raggiunte in una donna gravida.Se BRAMITOB viene usato nel corso della gravidanza, o se la pazienterimane incinta nel corso della terapia con BRAMITOB, è necessarioinformarla del rischio potenziale per il feto.

Allattamento La tobramicina somministrata per via sistemica vieneescreta nel latte materno. Non si è a conoscenza se lasomministrazione di tobramicina per via inalatoria determiniconcentrazioni nel siero sufficientemente elevate da consentire larilevazione della tobramicina nel latte materno. A causa del pericolopotenziale di ototossicità e nefrotossicità connesso all’assunzione dellatobramicina da parte dei bambini, è necessario decidere seinterrompere l’allattamento o la terapia con BRAMITOB.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso dimacchinari Sulla base delle reazioni avverse note, è da considerarsiimprobabile la possibilità che BRAMITOB influenzi la capacità diguidare e usare macchine. Ciononostante, sia pure in casi molto rari, èpossibile l’insorgenza di capogiri e/o vertigine. Di ciò dovrà tenereconto chi si accinge alla guida.

4.8 Effetti indesiderati Negli studi clinici controllati sono stati segnalatieventi avversi, non necessariamente correlati al trattamento, in unapercentuale di casi trattati con BRAMITOB non superiore a quellaosservata nei casi trattati con placebo. Gli eventi più frequenti sonostati quelli relativi al sistema respiratorio (tosse, rantoli, dispnea,

aumentata espettorazione, riduzione del FEV1). Sulla totalità deglieventi è stato dato un giudizio di correlazione positiva con iltrattamento (reazioni avverse) nel 14,7% dei casi con BRAMITOB e nel17,3% dei casi con placebo. Le reazioni avverse segnalate conBRAMITOB e con placebo nella sperimentazione clinica sono riportatedi seguito. Le reazioni avverse sono classificate in: comuni (>1/100,<1/10); non comuni (>1/1.000, <1/100); rare (>1/10.000, <1/1.000);molto rare (<1/10.000).

Con BRAMITOB: Infezioni e infestazioni Non comune: candidosiorale. Alterazioni dell’apparato uditivo e vestibolare Non comune:vertigini, ipoacusia. Alterazioni dell’apparato respiratorio, del torace edel mediastino Comune: dispnea, tosse, rantoli, aumentataespettorazione, raucedine, alterazioni della voce. Non comune:riduzione del FEV1 Alterazioni dell’apparato gastrointestinale Comune:nausea. Non comune: ipersecrezione salivare, glossite. Alterazionidella cute e del tessuto sottocutaneo Non comune: rash. Indaginidiagnostiche Non comune: aumento delle transaminasi.

Con Placebo: Infezioni e infestazioni Comune: candidosi orale. Noncomune: bronchite. Alterazioni del sistema nervoso Comune: cefalea.Alterazioni cardiache Non comune: tachicardia. Alterazionidell’apparato respiratorio, del torace e del mediastino Comune:dispnea, tosse, rantoli, aumentata espettorazione. Non comune:riduzione del FEV1

4.9 Sovradosaggio Per somministrazione inalatoria la tobramicina hauna ridotta biodisponibilità sistemica. I sintomi da sovradosaggio diaerosol possono comprendere grave raucedine. In caso di ingestioneaccidentale di BRAMITOB, la tossicità è improbabile, poichè latobramicina viene scarsamente assorbita dal tratto gastrointestinaleintegro. In caso di somministrazione per errore di BRAMITOB per viaendovenosa è possibile che si presentino segni e sintomi di unsovradosaggio di tobramicina parenterale che comprendono capogiri,tinnito, vertigini, perdita di capacità uditiva, difficoltà respiratoria e/oblocco neuromuscolare e danno renale. La tossicità acuta va trattatainterrompendo immediatamente la somministrazione di BRAMITOB edeseguendo esami di funzionalità renale. Le concentrazioni ditobramicina nel siero possono essere utili per controllare ilsovradosaggio. In qualsiasi caso di sovradosaggio va considerata lapossibilità di interazioni tra farmaci, con alterazioni della eliminazione diBRAMITOB o di altri medicinali.

5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche Codice ATC: J01GB01Proprietà generali La tobramicina è un antibiotico aminoglicosidicoprodotto dallo Streptomyces tenebrarius. La sostanza agisce

, raucedine. Alterazioni dell ’apparatogastrointestinale Comune: nausea, ipersecrezione salivare, vomito.Non comune: diarrea. Disordini generali e alterazioni del sito disomministrazione Non comune: dolore al torace. Indagini diagnosticheNon comune: aumento delle transaminasi. Gli esami di laboratorio edi test audiometrici, effettuati al fine di valutare possibili segni e sintomidi nefrotossicità o ototossicità, non hanno evidenziato differenzeclinicamente significative tra BRAMITOB e placebo. È noto chel’utilizzo in terapia di tobramicina per via inalatoria può determinare lacomparsa delle seguenti reazioni avverse: Infezioni e infestazioni Moltorara: infezione micotica, candidosi orale. Alterazioni del sangue esistema linfatico Molto rara: linfoadenopatia. Alterazioni delmetabolismo e della nutrizione Rara: anoressia. Alterazioni del sistemanervoso Rara: capogiri, emicrania. Molto rara: sonnolenza. Alterazionidell’apparato uditivo e vestibolare Rara: tinnito, perdita dell’udito. Moltorara: disturbi dell’orecchio, dolore all’orecchio. Alterazioni dell’apparatorespiratorio, del torace e del mediastino Non comune: alterazione dellavoce, dispnea, aumento della tosse, faringite. Rara: broncospasmo,disturbi polmonari, aumento dell’escreato, emottisi, ridotta funzionalitàpolmonare, laringite, epistassi, r inite, asma. Molto rara:iperventilazione, ipossia, sinusite. Alterazioni dell’apparatogastrointestinale Rara: nausea, ulcerazioni alla bocca, vomito,perversione del gusto. Molto rara: diarrea. Alterazioni della cute e deltessuto sottocutaneo Rara: eruzioni cutanee. Alterazioni dell’apparatomuscoloscheletrico e tessuto connettivo Molto rara: dolore allaschiena. Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazioneRara: dolore toracico, astenia, febbre, dolore. Molto rara: doloreaddominale, malessere. Gli aminoglicosidi per via parenterale sonostati associati ad ipersensibilità, ototossicità e nefrotossicità (vedi

precauzioni d’impiego”).paragrafi 4.3 “Controindicazioni”e 4.4 Speciali avvertenze e opportune“

principalmente interferendo con la sintesi delle proteine, causandocosì l’alterazione della permeabilità della membrana cellulare, laprogressiva disgregazione dell’involucro cellulare ed infine la mortedella cellula. La tobramicina svolge un’azione battericida aconcentrazioni pari o leggermente superiori rispetto a quelle chesvolgono un’azione inibitoria. La tobramicina è attiva principalmentenei confronti dei bacilli aerobi gram-negativi, mentre ha scarsa attivitàsui microrganismi anaerobi e sulla maggior parte dei batteri gram-positivi. La tobramicina è più attiva della gentamicina sulloPseudomonas aeruginosa e su alcuni ceppi di Proteus; circa il 50%dei ceppi di Pseudomonas aeruginosa che sono resistenti allagentamicina rimangono sensibili alla tobramicina. La tobramicina èrisultata efficace nell’eradicare lo Pseudomonas aeruginosa anche persomministrazione locale per aerosol e per instillazione intratracheale, inmodelli sperimentali di polmonite nella cavia e di infezione polmonarecronica nel ratto. Per somministrazione aerosolica all’uomo, i valori diMIC della tobramicina sono notevolmente superiori a quelli noti persomministrazione parenterale, a causa dell’effetto inibitorio localeesercitato dall’escreato di pazienti affetti da fibrosi cistica nei confrontidell’attività biologica dell’antibiotico aminoglicosidico somministratoper nebulizzazione. Tuttavia, negli studi controllati effettuati conBRAMITOB, le concentrazioni di tobramicina raggiunte nell’escreatosono risultate adeguate per determinare l’eradicazione delloPseudomonas aeruginosa nel 30% e oltre dei pazienti trattati.

5.2 Proprietà farmacocinetiche Per via parenterale è necessariosomministrare dosi elevate di tobramicina affinchè si raggiunganonell’escreato concentrazioni inibitorie sullo Pseudomonas aeruginosa,con il rischio di reazioni avverse sistemiche. Per via inalatoria èpossibile invece somministrare concentrazioni adeguate ditobramicina direttamente a livello endobronchiale, riducendo l’esposizione sistemica e di conseguenza il rischio di ototossicità enefrotossicità. Per somministrazione inalatoria di 300 mg di BRAMITOBa pazienti con fibrosi cistica, si raggiunge nell’escreato unaconcentrazione massima di 1289 mcg/g dopo circa 30 minuti, mentrenel plasma si raggiunge una concentrazione massima pari a 758ng/ml dopo circa 1,5 ore; i livelli plasmatici si riducono con andamentomonoesponenziale, con una emivita di eliminazione terminale di 4,5ore. L’eliminazione della quota assorbita in circolo avviene perfiltrazione glomerulare.

5.3 Dati preclinici di sicurezza Gli studi preclinici hanno dimostratoche la somministrazione di tobramicina per via sistemica è correlata asegni e sintomi di nefrotossicità ed ototossicità. Negli studi di tossicitàper dose ripetuta, gli organi bersaglio sono i reni e le funzionivestibolari/cocleari. In generale, la tossicità si vede a livelli sistemici ditobramicina più elevati rispetto a quelli raggiungibili alle dosi utilizzatein terapia per via inalatoria. In studi preclinici, la somministrazioneprolungata di tobramicina per via inalatoria ha determinato modestisegni di irritazione a livello del tratto respiratorio, non specifici ecompletamente reversibili, e segni di tossicità renale, reversibili allasospensione del trattamento, evidenti alle dosi più alte. Non sono statieffettuati studi di tossicologia riproduttiva con tobramicinasomministrata per via inalatoria, ma la somministrazione sottocutedurante l’organogenesi e nella prima fase dello sviluppo fetale di dosifino a 100 mg/Kg/die, nel ratto, non si è rivelata teratogena. Nelconiglio dosi di 20-40 mg/Kg s.c. hanno provocato tossicità maternae aborti, ma senza evidenza di effetti teratogeni. Tenendo conto deidati disponibili sugli animali non si può escludere un rischio di tossicità(ototossicità) a livelli di esposizione prenatale. In diversi test in vitro e invivo la tobramicina non è risultata mutagena.

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti Cloruro di sodio, acqua per preparazioniiniettabili, acido solforico e idrossido di sodio per aggiustare il pH.

6.2 Incompatibilità BRAMITOB non deve essere diluito o miscelato nelnebulizzatore con nessun altro medicinale.

6.3 Periodo di validità 2 anni. Il contenuto dell’intero contenitoremonodose va utilizzato immediatamente dopo la sua apertura (vediparagrafo 4.2 “Istruzioni per l’uso”). Il periodo di validità indicato siriferisce al prodotto in confezionamento integro, correttamenteconservato.

6.4 Speciali precauzioni per la conservazione Conservare tra +2e +8° C (in frigorifero). Conservare nel contenitore originale. Una voltatolte dal frigorifero, le buste contenenti BRAMITOB possono essere

conservate (intatte o aperte) fino a 25°C per un periodo massimo di 3mesi. La soluzione del contenitore monodose di BRAMITOB ènormalmente di colore da lievemente giallo a giallo; si potrebberoosservare alcune variazioni di colore che non indicano una perdita diattività del medicinale se lo stesso è conservato in modo corretto.

6.5 Natura e contenuto del contenitore BRAMITOB viene fornitoin contenitori monodose da 4 ml di polietilene, in buste sigillatecontenenti ciascuna 4 contenitori monodose. Astucci da 16, 28 e 56contenitori monodose. È possibile che non tutte le confezioni sianocommercializzate.

6.6 Istruzioni per l’uso Vedi par. 4.2 “Posologia e modo disomministrazione”.

7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE INCOMMERCIO

CHIESI FARMACEUTICI S.p.A., Via Palermo 26/A - PARMA

8. NUMERO DELLE AUTORIZZAZIONI ALL’IMMISSIONE INCOMMERCIO

036646026 - 56 contenitori monodose: 036646038

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE:

Marzo 2006

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO:

Determinazione AIFA del

TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90

Non soggetto.

REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO

Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa, utilizzabile inambito ospedaliero o in struttura ad esso assimilabile o in ambito extra-ospedaliero, secondo le disposizioni delle regioni e delle provinceautonome.

Dep.

AIFA

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16 contenitori monodose: 036646014 - 28 contenitori monodose:

3

Febbraio 2010

Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa, da rinnovarevolta per volta, vendibile al pubblico su prescrizione di centri ospeda-lieri o di specialisti (internisti, specialisti malattie infettive).

Dep.

AIFA

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. 903

739