TRIMESTRALE SCIENTIFICO

Anno II - n. 1, Marzo 2008

Alterazioni metaboliche degli acidi grassi nella fibrosi cistica

IL PROBLEMALa scoperta del gene che codifica per la CFTR ha avuto un forte impatto sulla ricerca nel campo della fibrosi cistica, fino a condizionare l’abbandono di alcuni filoni a vantaggio della comprensione dei meccanismi genetici che condi-zionano la patogenesi del danno a livello di vari organi.Uno dei filoni che hanno perdurato negli anni, con interessi altalenanti, ma che oggi trova rinnovato vigore è quello del metabolismo degli acidi grassi. Da oltre 40 anni si sa che i pazienti presentano anomalie nel metabolismo di queste sostanze. Inizialmente, si pensava di spiegare il tutto con il danno pancreatico che colpisce oltre l’80% dei malati e che determina un malassorbimento dei grassi. Nessuno pensava di collegare l’alterazione metabolica al danno genetico stesso a livello del gene CFTR.Negli anni successivi, invece, ha preso consistenza l’ipotesi che le anomalie nel metabolismo degli acidi grassi essenziali osservate nei pazienti potessero avere una causa direttamente legata al difetto genetico di base ed avere inoltre un ruolo importante nella progressione della malattia. Per esempio, bassi livelli di acido linoleico sono presenti fin dalla nascita e i livelli sono inferiori nei pazienti con ileo da meconio. Vari gruppi di ricercatori hanno evidenziato un turnover alterato a livello degli acidi grassi essenziali con un aumentato rilascio di acido arachidonico, principale metabolita dell’acido linolei-co. Questo difetto è stato descritto in vitro in linee cellulari, quindi non può essere legato a problemi alimentari.Infine, più di recente, sono comparsi studi condotti su animali da esperimento con delezioni nel gene CFTR in cui è stato dimostrato un deficit di acido docosaesanoico (DHA) a cui la somministrazione esogena di questo metabolita ha migliorato il quadro patologico. Il deficit di DHA è stato dimostrato anche in studi umani. Si è giunti a pensare che l’alterazione metabolica che porta al deficit di DHA sia primaria e direttamente legata al danno genetico nel gene CFTR e che sia anche strettamente legata alla reazione infiammatoria aumentata dimostrata nella fibrosi cistica e che ha un ruolo rilevante nella progressione del danno respiratorio.I prossimi anni vedranno concludersi una serie di studi miranti a stabilire il nesso fra CFTR e alterazione del metaboli-smo degli acidi grassi essenziali e a determinare il ruolo terapeutico che alcune sostanze (omega-3, DHA) possono avere a livello clinico.

Guest EditorValeria RaiaDipartimento di PediatriaUniversità Federico II Napoli

Alterazioni metaboliche degli acidi grassi nella fibrosi cistica

Metabolismo degli acidi grassi

Metabolismo degli acidi grassi nella fibrosi cistica

Alla ricerca di un’ipotesi

Analisi della letteratura

Strategie di intervento sul paziente

Prospettive di ricerca

34569

1112

Anno II, N. 1 - Marzo 2008

Periodico trimestrale a carattere scientificoRegistrazione Tribunale di Milano n. 341del 28/05/2007

EditoreSINERGIE S.r.l.Sede legale: Corso Italia, 1 - 20122 MilanoSede operativa: Via la Spezia, 1 - 20143 MilanoTel./Fax 02 58118054E-mail: sinergie.milano@virgilio.it

Direttore responsabileMauro Rissa

RedazioneSinergie S.r.l.

Finito di stampare nel mese di Febbraio 2008

Guest EditorValeria RaiaDipartimento di PediatriaUniversità Federico II Napoli

ImpaginazioneSinergie S.r.l.

StampaGalli Thierry Stampa S.r.l.Via Caviglia, 3 - 20139 Milano

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FC Strumenti ed evidenze è una rivista monografica, trimestrale, dedicata al mondo della fibrosi cistica.Essa si prefigge di trattare argomenti solitamente “meno battuti” dal mondo medico e di offrire, quindi,un contributo originale a chi si occupa della cura dei pazienti o dell’organizzazione dell’assistenza.

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La rivista contiene articoli elaborati internamente dalla redazione con il contributo di esperti del settore, alivello nazionale ed internazionale.

Ogni numero viene curato da un Guest editor che ne garantisce la validità scientifica e la completezza.

L’editore sarà lieto di accogliere proposte ed eventuali contributi per la redazione di numeri monograficiche verranno valutati dalla redazione.

Sono anche accettati contributi di esperti che vogliano proporsi come Guest editor di una monografia.

Le proposte possono essere inviate a sinergie.milano@virgilio.it

Anno II - n. 1, 2008

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Alterazioni metaboliche degli acidi grassi nella fibrosi cistica

Tabella 1. Visione d’insieme degli acidi grassi della serie omega 3-6 e 9.

Nella serie n-3 l’acido grasso essenziale alfa-linoleico viene trasformato in eicosapentaenoico e docosaesaenoico. Nella serie n-6, l’acido grasso essenziale linoleico viene trasformato in acido arachidonico. L’acido eicosatrienoico viene prodotto nella serie n-9 a partire dall’acido oleico. I livelli di alcuni acidi grassi, come quelli dell’eicosapentaenoico e del docosaesaenoico, possono essere modificati con l’apporto alimentare.

Enzima

∆-6-desaturasi

Elongasi

∆-5-desaturasi

Elongasi

Elongasi

∆-6-desaturasi

Retroconvertasi

n-3 n-6 n-9Acido α-linoleico

(18:3)

Acido octadecatetraenoico(18:4)

Acido eicosatetraenoico(20:4)

Acido eicosapentaenoico(20:5)

Acido decosapentaenoico (22:5)

Acido docosaesaenoico(22:6)

Acido linoleico(18:2)

γ-Linoleic acid(18:3)

Acido diomo-γ-linoleico (20:3)

Acido arachidonico (20:4)

Acido oleico(18:1)

Acido octadecadienoico(18:2)

Acido eicosadienoico(20:2)

Acido eicosatrienoico(20:3)

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Da tempo è sperimentalmente noto che alcuni acidigrassi sono essenziali, cioè dipendenti dall’apportoalimentare e non prodotti dall’organismo umano:sono gli acidi grassi insaturi della serie omega-6 eomega-3, l’acido linoleico (LA, C18:2 omega-6) eacido alfa-linolenico (ALA, C18:3, omega-3), con duee tre doppi legami, rispettivamente. Essi sono dueprecursori necessari per la sintesi di una serie di altriacidi grassi e vengono trasformati, attraverso unacatena enzimatica che ne provoca l’allungamento ola desaturazione (aumento di doppi legami). Lasequenza degli enzimi è, dunque, rappresentata daspecifiche desaturasi ed elongasi che portano allaformazione degli acidi grassi polinsaturi a 10 e 22atomi di carbonio. L’allungamento avviene peraggiunta di due atomi di carbonio per volta, sicchégli acidi grassi mantengono sempre un numero paridi questi atomi (lo schema metabolico degli acidigrassi è schematicamente rappresentato nellaTabella 1).L’importanza di questi acidi grassi nell’alimentazioneumana è stata riconosciuta negli anni settanta quan-do ci si accorse che i lattanti alimentati con latti pove-ri di LA e adulti in terapia con soluzioni parenteraliprive di lipidi sviluppavano dermatiti. I dati successi-vamente raccolti hanno portato ad attribuire agli acidigrassi della serie omega-3 ed omega-6 un ruolo note-vole, sia nella fisiologia che nella patologia, chiaren-do il loro fondamentale ruolo come costituenti deifosfolipidi di membrana e le modalità attraverso cuiessi possono determinare importanti proprietà dellemembrane cellulari come la fluidità e la plasticità. Lacomposizione fosfolipidica della membrana puòinfluenzare la conformazione, la mobilità e la funzio-nalità di molte molecole ad essa legate, che hannofunzione di trasporto, di recettore, di canale o chesvolgono attività enzimatiche. Alcuni acidi grassi a

lunga catena, per esempio, l’acido di-omo gammalinolenico (DGLA, C20:3 ω6), l’acido arachidonico (AA,C20:4 ω6) e l’acido eicosapentaenoico (EPA, C20:5 ω3)sono precursori di un gran numero di molecole comele prostaglandine, le prostacicline, i trombossani e ileucotrieni, insieme detti eicosanoidi. Gli eicosanoidisono potenti messaggeri, implicati in variegati proces-si fisiologici come il controllo dell’integrità endotelia-le, il controllo della pressione, la funzione riprodutti-va, la contrazione uterina, la secrezione gastrica diacidi e l’infiammazione. Gli acidi grassi a lunga cate-na possono anche essere convertiti ad altre sostanzecon importanti funzioni fisiologiche come le lipossine,le resolvine, i docosatrieni e le neuropectine. Un acidograsso a lunga catena, il DHA (22:6, omega 3) ha unruolo fondamentale nello sviluppo del sistema nervo-so centrale e della retina. Infine, di recente, i PUFA(acidi grassi polinsaturi) sono stati presi in considera-zione come possibili modulatori dell’espressione geni-ca per la loro capacità di interagire con particolarirecettori (PPAR=peroxisome proliferator-activatedreceptors) o di esserne ligandi naturali, e di sopprime-re l’espressione di elementi che regolano l’espressio-ne degli steroli. Questi recettori attivati da lipidi hannouna funzione vieppiù riconosciuta nell’attivazione diuna notevole serie di reazioni fisiologiche che vannodalla lipogenesi, alla sensibilità all’insulina, al traspor-to del colesterolo, alla crescita e alla differenziazionecellulare.La presenza di PUFA nell’organismo dipende dall’ap-porto alimentare, ma bisogna tener presente che icomposti della serie omega-3 ed omega-6 devonoessere bilanciati, dato che competono per enzimicomuni e hanno ruoli biologici diversi. Alcune condi-zioni patologiche, come per esempio il diabete, com-portano, poi, una diminuita attività desaturasica chepuò sbilanciare il rapporto fra diversi eicosanoidi.

Metabolismo degli acidi grassi

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Diminuiti livelli di acido linoleico nella fibrosi cisticasono stati descritti oltre 40 anni fa. Da allora, questodato è stato varie volte confermato e sono disponibilinumerose descrizioni dello stato degli acidi grassi cir-colanti o presenti nei fosfolipidi delle membrane cel-lulari tissutali o eritrocitarie. Questi studi hanno docu-mentato alterazioni sia a livello della serie omega-6che di quella omega-3, per questa, in particolare, delDHA.Le metodologie adottate dai vari studi possonoessere una causa di confusione. Gli acidi grassi pos-sono essere dosati in vari modi e in diverse frazionio tipi di cellule. Pertanto, non tutti i dati sono diret-tamente confrontabili. Tuttavia, si può delineare unquadro, generalmente accettato, caratterizzato dabassi livelli di acido linoleico e dei suoi metaboliti equesto sembra potere essere messo in correlazionecon la gravità del quadro clinico e con la presenza dimutazioni gravi o con l’insorgenza di ileo da meco-nio alla nascita. Livelli bassi di acido linoleico, in unprimo tempo attribuiti a malassorbimento, sonostati trovati, invece, in pazienti ben nutriti e senzasteatorrea. Si è quindi ipotizzato che questi bassilivelli possano essere conseguenza di un aumenta-to catabolismo o di un’aumentata tendenza alla loro

ossidazione che conduce alla produzione di eicosa-noidi infiammatori.Nella serie omega-6 è stato documentato un diminui-to rapporto AA/DGLA e ciò potrebbe essere dovuto auna bassa capacità di desaturazione (diminuita attivi-tà dell’enzima D-5 desaturasi). Questo è stato anchedocumentato in altre condizioni patologiche come ildiabete e l’ipertensione (Das UN 2006, Coste TC et al.2004).Per quanto riguarda la serie omega-3, numerosericerche hanno documentato una diminuzione dilivelli di DHA, anche quando i precursori ALA o EPAnon erano diminuiti o, addirittura, quando eranoaumentati. Ciò suggerirebbe una ridotta capacità disintesi. Tuttavia, bisogna ricordare che alcuni studihanno trovato livelli bassi di EPA, probabilmentedovuti a una ridotta capacità di assorbimento con ladieta, mentre altri non hanno confermato i bassilivelli di DHA. La questione degli omega-3 resta,quindi, più controversa.Complessa è anche la valutazione dei dati cheriguardano le concentrazioni tissutali di PUFA. Inalcuni studi sono stati riscontrati livelli diminuiti diLA e DHA e aumentati di AA, ma non si tratta di undato univoco.

Metabolismo degli acidi grassinella fibrosi cistica

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Partendo dalla considerazione che i pazienti confibrosi cistica hanno alterati livelli di acidi grassi eche, in animali da esperimento che riproducono ildifetto genetico nel gene CFTR, nel plasma, l’acidoarachidonico è elevato, mentre il DHA è basso,questo studio ha cercato di stabilire la composizio-ne di acidi grassi nei tessuti di pazienti con fibrosicistica. Sono stati analizzati i livelli plasmatici in campioniottenuti da biopsie nasali (figura 1) e rettali, dascraping nasale in 38 soggetti con fibrosi cistica e in13 eterozigoti. I dati sono stati confrontati con quel-li di 24 soggetti sani, 11 con malattia infiammatoriaintestinale, 9 con infezioni delle vie respiratorie e16 con asma.I risultati mostrano che il rapporto acido arachidoni-co/DHA è aumentato nei campioni nasali e nellebiopsie rettali nei soggetti FC con o senza insufficien-za pancreatica. A livello nasale, questo rapporto riflet-te un aumento di acido arachidonico e una diminuitapresenza di DHA. Negli eterozigoti, questo rapportopresenta valori intermedi fra quelli dei pazienti e deicontrolli.I bassi livelli tissutali di DHA nei pazienti con FC nonpossono essere ascritti ai bassi livelli circolanti, datoche il metabolismo a livello cellulare è specifico enon necessariamente riflette i livelli plasmatici.Infatti, gli stessi autori nel modello sperimentale ditopo FC avevano riscontrato alterazioni negli acidigrassi dei tessuti, ma non in quelli circolanti(Freedman SD 1999).

Analisi della letteratura

Freedman SD, Blanco PG, Zaman MM, Shea JC, Ollero M, Hopper IK, Weed DA, Gelrud A, Regan MM, LaposataM, Alvarez JG, O’Sullivan BP. Association of cystic fibrosis with abnormalities in fatty acid metabolism N Engl JMed 2004;350:560-9.

Figura 1. Livelli di acido arachidonico e DHA e rapporto acido arachidonico/DHA in campioni di biopsie nasali di nove soggetti con FC e insufficienza pancreatica (PI), sette soggetti con FC e sufficienza pancreatica (PS) e sette controlli sani.(Da Freedman et al 2004)

20

15

10

5

0

4

3

2

1

0

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0

Aci

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% m

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chid

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o/D

HA

Controllisani

SoggettiFC e PS

SoggettiFC e PI

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Batal I, Ericsoussi MB, Cluette-Brown JE, O’Sullivan BP, Freedman SD. Savaille J, Laposata1, M. Potential utilityof plasma fatty acid analysis in the diagnosis of cystic fibrosis Clinical Chemistry 53:1 78–84 (2007)

Questo studio parte dalla considerazione che nella fibro-si cistica esista una anomalia primaria del metabolismodegli acidi grassi e, in particolare che vi sia una diminu-zione delle concentrazioni tissutali di acido linoleico(18:2, n-6) e di acido docosaesaenoico (DHA; 22:6 n-3).Altri lavori hanno anche documentato un aumento delleconcentrazioni tissutali di acido eicosatrienoico (20:3 n-9). Queste alterazioni metaboliche sono più evidenti neipazienti con mutazioni severe di CFTR e ciò suggerisceche esse siano direttamente connesse al difetto di baseanche se questo nesso non è ancora compreso.Come corollario delle loro ricerche e di quelle di altrigruppi, questi autori si sono proposti di verificare se losbilanciamento nel metabolismo degli acidi grassinella fibrosi cistica possa essere così specifico da esse-re usato come criterio di diagnosi. Ciò varrebbe peresempio in casi in cui il test del sudore sia ambiguo onormale, malgrado la presenza di due mutazioni e incasi in cui altre metodiche, come la misurazione deipotenziali nasali, siano soggette a falsi positivi, comein presenza di poliposi nasale.Lo studio è stato condotto in due parti. In un primotempo sono stati analizzati i plasmi di 13 pazienti CF edi 11 soggetti di controllo. Su questi sono stati identi-ficati i principali parametri che potessero servire a unadifferenziazione. Nella seconda parte dello studio, èstata condotta un’analisi in cieco su 10 pazienti con FCe 9 di controllo per verificare direttamente l’efficaciadelle misurazioni nel differenziare le due condizioni. I risultati (Figure 2 e 3) ottenuti mostrano che il prodot-to di (18:2 n-6) x (22:6 n-3) (entrambi in percentualedegli acidi grassi totali) rappresentava il miglior indicato-re per distinguere i soggetti FC dai normali. Questo stes-so prodotto è stato anche un ottimo indicatore dellamalattia nel secondo gruppo di pazienti.

Figura 2. Valore del prodotto (18:2 n-6) x (22:6 n-3) entrambi come percentuale del totale di acidi grassi nel plasma nello studio in aperto e nello studio in cieco su pazienti FC e controlli sani. I soggetti controllo hanno valori significativamente superiori ai soggetti FC in entrambi gli studi

160

140

120

100

80

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20

0

(18:

2 n-

6)x(

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n-3

)Un

ità a

rbitr

arie

Analisi in aperto e in cieco

ControlliIn aperto In cieco

Pazienti FCIn aperto In cieco

Figura 3. Valore del prodotto (18:2 n-6) x (22:6 n-3) entrambi espressi come percentuale del totale di acidi grassi in pazienti FC e non FC nello studio in cieco e in aperto. I dati sono presentati in medie e ES e sono confrontati con quelli di Benabdeslam et al 1998.In tutti gli studi i controlli avevano valori significativamente più elevati.

100

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2 n-

6)x(

22:6

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Controlli FCStudio in aperto

Acidi grassi totali

Controlli FCStudio in cieco

Acidi grassi totali

Controlli FCBenabdelsalam et al

Acidi grassinei fosfolipidi

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Keen C, Olin A-C, Edentoft A, Gronowitz E, Strandvik B. Airway nitric oxide in patients with cystic fibrosis is asso-ciated with pancreatic function, pseudomonas infection, and polyunsaturated fatty acids. Chest published onli-ne March 30, 2007.

Questo studio parte dalla nota riduzione di produzio-ne di NO nelle vie aeree di pazienti con fibrosi cistica(de Winter-de Groot KM et al 2005) e si propone dichiarire se la produzione di NO sia correlata allagenetica, alla funzione pancreatica, all’infezione bat-terica e all’aumentata concentrazione sierica di acidoarachidonico.Sono stai misurati l’NO nasale ed esalato secondo glistandard dell’ERS/ATS in 59 pazienti pediatrici, l’80%dei quali con insufficienza pancreatica e 51% cronica-mente infetti da P aeruginosa.I risultati mostrano che i pazienti con insufficienzapancreatica hanno livelli di NO nasale significativa-

mente inferiori anche se non vi è una correlazionecon la funzione polmonare o con i parametri infiam-matori. Il rapporto acido arachidonico/DHA correlainversamente con NO nasale e l’NO esalato con l’in-dice di deficit di acidi grassi essenziali. (Figura 4).Esiste, quindi, un’associazione fra l’anomalia dellaproduzione di NO e il pattern metabolico degli acidigrassi tipico della fibrosi cistica. Infatti, una dellespiegazioni per una diminuita produzione di NOnella fibrosi cistica potrebbe risiedere nel fatto chein questa malattia esistono livelli elevati di acidoarachidonico che ha un’azione inibente sulla produ-zione di NO.

Figura 4. Correlazione fra NO nasale (nNO) e rapporto acidi grassi essenziali 20:4 n-6 / 22:6 n-3 in pazienti con fibrosi cistica Da Keen et al 2007 (r=-0.40, p=0.03). I triangoli rappresentano i livelli misurati in pazienti con sufficienza pancreatica; i punti quelli con insufficienza pancreatica

120

100

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nN

O (

ppb)

0 1 2 3 4

EFA 20:4n-6/22:6n-3

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A questo punto si possono porre diverse domande.Quale rapporto esiste fra l’alterazione descritta nelmetabolismo degli acidi grassi e il difetto geneticonella CFTR? Che rapporto esiste fra il metabolismodegli acidi grassi essenziali, dei PUFA e alcune carat-teristiche clinicamente rilevanti nella fibrosi cisticacome la tendenza ad una risposta infiammatoriaimponente? Non è semplice rispondere a queste domande, anchese molti autori si pongono il problema e avanzanoipotesi.Alcuni dati, per ora considerati consolidati perché veri-ficati in diverse casistiche e in molti studi sperimenta-li, sono stati già citati: nella fibrosi cistica vi sono bassilivelli circolanti di acido linoleico e bassi livelli di DHA. Fra le ipotesi avanzate ne citiamo due fra loro com-plementari. La prima è sostenuta da lavori pubblica-ti da Sheila Innis, la seconda sostenuta dai lavori diFreedman e Laposata.

Il ruolo della colina

Innis SM, Davidson AGF, Melynk MS, James SJCholine-related supplements improve abnormal pla-sma methionine homocysteine metabolites and glu-tathione status in children with cystic fibrosis

Le ipotesi della Innis partono dalla constatazioneparallela e confermata nella fibrosi cistica e cioè chein questa malattia vi sia un’elevata concentrazionecircolante di omocisteina, deficit di colina, ridotta con-centrazione di fosfatidilcolina, diminuita concentrazio-ne intraepatocitaria di glutatione ridotto. In questostudio Innis e coll. mostrano una connessione fra ilridotto pool di colina, l’alterazione dei livelli di omoci-steina/metionina e glutatione ridotto.L’ipotesi può essere compresa considerando la figura 5.Le tappe fondamentali sono deficit di colina-aumentodei livelli di omocisteina- bassi livelli di S-adenosilme-

Alla ricerca di un’ipotesi

Figura 5. Rappresentazione schematica della sintesi di fosfatidilcolina e rapporti con il metabolismo dei metili. Reazioni catalizzate da 1) fosfatidiletanolamina-N-metiltrasferasi (PEMT); 2) colina kinasi; 3) CTP:fosfocolina citidiltrasferasi; 4) citidina difosfocolina (CDP)–choline; 5) S-adenosilomocisteina (SAH) idrolasi; 6) 5-metiltetraidrofolato omocisteina metiltrasferasi (MTHFR); 7) 5,10-metilene tetraidrofolato reduttasi; 8) metionina adenosiltrasferasi; 9) betaina omocisteina metiltransferasi; 10) colina ossidasi; 11) betaina aldeide deidrogenasi; 12) cistationina-sintasi e 13) glutatione sintasi

Phosphatidylethanolamine

PEMT

Betaine

Choline

Phosphatidylcholine

CDP-choline

Phosphorylcholine

glycine

S-Adenosyl-Homocysteine

Cysteine

Betaine

Cystathionine

Homocysteine

S-Adenosyl-Methionine (SAM)

Methioninedimethylglycine

tetrahydrofolate

5-methyl-tetrahydrofolate

5,10-methyl-tetrahydrofolate

glutamylcysteine

glutamate

SAHhydrolase

Glutathione

1

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tionina, ridotta metilazione della fosfoetanolamina aformare fosfatidilcolina.La diminuzione di fosfatidilcolina avrebbe un ruolo impor-tante per la progressione della malattia epatica nella fibro-si cistica. Essa potrebbe essere dovuta a un ridotto assorbi-mento di colina, che, si sa, non viene compensato dall’as-sunzione di enzimi pancreatici.La colina ha due vie meta-boliche importanti. Una porta alla formazione di fosfatidil-colina, l’altra alla formazione di betaina. A sua volta, labetaina funge da donatore di gruppi metilici e porta allaformazione di metionina a partire da omocisteina. L’ipotesiprevede che somministrando colina si ottenga un aumen-to di fosfatidilcolina sia per sintesi diretta dalla colina, siaper attivazione dei processi di metilazione dell’omocisteina.In effetti, lo studio condotto su pazienti con fibrosi cisticadimostra che la somministrazione di colina aumenta lafosfatidilcolina, aumenta la S adenosilmetionina e diminui-sce le concentrazione di omocisteina. L’ipotesi è più com-plessa perché si allarga poi a dare una spiegazione, a par-tire dal metabolismo dell’omocisteina e glutatione.Gli effetti di 14 giorni di apporto di colina con la dietasono riassunti nella Tabella 2.Lo studio della Innis apre una strada non solo per inter-

pretare alcune anomalie metaboliche osservate nellafibrosi cistica, ma anche per disegnare possibili strate-gie di intervento. Tuttavia, l’apporto dietetico di colinaper 14 giorni non ha modificato il profilo degli acidigrassi, dato che non si è assistito a un aumento di acidolinoleico o di DHA, che pure, all’inizio erano bassi. Ma iltempo di trattamento può non essere stato sufficiente.L’aumento di fosforilcolina dovrebbe aumentare l’in-corporazione nelle membrane di DHA. Qui i lavoridella Innis si ricongiungono alle ipotesi avanzate daFreedman in una serie di lavori. Egli, infatti ipotizzache un apporto di DHA dovrebbe portare a un aumen-to di incorporazione nelle membrane, ma, dato il defi-cit di colina questo potrebbe non verificarsi a suffi-cienza con la sola supplementazione di DHA.Ecco, quindi, la possibilità di conciliare due ipotesi e svilup-pare una possibile strategia di intervento: da una partesomministrazione di colina per reintegrare il pool e favorirela formazione di betaina arricchendo la via di donazione dimetili, dall’altra parte somministrare DHA per aumentarnel’integrazione nelle membrane. Questa ipotesi di Freedmanè ben illustrata nella sua relazione tenutasi alla CF NorthAmerican Conference del 2007 ad Anaheim, CA, USA.

Tabella 2. Effetto della supplementazione con colina per 14 giorni sui tioli plasmatici in bambini con fibrosi cistica

21.6 ± 1.03

7.83 ± 0.32

81.3 ± 2.27

29.4 ± 2.63

2.97 ± 0.23

0.52 ± 0.08

238 ± 9.8

39.2 ± 2.00

1.53 ± 0.17

0.38 ± 0.06

5.02 ± 0.74

24.7 ± 1.322

7.52 ± 0.42

95.4 ± 5.162

20.2 ± 1.842

5.16 ± 0.712

0.43 ± 0.07

248 ± 10.9

41.5 ± 1.72

1.80 ± 0.28

0.36 ± 0.08

8.09 ± 1.012

Methionine (µmol/L)

Hcy (µmol/L)

SAM (nmol/L)

SAH (nmol/L)

SAM:SAH

Adenosine (µmol/L)

Cysteine (µmol/L)

Cyst-glyc (µmol/L)

Free GSH (µmol/L)

Free GSSG (µmol/L)

GSH:GSSG

Day 0 Day 14

(n = 12)

1 I valori sono riportati come media e ESM. SEM. Hcy, omocisteina; SAM, S-adenosilmetionina;SAH, S-adenosilomocisteina; Cyst-glyc, cisteinil-glicina; GSH, glutatione; GSSG, glutatione disulfide2 Differenza significativa rispetto al tempo 0 P <0.05 (paired t test)

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Grande importanza viene ora attribuita al DHA perché ilavori di Freedman e coll. hanno dimostrato che l’appor-to dietetico di DHA può migliorare il quadro patologicoin animali da esperimento, soprattutto a livello epatico.Un’aumentata assunzione di acido linoleico viene racco-mandata nella fibrosi cistica già da molto tempo, datoche il gruppo di Farrell nel Wisconsin (van Egmond et al.)aveva dimostrato un’aumentata crescita nei lattanti conaggiunta di questo acido essenziale nella dieta.Le strategie più recenti si sono basate sulla diretta som-ministrazione di DHA. Esse sono riassunte nella Tabella 3.Il confronto fra questi studi è difficile, dato che sonostate utilizzate dosi molto diverse di acidi grassiomega-3, da 300 mg a 5 g al giorno. Le formulazionidi EPA/DHA usate, come triacilgliceroli da olio dipesce, olii algali e etil-esteri, sono molto diverse, ipazienti presi in considerazione variano molto di

numerosità, gli effetti misurati sono anch’essi moltodiversi. Tuttavia, se ne deduce un quadro complessi-vo. La composizione degli acidi grassi può esserevariata con la supplementazione. La concentrazionedi EPA/DHA può essere aumentata nei fosfolipidi pla-smatici e negli esteri del colesterolo, nei lipidi totalie nelle membrane eritrocitarie, nei fosfolipidi deineutrofili e in campioni di biopsia duodenale o retta-le. Quando misurati, i mediatori dell’infiammazionesono diminuiti, come ci si può aspettare dal fatto cheEPA ed Acido arachidonico competono e che il DHAinibisce le cicloossigenasi. I metaboliti dell’EPA porta-no alla formazione di sostanze con meno potereinfiammatorio (LTB5). Quindi, complessivamente, glistudi disponibili mostrano un effetto antinfiammato-rio della somministrazione di omega-3 sotto forma diEPA/DHA o DHA.

Strategie di intervento sul paziente

Tabella 3. Studi clinici sulla supplementazione di acidi grassi nella fibrosi cistica

0.37 g

1.28 g

2.70 g

44 mkd

3.20 g

27 mkd

1.80-2.70 g

0.20-0.60 g

4

32

6

6

6

4

52

6

24

24

Dose di EPA

Durata del trattamento (settimane)

0.33 g

0.93 g

NS

24 mkd

2.20 g

41 mkd

1.20-1.80 g

70 mkd

50 mkd

0.10-0.30 g

Dose di DHA

7-20

0.8-24

12-26

6-16

Mean 12.2

10-37

6-16

18-43

8-20

Mean 18

Età (anni)Range

9

30

9

14

12

18

5

4

20

17

N

↑ EPA, ↑DHA in PL e CE

↑DHA , ↓AA in GR ↓IgG

↓alfa1-antitripsina nel siero

↑chemiotassi dei neutrofili a LTB4

↓ LTB4 nel siero

↑ EPA, ↑DHA in plasma e GR

↑ EPA, ↑DHA in plasma

Non studiati

↑DHA in plasma, GR

e biopsia mucosa duodenale

↑DHA in plasma, GR e biopsia rettale;

↓AA nei lipidi del sangue

↑EPA, ↓AA nei neutrofili,

↓rapporto LTB4/LTB5

Esiti biochimici

Non studiati

Miglior. funzione polmonare,

necessità di antibiotici

Miglior. Funzione polmonare

Nessun effetto polmonare

Non studiati

Nessun effetto polmonare

Nessun effetto sul polmone

Nessun effetto sul polmone

Nessun effetto sul polmone

Nessun effetto sul polmone

Esiti clinici

Christophe A et al.

De Vizia B et al.

Lawrence R et al.

Kurlandsky LE et al.

Henderson Jr et al.

Katz et al.

Thies et al.

Jumpsen et al.

LlyodStill et al.

Panchaud et al.

Bibliografia

Anno II - n. 1, 2008

12

Possiamo concludere che esista un forte razionale perla somministrazione di acidi grassi della serie omega-3 nella fibrosi cistica. Non è ancora stabilita la doseottimale e, bisogna tener presente che a dosi moltoelevate queste sostanze non sono scevre da effettiindesiderati come steatorrea, crampi addominali, nau-sea. La somministrazione di DHA per 12 settimane a

dosi anche basse (150mg/die) si è tuttavia dimostra-ta efficace nell’innalzare i livelli di fosfatidilcolina riccain DHA nel siero di pazienti FC (Pacetti et al, 2004). Nelprossimo futuro sarà necessario condurre studi rando-mizzati e controllati con valutazione di esiti clinica-mente rilevanti per stabilire il ruolo che queste sostan-ze possano avere nel trattamento della fibrosi cistica.

Prospettive di ricerca

• Benabdeslam H, Garcia I, Bellon G, Gilly R, Revol A. Biochemicalassessment of the nutritional status of cystic fibrosis patients trea-ted with pancreatic enzyme extracts. Am J Clin Nutr 1998;67: 912–8.• Christophe A, Robberecht E, De Baets F, Franckx H. Increase oflong chain omega-3 fatty acids in the major serum lipid classes ofpatients with cystic fibrosis. Ann Nutr Metab 1992;36:304-12.• Coste TC, Gerbi A, Vague P, Maixent JM, Pieroni G, Raccah D.Peripheral diabetic neuropathy and polyunsaturated fatty acidsupplementations: natural sources or biotechnological needs?Cell Mol Biol 2004;50:845-53.• Das UN. Essential fatty acids: biochemistry, physiology andpathology.Biotechnol J 2006;1:420-39. • De Vizia B, Raia V, Spano C, Pavlidis C, Coruzzo A, Alessio M.Effect of an 8-month treatment with omega-3 fatty acids (eico-sapentaenoic and docosahexaenoic) in patients with cystic fibro-sis. J Parenter Enteral Nutr 2003;27:52-7.• de Winter-de Groot KM, van der Ent CK. Nitric oxide in cysticfibrosis. J Cyst Fibros 2005; 4 Suppl 2:25-29.• Freedman SD, Katz MH, Parker EM, Laposata M, Urman MY,Alvarez JG. A membrane lipid imbalance plays a role in the phe-notypic expression of cystic fibrosis in cftr(-/-) mice. Proc NatlAcad Sci U S A 1999;96:13995-4000.• Henderson Jr WR, Astley SJ, McCready MM, et al. Oral absorptionof mega-3 fatty acids in patients with cystic fibrosis who havepancreatic sufficiency and in healthy control subjects. J Pediatr1994;124:400-8.• Jumpsen JA, Brown NE, Thomson AB, et al. Fatty acids in bloodand ntestine following docosahexaenoic acid supplementation inadults with ystic fibrosis. J Cyst Fibros 2006;5:77-84.

• Katz DP, Manner T, Furst P, Askanazi J. The use of an intravenousfish oil mulsion enriched with omega-3 fatty acids in patientswith cystic fibrosis. utrition 1996;12:334-9.• Kurlandsky LE, Bennink MR, Webb PM, Ulrich PJ, Baer LJ. Thebsorption and effect of dietary supplementation with omega-3fatty acids on serum leukotriene B4 in patients with cystic fibro-sis. Pediatr Pulmonol 1994;18:211-7.• Lawrence R, Sorrell T. Eicosapentaenoic acid in cystic fibrosis: eviden-ce of a pathogenetic role for leukotriene B4. Lancet 1993;342:465-9.• LlyodStill JD, Powers CA, Hoffman DR, et al. Bioavailability andsafety of a high dose of docosahexaenoic acid triacylglycerol ofalgal origin in cystic fibrosis patients: a randomized controlledstudy. Nutrition 2006; 22:36-46.• Pacetti D, Malavolta M, Bocci F, Boselli E, Frega NG. High-perfor-mance liquid chromatography/electrospray ionization ion-traptandem mass spectrometric analysis and quantification of pho-sphatidylcholine molecular species in the serum of cystic fibrosissubjects supplemented with docosahexaenoic acid. RapidCommun Mass Spectrom 2004;18:2395-400.• Panchaud A, Sauty A, Kernen Y, et al. Biological effects of a die-tary omega-3 polyunsaturated fatty acids supplementation incystic fibrosis patients: a randomized, crossover placebo-control-led trial. Clin Nutr 2006;25:418-27. • Thies NH. The effect of 12 months' treatment with eicosapen-taenoic acid in five children with cystic fibrosis. J Paediatr ChildHealth 1997;33:349-51.• van Egmond AWA, Kosorok MR, Koscik R, Laxova RA, FarrellPM.Effect of linoleic acid intake on growth of infants with cysticfibrosis. Am J Clin Nutr 1996:63:746-52.

Bibliografia

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

BRAMITOB 300 mg/4 ml soluzione da nebulizzare

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Un contenitore monodose da 4 ml contiene Tobramicina 300 mg. Pergli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

Soluzione da nebulizzare. Soluzione limpida di colore da lievementegiallo a giallo.

4. INFORMAZIONI CLINICHE

4.1 Indicazioni terapeutiche Terapia prolungata dell’infezionepolmonare cronica da Pseudomonas aeruginosa in pazienti con fibrosicistica, di età non inferiore ai 6 anni.

4.2 Posologia e modo di somministrazione BRAMITOB è solo peruso inalatorio e non va utilizzato per via parenterale. La doseconsigliata per adulti e bambini è pari ad un contenitore monodose(300 mg) due volte al giorno (mattino e sera) per un periodo di 28giorni. L’intervallo tra le due dosi deve essere il più vicino possibile alle12 ore e comunque non inferiore alle 6 ore. Dopo 28 giorni di terapia ipazienti devono interrompere il trattamento con BRAMITOB per i 28giorni successivi. Si deve rispettare il regime a cicli alterni (un ciclo di28 giorni di terapia seguiti da 28 giorni di interruzione del trattamento).Il dosaggio non è stabilito in base al peso corporeo. È previsto che tuttii pazienti ricevano una fiala di BRAMITOB (300 mg di tobramicina) duevolte al giorno. In studi clinici controllati, il trattamento con BRAMITOBa cicli alterni sopradescritto ha determinato miglioramento dellafunzionalità polmonare, con risultati che si mantengono al di sopra deivalori iniziali anche nel periodo di interruzione della terapia. Negli studiclinici con BRAMITOB non ci sono dati in pazienti di età inferiore ai 6anni ed in pazienti infettati da colonie di B. cepacia. L’efficacia e lasicurezza di BRAMITOB non è stata studiata in pazienti con FEV1<40% o >80% del previsto. La terapia deve essere iniziata da unmedico con esperienza nel trattamento della fibrosi cistica. Iltrattamento con BRAMITOB deve essere continuato su base ciclicafino a che il medico curante ritenga che il paziente tragga beneficidall’inclusione di BRAMITOB nel regime di trattamento. Nel caso in cuisi presentasse un deterioramento clinico dello stato polmonare, si deveconsiderare l’opportunità di intervenire con una terapia anti-pseudomonale aggiuntiva. Studi clinici hanno dimostrato che risultatimicrobiologici indicanti resistenza al farmaco in vitro non precludononecessariamente un beneficio clinico per il paziente in termini dimiglioramento della funzionalità polmonare.

Istruzioni per l’uso BRAMITOB è una soluzione acquosa sterile,priva di conservanti, non pirogena, contenente 75 mg/ml ditobramicina. I l contenitore monodose deve essere apertoimmediatamente prima dell’uso; l’eventuale soluzione non utilizzataimmediatamente non deve essere conservata per un riutilizzo, madeve essere eliminata. La somministrazione di BRAMITOB vaeffettuata rispettando rigorosamente le norme igieniche generali.L’apparecchiatura usata deve essere pulita e funzionante; ilnebulizzatore, di uso strettamente personale, va tenuto accuratamentepulito e deve essere regolarmente disinfettato.

Istruzioni per l’apertura del contenitore: 1) Flettere ilcontenitore monodose nelle due direzioni 2) Staccare il contenitoremonodose dalla striscia prima sopra e poi al centro 3) Aprire ilcontenitore monodose ruotando l'aletta nel senso indicato dalla freccia4) Esercitando una moderata pressione sulle pareti del contenitoremonodose far uscire il medicinale e versarlo nell’ampolla delnebulizzatore. L’intero contenuto del contenitore monodose (300 mg)versato nel nebulizzatore va somministrato tramite un’inalazione delladurata di circa 10-15 minuti, utilizzando un nebulizzatore riutilizzabilePARI LC PLUS con un compressore adeguato. Si consideranoadeguati i compressori che, una volta attaccati ad un nebulizzatorePARI LC PLUS, emettono un flusso di 4-6 l/min e/o unacontropressione di 110-217 kPa. BRAMITOB viene inalato mentre ilpaziente è seduto o in piedi e respira normalmente attraverso ilboccaglio del nebulizzatore. Una molletta per il naso può aiutare ilpaziente a respirare attraverso la bocca. Il paziente deve continuare ilproprio regime standard di fisioterapia respiratoria. L’uso di

broncodilatatori appropriati va continuato a seconda della necessitàclinica. Nel caso in cui i pazienti ricevano diverse terapie respiratorie,se ne raccomanda l’assunzione nel seguente ordine: broncodilatatore,fisioterapia respiratoria, altri farmaci per via inalatoria ed infineBRAMITOB. BRAMITOB non deve essere miscelato con altrimedicinali per uso inalatorio.

Istruzioni per la pulizia e la disinfezione del nebulizzatoreTerminata la nebulizzazione il nebulizzatore va smontato, i singoli pezzi(eccetto il tubo) vanno puliti accuratamente con acqua calda edetersivo liquido, risciacquati ed asciugati con un telo pulito, asciutto eprivo di pelucchi. Per la disinfezione del nebulizzatore, da effettuarsiregolarmente, si consiglia di immergere le singole parti (eccetto iltubo), pulite come descritto sopra, in una soluzione di una parte diaceto e tre parti di acqua molto calda, per un’ora; poi risciacquare conacqua calda ed asciugare accuratamente con un telo pulito. Terminatala disinfezione, la soluzione di aceto va immediatamente eliminata. Inalternativa la disinfezione può essere effettuata mediante bollitura inacqua per 10 minuti.

4.3 Controindicazioni La somministrazione di BRAMITOB ècontroindicata in tutti i pazienti con ipersensibilità accertata neiconfronti di qualsiasi aminoglicoside.

4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego

Avvertenze generali Per informazioni relative alla somministrazionenel corso della gravidanza e dell’allattamento vedi il paragrafo 4.6“Gravidanza e allattamento”. BRAMITOB deve essere usato concautela nei pazienti con disfunzione renale accertata o sospetta,uditiva, vestibolare o neuromuscolare o con emottisi grave in atto.

Broncospasmo Il broncospasmo può insorgere in seguito asomministrazione di medicinali per via inalatoria ed è stato segnalatoanche con tobramicina nebulizzata. La prima dose di BRAMITOBdeve essere somministrata sotto controllo medico, usando unbroncodilatatore pre-nebulizzazione, se questo fa già parte deltrattamento in atto per il paziente. Il FEV1 (volume espiratorio forzato)deve essere misurato prima e dopo la nebulizzazione. Se vi èevidenza di broncospasmo indotto dalla terapia in un paziente chenon riceve un broncodilatatore, il trattamento deve essere ripetuto inun’altra occasione usando un broncodilatatore. L’insorgenza dibroncospasmo in presenza di una terapia con broncodilatatore puòindicare una reazione allergica. Se si sospetta una reazione allergicaBRAMITOB deve essere sospeso. Il broncospasmo va trattato nelmodo clinicamente appropriato.

Disturbi neuromuscolari BRAMITOB deve essere usato congrande cautela nei pazienti affetti da disturbi neuromuscolari qualiParkinsonismo o altre condizioni caratterizzate da miastenia, inclusala miastenia grave, poichè gli aminoglicosidi possono aggravare ladebolezza muscolare a causa di un potenziale effetto curarosimilesulla funzione neuromuscolare.

Nefrotossicità Nonostante la nefrotossicità sia stata associata allaterapia con aminoglicosidi per via parenterale, non c’è stata evidenza dinefrotossicità negli studi clinici con BRAMITOB, considerata la ridottaesposizione sistemica. Il medicinale va comunque usato con cautela neipazienti con accertata o sospetta disfunzione renale e devono esserecontrollate le concentrazioni sieriche di tobramicina. I pazienti con graveinsufficienza renale non sono stati inclusi negli studi clinici. L’attualeprassi clinica prevede che sia valutata la funzionalità renale di base. Lafunzionalità renale deve inoltre essere rivalutata periodicamentecontrollando i livelli di urea e creatinina almeno ogni 6 cicli completi diterapia con BRAMITOB (180 giorni di trattamento con tobramicina pernebulizzazione). In caso di evidenza di nefrotossicità, la terapia contobramicina deve essere interrotta fino a quando le concentrazionisieriche minime di farmaco scendano al di sotto di 2 µg/ml. La terapiacon BRAMITOB può essere poi ripresa a discrezione del medico.I pazienti che ricevono contemporaneamente una terapia con unaminoglicoside per via parenterale devono essere tenuti sotto strettocontrollo, tenendo conto del rischio di tossicità cumulativa.

Ototossicità In seguito all’uso di aminoglicosidi per via parenteraleè stata riportata ototossicità che si è manifestata sia come tossicitàuditiva (ipoacusia) che come tossicità vestibolare (vertigini, atassia ocapogiri). Nel corso della terapia con BRAMITOB, nell’ambito di studiclinici controllati, sono stati osservati ipoacusia (0,5% dei casi) evertigini (0,5% dei casi), di entità modesta e reversibili. Il medico deveconsiderare la possibilità che gli aminoglicosidi causino tossicità

vestibolare e cocleare ed eseguire controlli appropriati della funzioneuditiva nel corso della terapia con BRAMITOB. Nei pazienti con unrischio predisponente, dovuto ad una precedente terapia conaminoglicosidi per via sistemica prolungata, può essere necessarioconsiderare l’opportunità di accertamenti audiologici prima dell’iniziodella terapia con BRAMITOB. La comparsa di tinnito impone cautela,poichè si tratta di un sintomo di ototossicità. Se il paziente riferiscetinnito o perdita dell’udito nel corso della terapia con aminoglicosidi, ilmedico deve considerare l’opportunità di predisporre accertamentiaudiologici. I pazienti che ricevono contemporaneamente una terapiacon aminoglicosidi per via parenterale devono essere sottoposti acontrolli clinici, tenendo conto del rischio di tossicità cumulativa.

Emottisi L’inalazione di soluzioni nebulizzate può indurre il riflessodella tosse. L’uso di tobramicina inalatoria nei pazienti affetti da emottisigrave in atto è consentito solamente se i benefici connessi altrattamento sono considerati superiori ai rischi di indurre ulterioreemorragia.

Resistenza microbica Negli studi clinici, in alcuni pazienti trattatiper via inalatoria con BRAMITOB è stato osservato un aumento delleConcentrazioni Minime Inibitorie (MICs) di aminoglicosidi per isolati diP. aeruginosa testati. Esiste un rischio teorico che i pazienti intrattamento con tobramicina nebulizzata possano sviluppare isolati diP. aeruginosa resistenti alla tobramicina per via endovenosa.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme diinterazione Nell’ambito degli studi clinici, i pazienti che hannoassunto tobramicina per via inalatoria contemporaneamente amucolitici, β agonisti, corticosteroidi per via inalatoria ed altri antibioticiantipseudomonas orali o parenterali, hanno mostrato eventi avversisimili a quelli del gruppo di controllo non trattato con tobramicina. L’usoconcomitante e/o sequenziale di tobramicina per via inalatoria con altrimedicinali potenzialmente nefrotossici o ototossici deve essere evitato.Alcuni diuretici possono aumentare la tossicità degli aminoglicosidialterando le concentrazioni dell’antibiotico nel siero e nei tessuti.Tobramicina per via inalatoria non deve essere somministratacontemporaneamente ad acido etacrinico, furosemide, urea omannitolo. Altri medicinali che hanno dimostrato di aumentare lapotenziale tossicità degli aminoglicosidi somministrati per viaparenterale sono: amfotericina B, cefalotina, ciclosporina, tacrolimus,polimixina (rischio di aumentata nefrotossicità); composti del platino(rischio di aumentata nefrotossicità e ototossicità); anticolinesterasici,tossina botulinica (effetti neuromuscolari).

4.6 Gravidanza ed allattamento BRAMITOB non deve essereutilizzato in corso di gravidanza e allattamento, a meno che i beneficiper la madre non siano superiori ai rischi per il feto o il neonato.

Gravidanza Non esistono adeguati dati sull’uso di tobramicinasomministrata tramite inalazione a donne gravide. Studi su animali nonindicano un effetto teratogeno della tobramicina (vedi paragrafo 5.3“Dati preclinici di sicurezza”). Tuttavia gli aminoglicosidi possonocausare danni al feto (per esempio sordità congenita) quando alteconcentrazioni sistemiche vengono raggiunte in una donna gravida.Se BRAMITOB viene usato nel corso della gravidanza, o se la pazienterimane incinta nel corso della terapia con BRAMITOB, è necessarioinformarla del rischio potenziale per il feto.

Allattamento La tobramicina somministrata per via sistemica vieneescreta nel latte materno. Non si è a conoscenza se lasomministrazione di tobramicina per via inalatoria determiniconcentrazioni nel siero sufficientemente elevate da consentire larilevazione della tobramicina nel latte materno. A causa del pericolopotenziale di ototossicità e nefrotossicità connesso all’assunzione dellatobramicina da parte dei bambini, è necessario decidere seinterrompere l’allattamento o la terapia con BRAMITOB.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso dimacchinari Sulla base delle reazioni avverse note, è da considerarsiimprobabile la possibilità che BRAMITOB influenzi la capacità diguidare e usare macchine. Ciononostante, sia pure in casi molto rari, èpossibile l’insorgenza di capogiri e/o vertigine. Di ciò dovrà tenereconto chi si accinge alla guida.

4.8 Effetti indesiderati Negli studi clinici controllati sono stati segnalatieventi avversi, non necessariamente correlati al trattamento, in unapercentuale di casi trattati con BRAMITOB non superiore a quellaosservata nei casi trattati con placebo. Gli eventi più frequenti sonostati quelli relativi al sistema respiratorio (tosse, rantoli, dispnea,

aumentata espettorazione, riduzione del FEV1). Sulla totalità deglieventi è stato dato un giudizio di correlazione positiva con iltrattamento (reazioni avverse) nel 14,7% dei casi con BRAMITOB e nel17,3% dei casi con placebo. Le reazioni avverse segnalate conBRAMITOB e con placebo nella sperimentazione clinica sono riportatedi seguito. Le reazioni avverse sono classificate in: comuni (>1/100,<1/10); non comuni (>1/1.000, <1/100); rare (>1/10.000, <1/1.000);molto rare (<1/10.000).

Con BRAMITOB: Infezioni e infestazioni Non comune: candidosiorale. Alterazioni dell’apparato uditivo e vestibolare Non comune:vertigini, ipoacusia. Alterazioni dell’apparato respiratorio, del torace edel mediastino Comune: dispnea, tosse, rantoli, aumentataespettorazione, raucedine, alterazioni della voce. Non comune:riduzione del FEV1 Alterazioni dell’apparato gastrointestinale Comune:nausea. Non comune: ipersecrezione salivare, glossite. Alterazionidella cute e del tessuto sottocutaneo Non comune: rash. Indaginidiagnostiche Non comune: aumento delle transaminasi.

Con Placebo: Infezioni e infestazioni Comune: candidosi orale. Noncomune: bronchite. Alterazioni del sistema nervoso Comune: cefalea.Alterazioni cardiache Non comune: tachicardia. Alterazionidell’apparato respiratorio, del torace e del mediastino Comune:dispnea, tosse, rantoli, aumentata espettorazione. Non comune:riduzione del FEV1

4.9 Sovradosaggio Per somministrazione inalatoria la tobramicina hauna ridotta biodisponibilità sistemica. I sintomi da sovradosaggio diaerosol possono comprendere grave raucedine. In caso di ingestioneaccidentale di BRAMITOB, la tossicità è improbabile, poichè latobramicina viene scarsamente assorbita dal tratto gastrointestinaleintegro. In caso di somministrazione per errore di BRAMITOB per viaendovenosa è possibile che si presentino segni e sintomi di unsovradosaggio di tobramicina parenterale che comprendono capogiri,tinnito, vertigini, perdita di capacità uditiva, difficoltà respiratoria e/oblocco neuromuscolare e danno renale. La tossicità acuta va trattatainterrompendo immediatamente la somministrazione di BRAMITOB edeseguendo esami di funzionalità renale. Le concentrazioni ditobramicina nel siero possono essere utili per controllare ilsovradosaggio. In qualsiasi caso di sovradosaggio va considerata lapossibilità di interazioni tra farmaci, con alterazioni della eliminazione diBRAMITOB o di altri medicinali.

5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche Codice ATC: J01GB01Proprietà generali La tobramicina è un antibiotico aminoglicosidicoprodotto dallo Streptomyces tenebrarius. La sostanza agisce

, raucedine. Alterazioni dell ’apparatogastrointestinale Comune: nausea, ipersecrezione salivare, vomito.Non comune: diarrea. Disordini generali e alterazioni del sito disomministrazione Non comune: dolore al torace. Indagini diagnosticheNon comune: aumento delle transaminasi. Gli esami di laboratorio edi test audiometrici, effettuati al fine di valutare possibili segni e sintomidi nefrotossicità o ototossicità, non hanno evidenziato differenzeclinicamente significative tra BRAMITOB e placebo. È noto chel’utilizzo in terapia di tobramicina per via inalatoria può determinare lacomparsa delle seguenti reazioni avverse: Infezioni e infestazioni Moltorara: infezione micotica, candidosi orale. Alterazioni del sangue esistema linfatico Molto rara: linfoadenopatia. Alterazioni delmetabolismo e della nutrizione Rara: anoressia. Alterazioni del sistemanervoso Rara: capogiri, emicrania. Molto rara: sonnolenza. Alterazionidell’apparato uditivo e vestibolare Rara: tinnito, perdita dell’udito. Moltorara: disturbi dell’orecchio, dolore all’orecchio. Alterazioni dell’apparatorespiratorio, del torace e del mediastino Non comune: alterazione dellavoce, dispnea, aumento della tosse, faringite. Rara: broncospasmo,disturbi polmonari, aumento dell’escreato, emottisi, ridotta funzionalitàpolmonare, laringite, epistassi, r inite, asma. Molto rara:iperventilazione, ipossia, sinusite. Alterazioni dell’apparatogastrointestinale Rara: nausea, ulcerazioni alla bocca, vomito,perversione del gusto. Molto rara: diarrea. Alterazioni della cute e deltessuto sottocutaneo Rara: eruzioni cutanee. Alterazioni dell’apparatomuscoloscheletrico e tessuto connettivo Molto rara: dolore allaschiena. Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazioneRara: dolore toracico, astenia, febbre, dolore. Molto rara: doloreaddominale, malessere. Gli aminoglicosidi per via parenterale sonostati associati ad ipersensibilità, ototossicità e nefrotossicità (vedi

precauzioni d’impiego”).paragrafi 4.3 “Controindicazioni”e 4.4 Speciali avvertenze e opportune“

principalmente interferendo con la sintesi delle proteine, causandocosì l’alterazione della permeabilità della membrana cellulare, laprogressiva disgregazione dell’involucro cellulare ed infine la mortedella cellula. La tobramicina svolge un’azione battericida aconcentrazioni pari o leggermente superiori rispetto a quelle chesvolgono un’azione inibitoria. La tobramicina è attiva principalmentenei confronti dei bacilli aerobi gram-negativi, mentre ha scarsa attivitàsui microrganismi anaerobi e sulla maggior parte dei batteri gram-positivi. La tobramicina è più attiva della gentamicina sulloPseudomonas aeruginosa e su alcuni ceppi di Proteus; circa il 50%dei ceppi di Pseudomonas aeruginosa che sono resistenti allagentamicina rimangono sensibili alla tobramicina. La tobramicina èrisultata efficace nell’eradicare lo Pseudomonas aeruginosa anche persomministrazione locale per aerosol e per instillazione intratracheale, inmodelli sperimentali di polmonite nella cavia e di infezione polmonarecronica nel ratto. Per somministrazione aerosolica all’uomo, i valori diMIC della tobramicina sono notevolmente superiori a quelli noti persomministrazione parenterale, a causa dell’effetto inibitorio localeesercitato dall’escreato di pazienti affetti da fibrosi cistica nei confrontidell’attività biologica dell’antibiotico aminoglicosidico somministratoper nebulizzazione. Tuttavia, negli studi controllati effettuati conBRAMITOB, le concentrazioni di tobramicina raggiunte nell’escreatosono risultate adeguate per determinare l’eradicazione delloPseudomonas aeruginosa nel 30% e oltre dei pazienti trattati.

5.2 Proprietà farmacocinetiche Per via parenterale è necessariosomministrare dosi elevate di tobramicina affinchè si raggiunganonell’escreato concentrazioni inibitorie sullo Pseudomonas aeruginosa,con il rischio di reazioni avverse sistemiche. Per via inalatoria èpossibile invece somministrare concentrazioni adeguate ditobramicina direttamente a livello endobronchiale, riducendo l’esposizione sistemica e di conseguenza il rischio di ototossicità enefrotossicità. Per somministrazione inalatoria di 300 mg di BRAMITOBa pazienti con fibrosi cistica, si raggiunge nell’escreato unaconcentrazione massima di 1289 mcg/g dopo circa 30 minuti, mentrenel plasma si raggiunge una concentrazione massima pari a 758ng/ml dopo circa 1,5 ore; i livelli plasmatici si riducono con andamentomonoesponenziale, con una emivita di eliminazione terminale di 4,5ore. L’eliminazione della quota assorbita in circolo avviene perfiltrazione glomerulare.

5.3 Dati preclinici di sicurezza Gli studi preclinici hanno dimostratoche la somministrazione di tobramicina per via sistemica è correlata asegni e sintomi di nefrotossicità ed ototossicità. Negli studi di tossicitàper dose ripetuta, gli organi bersaglio sono i reni e le funzionivestibolari/cocleari. In generale, la tossicità si vede a livelli sistemici ditobramicina più elevati rispetto a quelli raggiungibili alle dosi utilizzatein terapia per via inalatoria. In studi preclinici, la somministrazioneprolungata di tobramicina per via inalatoria ha determinato modestisegni di irritazione a livello del tratto respiratorio, non specifici ecompletamente reversibili, e segni di tossicità renale, reversibili allasospensione del trattamento, evidenti alle dosi più alte. Non sono statieffettuati studi di tossicologia riproduttiva con tobramicinasomministrata per via inalatoria, ma la somministrazione sottocutedurante l’organogenesi e nella prima fase dello sviluppo fetale di dosifino a 100 mg/Kg/die, nel ratto, non si è rivelata teratogena. Nelconiglio dosi di 20-40 mg/Kg s.c. hanno provocato tossicità maternae aborti, ma senza evidenza di effetti teratogeni. Tenendo conto deidati disponibili sugli animali non si può escludere un rischio di tossicità(ototossicità) a livelli di esposizione prenatale. In diversi test in vitro e invivo la tobramicina non è risultata mutagena.

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti Cloruro di sodio, acqua per preparazioniiniettabili, acido solforico e idrossido di sodio per aggiustare il pH.

6.2 Incompatibilità BRAMITOB non deve essere diluito o miscelato nelnebulizzatore con nessun altro medicinale.

6.3 Periodo di validità 2 anni. Il contenuto dell’intero contenitoremonodose va utilizzato immediatamente dopo la sua apertura (vediparagrafo 4.2 “Istruzioni per l’uso”). Il periodo di validità indicato siriferisce al prodotto in confezionamento integro, correttamenteconservato.

6.4 Speciali precauzioni per la conservazione Conservare tra +2e +8° C (in frigorifero). Conservare nel contenitore originale. Una voltatolte dal frigorifero, le buste contenenti BRAMITOB possono essere

conservate (intatte o aperte) fino a 25°C per un periodo massimo di 3mesi. La soluzione del contenitore monodose di BRAMITOB ènormalmente di colore da lievemente giallo a giallo; si potrebberoosservare alcune variazioni di colore che non indicano una perdita diattività del medicinale se lo stesso è conservato in modo corretto.

6.5 Natura e contenuto del contenitore BRAMITOB viene fornitoin contenitori monodose da 4 ml di polietilene, in buste sigillatecontenenti ciascuna 4 contenitori monodose. Astucci da 16, 28 e 56contenitori monodose. È possibile che non tutte le confezioni sianocommercializzate.

6.6 Istruzioni per l’uso Vedi par. 4.2 “Posologia e modo disomministrazione”.

7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE INCOMMERCIO

CHIESI FARMACEUTICI S.p.A., Via Palermo 26/A - PARMA

8. NUMERO DELLE AUTORIZZAZIONI ALL’IMMISSIONE INCOMMERCIO

036646026 - 56 contenitori monodose: 036646038

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE:

Marzo 2006

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO:

Determinazione AIFA del

TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90

Non soggetto.

REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO

Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa, utilizzabile inambito ospedaliero o in struttura ad esso assimilabile o in ambito extra-ospedaliero, secondo le disposizioni delle regioni e delle provinceautonome.

Dep.

AIFA

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16 contenitori monodose: 036646014 - 28 contenitori monodose:

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DI FIBROSI

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