FC Strumenti ed Evidenze - n°1 Giugno 2007

TRIMESTRALE SCIENTIFICO

Anno I - n. 1, Giugno 2007

L’amministrazione, la burocrazia, il controllo di gestione e dei costi sembrano talora

prevalere, nella sanità moderna, sulla valutazione di risultati in termini assistenziali e

pare delinearsi un conflitto “ideologico” fra amministratori e politici che devono “far

quadrare i conti”, da una parte, e, dall’altra, chi presta diretta assistenza al malato e

vorrebbe veder valutato il proprio lavoro non in termini di “resa” economica, ma di

esiti delle cure.

Eppure, nel complesso sistema della sanità contemporanea che deve rispondere a una

domanda crescente di cure e di “benessere” e che deve garantire a tutti modalità di

diagnosi e terapia sempre più sofisticate e costose, disponendo di limitate risorse,

l’esigenza del controllo organizzativo ed economico e quella della qualità assistenziale

non possono essere conflittuali, partendo dal principio che la salute è un bene di per

sé, non quantificabile in termini monetari.

La diagnosi precoce, la presa in carico e la cura del paziente con fibrosi cistica hanno

costi, pro capite, elevati e richiedono una complessa organizzazione assistenziale, il

che, in Italia, è stato riconosciuto da una specifica legge (548 del 23 dicembre1993).

Bisogna capire se è possibile una valutazione economica della malattia che permetta

di contenere la spesa senza limitare i vantaggi per il paziente in termini di salute gua-

dagnata e di qualità di vita. Compito arduo, finora affrontato solo per malattie di

grande impatto sociale, ma appena abbozzato per la fibrosi cistica.

Il problema:“Perché una valutazione economica della fibrosi cistica?”

Strumenti ed Evidenze

Guest EditorCarlo LucioniResearch Director Health Economics Wolters Kluwer Adis International


Perché un’analisi economica della fibrosi cistica

Il costo della fibrosi cistica: implicazioni sulle possibili terapie

Analisi dei principali studi

Costo di malattia: identifica e valuta i costi diretti eindiretti di una malattia

Analisi costo- beneficio: misura sia i costi sia le con-seguenze di un trattamento in termini monetari

Analisi costo-efficacia: misura i costi e le conseguen-ze di un trattamento, esprimendo l’efficacia in terminidi unità fisiche (ad es. gli anni di vita guadagnati conil nuovo trattamento) e i costi in termini monetari.Calcola un rapporto Costo-efficacia (ad es. costo peranno di vita guadagnato) per il confronto effettuato(nuova terapia versus il comparatore).

Analisi costo-utilità: misura le conseguenze di untrattamento in termini di utilità, misurata in base allepreferenze soggettive per determinati stati di salute,

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Anno I, N. 1 - Giugno 2007

Periodico trimestrale a carattere scientificoRegistrazione Tribunale di Milano n. 341del 28/05/2007

EditoreSINERGIE S.r.l.Sede legale: Corso Italia, 1 - 20122 MilanoSede operativa: Via la Spezia, 1 - 20143 MilanoTel./Fax 02 58118054E-mail: [email protected]

Direttore responsabileMauro Rissa

RedazioneSinergie S.r.l.

nei quali può venire a trovarsi il paziente affetto dauna data malattia. Calcola un rapporto Costo-utilità(Costo/QALY) per il confronto effettuato. L’utilità è for-temente condizionata dalla qualità della vita di undeterminato stato di salute.

Analisi di minimizzazione dei costi: analizza e con-fronta i costi di due o più trattamenti dei quali è stataaccertata o ipotizzata l’equivalenza terapeutica.

QALY (Quality Adjusted Life Years): unità di misuradella utilità utilizzata nella analisi di costo utilità, com-binando informazioni su utilità e sopravvivenza.

End-point surrogati: unità di misura dell’efficacia diun trattamento diverse dalla sopravvivenza e dallautilità.

Termini e definizioni

Guest EditorCarlo LucioniResearch Director Health EconomicsWolters Kluwer Adis International

ImpaginazioneSinergie S.r.l.

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I programmi complessi per la presa in carico di malat-tie rare, oggi ancora senza possibilità di guarigione,rappresentano per la collettività, per l’individuo e perla sua famiglia un notevole costo umano a causa dellamortalità precoce e della scarsa qualità di vita, maanche un problema economico, comportando sia costidiretti che indiretti. Il caso della fibrosi cistica non sfugge a questa valuta-zione, ma i risultati ottenuti sembrano giustificarequanto finora si spende per la cura di questa malattia.I programmi di screening, le terapie precoci, il ricono-scimento di centri specializzati di cura, i trattamentiaggressivi, la prospettiva del trapianto, polmonare odi fegato, hanno radicalmente cambiato il volto dellafibrosi cistica. Infatti, si è assistito a un importanteaumento della sopravvivenza e del miglioramentodella qualità di vita, i due outcome più significativi.Ciò impone un termine ineludibile: ai costi attuali, ilsistema diagnostico-assistenziale per la fibrosi cistica“funziona”. L’obiettivo di un’analisi economica sarà,eventualmente, di mettere a confronto strategiealternative e di migliorare l’uso delle risorse, non,quindi, di ricercare risparmi che rischino di compro-mettere la qualità dell’assistenza oggi raggiunta.

La valutazione economica del trattamento dellafibrosi cistica (tramite il confronto fra diverse strate-gie assistenziali) è possibile e può, forse, permette-re una razionalizzazione degli investimenti per otti-mizzarne la convenienza economica. Trattamentiinnovativi possono essere valutati tramite l’analisicosto-efficacia o costo-utilità. Inoltre a parità di effi-cacia sono da preferire le strategie meno costose erendere così disponibili risorse per altri settori dellasanità o anche per usarle per rispondere a nuoveesigenze della cura della stessa malattia.Per una valutazione economica, bisogna disporre diuna serie di dati eterogenei che comprendano la defi-nizione di variabili di esito, per verificare l’efficaciadegli interventi, la descrizione del modello assisten-ziale (accentrato/diffuso), l’analisi di strategie dia-

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gnostico/terapeutiche alternative, il riferimento aprotocolli o linee guida, il rapporto con altri program-mi assistenziali specialistici (trapianto), l’introduzionedi nuove procedure diagnostiche o terapeutiche.

MODELLO ASSISTENZIALE

In tutto il mondo, il modello assistenziale per la fibro-si cistica è oramai consolidato e si basa sulla creazio-ne di Centri regionali di diagnosi e cura, anche se inmolti paesi ancora i pazienti possono essere presi incarico da reparti di pediatria generale, di pneumolo-gia o di gastroenterologia, a seconda degli aspettiprevalenti della malattia. Uno dei vantaggi non secondari della centralizzazionedei processi di diagnosi e cura è di rappresentare unabuona opportunità di analisi dei costi e degli esiti. Peruna patologia, tutto sommato, rara, la cui incidenza èstimata nelle popolazioni di origine caucasica attornoa 1/2700 nati vivi, è più difficile rintracciare i pazien-ti e confrontare strategie ed esiti in uno scenario deltutto disperso.È anche disponibile una letteratura scientifica cheanalizza l’operatività dei centri e quantifica le risorsenecessarie al loro funzionamento. La Società europeadi fibrosi cistica ha pubblicato le proprie raccomanda-zioni risultate da una recente “consensus conference”e sono disponibili altre analisi locali (Kerem E,Conway S, Elborn S, Heijerman H. Standards of carefor patients with cystic fibrosis: a European consen-sus. J Cyst Fibros 2005;4: 7-26; Roussey M, Desrues B,Turck D, Perez T, Wallaert B. Adult care centers forpatients with cystic fibrosis: prerequisites and practi-cal organization Rev Maladies Respiratoires 2000;17:733-738 Foto 000628). Negli Stati Uniti, sono stateeffettuate analisi che mettono a confronto i risultati el’operatività dei Centri in base agli esiti sanitari conse-guiti (Johnson C, Butler SM, Konstan MW, Morgan W,Wohl MEB Factors Influencing Outcomes in CysticFibrosis: A Center-Based Analysis. Chest 2003;123:

Perché un’analisi economica della fibrosi cistica

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20-27). Queste analisi sono un buon punto di parten-za per una valutazione comparativa dei costi.In Italia, la legge 548/93 ha istituito i Centri Regionalidi riferimento e riconosciuto che essi necessitano diuna forte concentrazione di risorse per assolvere acompiti che, normalmente, non fanno parte delle fun-zioni di unità operative ospedaliere. Essi, infatti,hanno obiettivi di attuazione territoriale di programmidi screening e diagnosi, di ricerca e di presa in caricoglobale dei malati, ivi compresi il supporto psicologi-co e l’assistenza sociale. Questi oneri ulteriori sonoriconosciuti dalla legge con la destinazione di fondispecifici che fanno parte della programmazione eco-nomica sanitaria nazionale.

QUADRO EPIDEMIOLOGICO

La valutazione dei costi deve basarsi su una buonaconoscenza dell’andamento della malattia e dellerisorse assorbite in ogni sua fase. Essa necessita, quin-di, di una solida descrizione epidemiologica.A dispetto dell’esistenza di registri nazionali o locali dimalattia, le caratteristiche epidemiologiche della fibro-si cistica non possono considerarsi del tutto chiarite. InItalia e in altri paesi industrializzati, si dispone di unastima attendibile della sua incidenza, ma manca unaconoscenza della distribuzione dei pazienti per livello digravità, fattore che determina gran parte dei costi.Questa, poi, si va modificando per il riconoscimento dimolte forme lievi, per l’aumentata sopravvivenza dipazienti adulti gravi e per la prospettiva del trapiantopolmonare, procedura complessa e di estremo impe-gno. Infine, negli ultimi anni, si è affacciata l’esigenzadi ridefinire gli stessi criteri diagnostici, dato che lemutazioni riconosciute nel gene responsabile dellafibrosi cistica possono dare luogo a variegate forme dimalattia, non tutte riconducibili alle descrizioni classi-che. Si parla oggi di forme atipiche, forme limitate asterilità maschile, forme borderline ecc. che comporta-no necessità di risorse notevolmente diverse.Per stabilire il costo complessivo della fibrosi cistica,quindi, è necessario disporre di dati più complessi dellasemplice incidenza, che descrivano la progressione dimalattia, la distribuzione dei pazienti per fascia di gravi-tà o per condizioni che sono note determinare una diver-sa intensità di procedure diagnostiche o terapeutiche.

VALUTAZIONE DEGLI ESITI: END-POINT E SURROGATI

Dato che la fibrosi cistica è una malattia associata aelevata mortalità e grave morbilità, i parametri di effi-cacia delle cure più sensati (outcome primario) sonol’allungamento della vita e il miglioramento della suaqualità. Per quantificare meglio un simile vantaggiosono state elaborate modalità che esprimono gli annidi vita guadagnati, corretti per un fattore che tengaconto della qualità di vita (QALY).La prolungata sopravvivenza rende difficile una suavalutazione in studi longitudinali prospettivi.L’alternativa è di studiare aspetti della malattia, signifi-cativi dal punto di vista dell’analisi economica, valutabi-li in tempi più brevi e correlabili con l’outcome primariodella sopravvivenza. Questi sono generalmente chiama-ti end-point surrogati. Tuttavia, l’unico ritenuto validodal punto di vista di autorità regolatorie come la Foodand Drug Administration degli Stati Uniti, è la FEV1.Un’analisi costo-efficacia potrebbe contemplare, se nonil miglioramento della sopravvivenza, quello della FEV1.Alcuni autori hanno messo in questione, negli ultimianni, il valore della FEV1 come end-point surrogato,per la mancanza di linearità con l’andamento dellamalattia. È stato suggerito che la diagnostica perimmagini, come la TAC polmonare ad alta risoluzione,sia più sensibile nel rilevare la progressione deldanno. La discussione su end-point surrogati nellavalutazione di strategie terapeutiche per la fibrosicistica sembra ancora aperta.

COSTI LEGATI ALLA DIAGNOSI

Screening neonatale. Negli anni 1990 sono comparsidiversi studi di valutazione del costo dello screening neo-natale. La sua utilità resta dibattuta per quanto riguardail miglioramento della prognosi e la riduzione di futuricosti assistenziali. Esistono però anche vari modelli orga-nizzativi di screening neonatale. Si potrebbe ricordare, aquesto proposito, che, in Francia, si è prediletto un pro-gramma centralizzato, mentre in Italia essi sono regiona-li, talora ulteriormente differenziati in una stessa regio-ne. A parità di risultato, stimabile dall’incidenza rilevatadella malattia, potrebbe essere utile sapere quante risor-se questi programmi effettivamente assorbano.


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I costi relativi all’inquadramento diagnostico riguardanotutti i pazienti. I test di conferma, oltre al classico testdel sudore, possono essere complessi e alcuni sonoancora sperimentali. La diagnosi molecolare geneticapuò basarsi sulla ricerca di una o poche mutazioni, avva-lersi di kit commerciali o di altre procedure per rilevareuna serie di mutazioni prevalenti nella popolazione stu-diata. Essa può diventare molto complessa qualora sidebba ricorrere, come sempre più si fa, a esami di terzolivello per la ricerca di mutazioni meno frequenti. Non si fa cenno, qui, a test considerati ancora speri-mentali come lo studio dei potenziali nasali, cheancora non possono essere considerati dal punto divista del costo assistenziale di routine. Al dibattito sui vantaggi economici dello screeningneonatale si è aggiunto quello, appena abbozzato,sulla valutazione di screening del portatore e di scree-ning prenatale.

COSTI DI TRATTAMENTO

Modello organizzativo. Uno degli aspetti che proba-bilmente più incide sui costosi della presa in carico delpaziente con fibrosi cistica è quello del modello orga-nizzativo.Molta letteratura riconosce il valore dei Centri dedica-ti, monospecialistici. Vi sono raccomandazioni sulleloro caratteristiche che prevedono la presenza didiverse figure professionali specializzate coinvoltenelle cure mediche, in quelle psicologiche, nell’assi-stenza sociale, nella riabilitazione. La Società europeadi fibrosi cistica ha anche avanzato proposte perquanto riguarda il rapporto operatori/pazienti.Non esistono studi per quanto riguarda la dimensioneottimale di un centro dal punto di vista della gestionee dei costi.

COSTI DI TERAPIA

Il trattamento della fibrosi cistica dipende molto dallagravità che la malattia assume e questa varia grande-mente essendoci pazienti che raggiungono l’età adul-ta quasi del tutto asintomatici o paucisintomatici ealtri che necessitano di un trapianto di polmone già inetà pediatrica.

La maggior parte dei pazienti è affetta da insufficienzapancreatica, evento geneticamente determinato, ingenere presente dalla nascita che necessita per la vita diuna terapia sostitutiva. Commercialmente, sono disponi-bili preparazioni di enzimi pancreatici di costi diversi.

Alcune condizioni sembrano rappresentare dei punti diflesso nella progressione della malattia respiratoria e, diconseguenza, nelle risorse necessarie. La colonizzazionedelle vie aeree da Pseudomonas aeruginosa o da altrigermi multiresistenti come stafilococchi meticillino-resi-stenti impongono un’intensificazione dei controlli edelle cure e limitano lo spettro di farmaci disponibili. Le strategie che riescono a ridurre la colonizzazione daPseudomonas aeruginosa potrebbero rappresentaregrande vantaggio anche a fronte di investimenti dirisorse (es. profilassi antibiotica, vaccinazioni, terapiaantibiotica continua per aerosol, maggiori spaziambulatoriali, segregazione dei pazienti in degenze esale d’attesa separate).

Le fasi di malattia medio-grave, richiedono tratta-menti più intensi e possono confrontarsi strategie dif-ferenziate di trattamento: la terapia antibiotica pro-grammata (cosiddetto modello danese) e quella som-ministrata solo in presenza di un peggioramento clini-co. Non vi sono dati certi sul relativo valore a lungotermine di queste strategie né sui relativi costi.Una terza fase della malattia che rappresenta unsalto qualitativo nella vita del malato, ma anche unsalto nell’intensità delle cure, è caratterizzata dallacomparsa di episodi di insufficienza respiratoria.

Infine, in una piccola percentuale di casi è presente undanno epatico grave e rapidamente progressivo concomparsa di ipertensione portale che richiede curespecifiche e che può comportare la necessità di untrapianto di fegato. Questo quadro può, o meno, coe-sistere con la malattia respiratoria.

PRASSI CONSOLIDATE

Mancano per la fibrosi cistica veri e propri protocollidiagnostico-terapeutici. Esistono tentativi di giunge-re a linee guida per quanto riguarda i protocolli dia-gnostici, compresa la diagnosi genetica e le proce-


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dure di screening neonatale. Altrettanto si può direper le linee guida, mentre alcune prassi hanno fini-to per consolidarsi rendendo i comportamenti deicentri in molti paesi del mondo sufficientementestandardizzati.Restano alcune importanti differenze a cui abbiamogià accennato che possono avere ripercussioni suicosti di diagnosi e cura. Uno dei problemi discussi, peresempio, è l’opportunità di una stretta segregazionedei pazienti con o senza colonizzazione cronica daPseudomonas aeruginosa, il che comporterebbe unalogistica complessa che eviti la possibilità di esposi-zione all’interno dei Centri. Questa esigenza è comun-que universalmente riconosciuta per le infezioni daparticolari germi come micobatteri atipici, M tubercu-losis, Burkholderia cepacia, stafilococchi meticillino-resistenti).Abbiamo accennato più sopra alle diverse strategie ditrattamento antibiotico (programmato vs al bisogno).

È prassi consolidata nella maggior parte dei centrivisitare periodicamente un paziente affetto da fibrosicistica. La frequenza media è di quattro visite all’anno,ma è più elevata nel primo anno di vita e nei pazien-ti con evidente progressione di malattia. I controllisono mirati a:• Valutazione nutrizionale• Batteriologia delle basse vie aeree• Ricerca di particolari complicanze (es. poliposi nasa-

le, malattia sinusale, diabete, osteopenia/osteopo-rosi, epatopatia)

• Progressione della malattia respiratoria (spirometria,diagnosi per immagini)

• Progressione della malattia epatica grave (cirrosi,ipertensione portale)

La maggior parte di queste valutazioni viene eseguitaalmeno una volta all’anno, ma i controlli variano inbase all’età e alla gravità della malattia.La tendenza è comunque di aumentare i controlli e leprocedure. Per esempio, recentemente, alcuni centrihanno raccomandato l’esecuzione ogni due anni diuna TAC torace ad alta definizione.

La tabella 1 riporta una descrizione dei principali fat-tori che possono determinare i costi assistenziali diret-ti del malato con fibrosi cistica.

PROSPETTIVA DI ANALISI: COSTO PER CHI?

La cura della fibrosi cistica rappresenta un onere note-vole da tutte le prospettive: individuale, familiare, delsistema sanitario e della società nel suo insieme. Unfattore importante da considerare nella valutazioneeconomica è rappresentato dalla prospettiva di anali-si.Da quale punto di vista si devono valutare i costi e ibenefici? Da quello del paziente, dell’ospedale,dell’ASL della Regione, del Sistema SanitarioNazionale, di un’assicurazione privata, della societànel suo complesso?È chiaro che ciò che rappresenta un costo dal punto divista, per esempio, di una Regione, può non esserloda parte di un ente assicurativo privato e che ciò cherappresenta un beneficio per uno dei protagonisti,può essere un costo per un altro. In condizione dispesa forfettaria, un’azienda ospedaliera può conside-rare beneficio la riduzione di durata della degenza,resa possibile da un programma di terapia domicilia-re. Al contrario, per il paziente con una copertura assi-stenziale che preveda una compartecipazione allespese sanitarie ambulatoriali e un rimborso totaledelle spese di degenza ospedaliera, la riduzione delladegenza rappresenterà un costo. Se il paziente deveessere accudito a casa perché con la terapia in ospe-dale non ha raggiunto una completa autonomia, il suorientro a domicilio potrebbe causare l’assenza dallavoro di un familiare, oppure il ricorso a personaleche lo assista. Il costo diretto della malattia diminui-rebbe, con la precoce dimissione, ma aumenterebbe-ro i costi indiretti. E gli esempi si potrebbero moltipli-care.Le analisi si possono complicare fino ad assumereaspetti che possono mettere in imbarazzo chi debbavalutare, arrivando a dover dare un valore monetarioalla durata della vita, magari differenziato per fasciadi età. Ma bisogna riconoscere che questi ragiona-menti stanno alla base dei sistemi assicurativi chepure rappresentano una particolare prospettiva dianalisi. Una cosa è mettersi nella prospettiva di unsistema sanitario sociale, come quello italiano oinglese, altro è valutare il costo di un paziente confibrosi cistica dalla prospettiva di una HealthMaintenance Organization, sistema fortissimamenteaffermato negli Stati Uniti.


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Tabella 1. Principali componenti del costo diretto della fibrosi cistica (cost of illness)

Diagnosi

Presa in carico

Trattamenti farmacologici cronici

Trattamenti farmacologici delle esacerbazioni

Valutazioni diagnostiche periodiche strumentali Diagnosi precoce delle complicanze

Trattamento delle complicanze croniche

Trattamento delle complicanze acute

Terapia del paziente severoTrapianto

Altre

Programmi di screeningConferma diagnostica Conferma diagnostica molecolare Prima visita in centro specialisticoValutazione funzionalità pancreaticaInizio programma di fisioterapia Trattamento insuff pancreatica

Terapia aerosolica

Ricoveri/programmi domiciliari

Radiografia toraceTAC toraceFunzione epatica Es annuali di routine

Valutazione pancreaticaABPAOsteoporosiDiabete EpatopatiaOsteoporosi

Diabete PancreatitiEmottisiPneumotorace Trattamento dell’insufficienza respiratoria

Programmi di riabilitazione

Follow up post-trapianto

Sterilità maschile

Portatori

Dosaggio tripsinaTest del sudoreAnalisi genetica molecolare

Dosaggio amilasi, elastasi, bilancio grassi

Enzimi

DNAsi, fisiologica, ipertonicaAntibiotici per aerosol

Terapia antifiammatoria

Terapia antibiotica antipseudomonas o stafilococco meticillino sensibile

MRSA*

Funz renale, epatica, immunità

IgE tot specifiche, test cutaneiDensitometriaOGTT UDCATerapia di osteopenia/osteoporosi

Terapia del diabete Ev chirurgiaEmbolizzazioneEv drenaggio Ossigenoterapia domiciliare

Prevenzione e trattamento del rigetto e delle infezioniTumori

Test di sterilitàFIVET

Consulenza geneticaAnalisi molecolareDiagnostica prenatale

Creon, Pancrease

PulmozymeTOBI, BRAMITOB

IbuprofeneSteroidi inalatoriAzitromicina Farmaci anti-Pseudomonas• meropenem, ceftazidime, piperacillina, pipera-tazobactam, aztreonam aminoglicosidiFarmaci anti-stafilococco• Penicilline antistafilococco

• Vancomicina teicoplanina linezolid

Calcio, vit D, Bifosfonati

Insuline, ipoglicemizzanti

Monitoraggio a distanza

Lista-Intervento

Terapia immunosoppressivaProfilassiTerapie specifiche antinfettive (CMV, EBV, pneumocystis ecc)

Processo Esame /farmaco Esempi

* Stafilococco meticillino-resistente


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Una recente revisione della letteratura sull’analisi deicosti della fibrosi cistica ha individuato otto studiattraverso una ricerca in Medline, PreMedline,Embase, the Cochrane Library e NHS EconomicEvaluation Database (NHS EED). Cinque di questi studisono stati condotti negli Stati Uniti , gli altri nel RegnoUnito, in Olanda e in Canada. Cinque studi hanno con-siderato le risorse effettivamente impiegate nellacura di pazienti reali, calcolando i relativi costi, men-tre gli altri tre sono stati basati su stime di esperti esono quindi pertanto meno validi.In cinque studi sono stati considerati i soli costidiretti sanitari, e tre studi hanno considerato anchei costi indiretti e/o altri costi diretti (sanitari e nonsanitari) sostenuti dal paziente e dalla sua famiglia.Considerando solo gli studi basati sui costi sostenu-ti per trattare pazienti reali i costi diretti variavanoda 6200 a 16300 dollari/paziente/anno. Questenotevoli variazioni osservabili nei costi diretti pos-sono dipendere da numerosi fattori quali : 1)diffe-renze legate al sistema sanitario; 2) differenze frale condizioni dei pazienti, che possono influenzarela necessità di risorse per il trattamento (es. gravi-tà di malattia); 3) differenze nelle prestazioni ero-gate dal sistema sanitario, che costituiscono lafonte per il calcolo dei costi; 4) differenze nellemodalità di raccolta dei dati o, infine, 5) differenzenella scelta dei costi unitari per la valorizzazionedelle risorse impiegate, secondo la prospettiva dichi deve spendere.Sono interessanti le conclusioni di questa revisionedella letteratura, per mettere in evidenza quanto

l’analisi di singoli aspetti permetterà di documentarein dettaglio.• Per determinare i costi diretti della fibrosi cisticasono necessari dati disaggregati che specifichino lerisorse effettivamente utilizzate (e non solo stimate)e i costi unitari.

• I costi indiretti non sanitari (perdite di produttivitàconseguenti ad assenze dal lavoro o a ridottacapacità lavorativa) e altri costi diretti sostenuti dalpaziente (sanitari e non sanitari) hanno un notevolerilievo ma sono stati raramente studiati

• Bisogna meglio specificare la prospettiva di anali-si, in quanto non è indifferente, nella definizionedei costi da considerare e da calcolare, su chi gra-vano tali costi (società, sistema sanitario, assicura-zioni ecc)

• Alla base delle valutazioni dei costi sono necessaristudi controllati. Per esempio, i costi delle terapie EVdomiciliari vs trattamenti in ospedale non sono statisufficientemente valutati in studi clinici prospettici erandomizzati.

• Se si vogliono fare valutazioni comparate di terapiealternative sono necessari studi condotti su un arcodi tempo sufficientemente lungo per valutare l’effi-cacia in termini clinici sensati. Ad esempio, per con-frontare la terapia EV delle riacutizzazioni vs tratta-menti cronici domiciliari, sono necessari tempi diosservazione di diversi mesi che comprendano unarco di 4-6 trattamenti EV per valutare differenze cli-niche di efficacia e quindi per rendere confrontabili icosti a parità di effetto clinico.

• Sono necessari studi di valutazione economicacompleti, che non si limitano alla sola analisi deicosti, quali le analisi di costo-efficacia e di costo-utilità

• Sono necessari studi multicentrici e condotti in diver-si contesti nazionali dato che le pratiche cliniche e icosti di diversi sistemi sanitari non sono direttamen-te confrontabili.

Il costo della fibrosi cistica:implicazioni sulle possibiliterapie Christian Krauth, Noushin Jalilvand, Tobias Welte,Reinhard BusseCystic fibrosisCost of illness and considerations for the economicevaluation of potential therapiesPharmacoeconomics 2003; 21 (14): 1001-1024


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FATTORI CHE DETERMINANO IL COSTO DI MALATTIA

Sei degli studi presi in considerazione hanno analizza-to i fattori che possono determinare il costo dellamalattia. Due sembrano i fattori dominanti (cost dri-vers): l’età dei pazienti (bambini vs adulti) e la gravi-tà della malattia.

Due studi hanno esaminato le differenze di costi lega-te all’età, stabilendo un rapporto di maggior costo di1.98-2.27 volte per l’adulto, per quanto riguarda i costidiretti.

Quattro studi hanno valutato le differenze di costi inrelazione alla gravità di malattia. Lieu et al (1999) hanno suddiviso la gravità in unamaniera classicamente accettata e cioè come lieve,moderata o grave in base all’andamento della FEV1%e sulla base dei parametri usati dalla US CongressOffice of Technology Assessment (US-OTA), oppuresecondo la classificazione di Robson et al (1992) chesi basa sulla forma e intensità di consumo di risorsesanitarie (numeri di giorni di ospedalizzazione all’an-no o numero di cicli EV di terapia antibiotica).Widhagen et al (1994) hanno differenziato i pazientiterminali dagli altri. Tutti gli studi hanno identificatoun gradiente di costo in base alla gravità. Il rapportodi costo fra forme gravi e lievi di FC è di 4.5-7.1.Johnson et al hanno presentato un modello diregressione dei costi per paziente con FC basato suparametri clinici e sociodemografici come parame-tri esplicativi. In questo modello i costi dallamalattia aumentavano in rapporto al grado di gra-vità, con l’aumento del BMI dei pazienti e con lacolonizzazione da Pseudomonas aeruginosa e da Bcepacia.

LA PROSPETTIVA DI COSTO

Cinque degli studi considerati hanno valutato i costidi malattia dal punto di vista della società , quindiindipendentemente da chi li dovesse sostenere(almeno per quanto riguarda i costi diretti). I costisono stati calcolati prevalentemente attraverso unavalorizzazione delle risorse effettivamente consuma-

te come personale, attrezzature, apparecchiature,spazi ecc. Lo studio di Lieu et al, ha valutato il costo in USA dalpunto di vista di una Health Maintenance Organization(HMO). È chiaro che questi costi sono tendenzialmen-te inferiori a quelli che ci si può attendere a carico diun sistema sanitario che dia un servizio a una popo-lazione generale.Uno altro studio, di Ireys et al (1997) è stato condot-to non dal punto di vista della società, ma nella pro-spettiva dei pazienti assistiti dal sistema assistenzialeMedicaid nello Stato USA di Washington.

COSTI PER IL PAZIENTE

Il tema dei costi che un paziente deve affrontare acausa della sua malattia non è stato praticamente maiaffrontato. Eppure, quella del paziente rappresentauna delle prospettive importanti. I costi si possonodisaggregare in vari fattori. Da quelli inerenti la disabi-lità e la perdita di capacità lavorativa, a quella di viag-gi e spostamenti propri e di familiari per raggiungere icentri, alle compartecipazioni ai pagamenti esistenti inalcuni paesi e al tempo impiegato per le terapie.

CONFRONTO FRA COSTO DELLA TERAPIA A DOMICILIO E COSTO DELLA TERAPIA IN OSPEDALE

Il trattamento antibiotico domiciliare EV nella fibrosicistica è pratica consolidata, dato che molti pazientidevono essere sottoposti a trattamenti ripetuti. Visono studi che documentano che questa praticamigliora la qualità di vita e non comporta rischi dalpunto di vista clinico, anche se alcuni autori ammetto-no che i trattamenti in regime di ricovero permettonoesiti superiori.Sono stati identificati 11 studi che hanno affrontato ilproblema del confronto dal punto di vista economico. Anche se sono stati valutati costi inferiori nel trat-tamento domiciliare, gli autori della revisione met-tono in evidenza come manchino analisi di costidisaggregati che permettano di individuare preci-samente i fattori che influenzano la riduzione deicosti.


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Si può aggiungere che il costo della terapia EVdomiciliare potrebbe aumentare i costi indiretti ren-dendo spesso necessaria l’assistenza di un parenteche potrebbe essere messo in condizione di perde-re giornate lavorative. Inoltre, la terapia domiciliareha costi diversi se il paziente è in grado di gestire dasolo un catetere venoso periferico e la preparazionedei farmaci o se la struttura sanitaria territorialeaffida questo compito a terzi che offrano un’assi-stenza infermieristica, fisioterapica e/o medica adomicilio. È comunque certo che i pazienti trattati adomicilio presentino condizioni cliniche relativa-mente più tranquille rispetto a quelli per cui si deci-de il ricovero.Si può probabilmente dire che il costo dell’assistenzadomiciliare a un paziente con fibrosi cistica in Italianon è ancora stato valutato.

COSTI DIRETTI DI TRATTAMENTI A LUNGO TERMINE

La valutazione economica dei costi delle terapie alungo termine resta un problema cruciale per moltipazienti con fibrosi cistica. In effetti, volendo valutareil costo sociale della malattia e dovendo prendere inconsiderazione tutti i pazienti e non solo quelli piùgravi, bisogna riconoscere che almeno il 50% deimalati ha raramente bisogno di un ricovero, mentreviene sottoposta a trattamenti cronici a domicilio.I trattamenti cronici più ricorrenti sono rappresentatidagli enzimi pancreatici, la terapia vitaminica, i tratta-menti per aerosol (antibiotici, broncodilatatori, steroi-di, DNAsi). L’analisi economica di questi trattamentideve permettere di chiarire se essi sono in grado diridurre i costi di strategie terapeutiche basate su ciclidi terapia più aggressiva (EV o orale) in regime di rico-vero o a domicilio, a parità di efficacia clinica a lungotermine.Per quanto riguarda l’uso della DNAsi sono disponi-bili alcune analisi economiche dettagliate condottein USA, Europa e Canada. Questi studi hanno docu-mentato una riduzione di uso di risorse sanitarie,come i ricoveri e trattamenti per infezioni respirato-rie in pazienti con malattia di grado lieve-moderatotrattati con DNAsi rispetto a gruppi trattati con pla-cebo.

Dati simili sono disponibili anche per quanto riguardal’uso a lungo termine di tobramicina per aerosol cheriduce la necessità di ricoveri per trattamenti per ria-cutizzazioni delle infezioni polmonari croniche daPseudomonas.

FC Strumenti ed evidenze è una rivista mono-grafica, trimestrale, dedicata al mondo dellafibrosi cistica. Essa si prefigge di trattare argo-menti solitamente “meno battuti” dal mondomedico e di offrire, quindi, un contributo ori-ginale a chi si occupa della cura dei pazienti odell’organizzazione dell’assistenza.

FC Strumenti ed evidenze si propone quindicome strumento per la ricerca clinica e per lavalutazione dei sistemi assistenziali dellafibrosi cistica.

La rivista contiene articoli elaborati interna-mente dalla redazione con il contributo diesperti del settore, a livello nazionale edinternazionale.

Ogni numero viene curato da un Guest editorche ne garantisce la validità scientifica e lacompletezza.

L’editore sarà lieto di accogliere proposte edeventuali contributi per la redazione di nume-ri monografici che verranno valutati dallaredazione.

Sono anche accettati contributi di esperti chevogliano proporsi come Guest editor di unamonografia.

Le proposte possono essere inviate a

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Lo studio, condotto a metà degli anni 1990 prendein considerazione il costo della malattia nella pro-spettiva di una delle maggiori Health MaintenanceOrganization (HMO) degli Stati Uniti, la KaiserPermanente Medicale Care Plan, organizzazionenon a scopo di lucro che opera nel nord dellaCalifornia e che, negli anni 1990 offriva assistenza acirca 2.8 milioni di persone. Questa organizzazionepossiede un centro per la terapia della FibrosiCistica.Sono stati analizzati i dati del database dell’orga-nizzazione, relativi a 136 pazienti di diversa gravi-tà. Il costo annuale per l’assistenza (costi diretti)per paziente aveva una media di 13 300 USD (6200-43 300, rispettivamente per i pazienti conmalattia moderata o grave). L’estrapolazione diquesti dati all’intera popolazione di pazienti con

Fibrosi Cistica negli Stati Uniti portava a una valu-tazione complessiva di costo di 314 milioni di dol-lari all’anno.

Analisi dei principali studiLieu TA, Ray T, Farmer G, MS, Shay GFThe cost of medical care for patients with cystic fibro-sis in a health maintenance organizationPediatrics 1999;103(6). URL: http://www.pediatrics.org/cgi/content/full/103/6/e72; cystic fibrosis, chronic conditions, cost, health ser-vices, managed care

Tabella 1. Costi diretti relativi all’assistenza ai pazienti con fibrosi cistica nell’ambito della HMO Northern California Kaiser Permanente, (1996).

Giornate medie di degenza Costi medi di ricovero* Trattamenti antibiotici domiciliari* DNasi* Costi medi per visite ambulatoriali* Costo medio totale**

0.8 ± 3.4

1.2 ± 4.1

.4 ± .8

1.5 ± 2.6

1.2 ± 1.1

6.3 ± 6.7

Lieve

Da Lieu et al, 1999*In migliaia di USD**Comprensivo di voci non riportate in questa tabella

2.5 ± 9.1

3.9 ± 13.3

1.3 ± 2.8

3.2 ± 3.6

1.4 ± 1.4

11.4 ± 14.4

Moderata

18 ± 23

28 ± 42.8

4.7 ± 11.3

5.0 ± 5.5

3.1 ± 2.9

43.3 ± 44.2

GraveGravità

0.8 ± 2.5

1.1 ± 3.7

.2 ± .2

.6 ± 2.3

0.9 ± 0.6

3.8 ± 6.9

Non segnalata

4 ± 12

6.2 ± 20.6

1.3 ± 4.9

2.5 ± 3.7

1.5 ± 1.7

13.3 ± 23.5

Tutte

Media ± DS

La figura 1 rappresenta, per categoria di pazienti la distribuzione dei costi diretti.I dati sono analizzati complessivamente

per tutti i pazienti e per gravità(Lieve 41% dei casi, Moderata 31%, Grave 15%)

Ricoveri

Visite ambulatoriali

Uso di DNasi

Antibiotici a domicilio

Altri farmaci

Tutti i pazienti

Lieve (41%) Moderato (31%) Grave (15%)


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Effects of hypertonic saline, alternate day and dailyrhDNase on healthcare use, costs and outcomes inchildren with cystic fibrosisR Suri, R Grieve, C Normand, C Metcalfe, S Thompson,C Wallis, A BushThorax 2002;57:841–846

Lo studio è stato condotto per confrontare i costi e l’ef-ficacia della terapia con DNasi (tutti i giorni o a giornialterni) confrontata con la salina ipertonica al 7%.L’efficacia è stata valutata in termini di FEV1%.Lo studio è stato condotto su 48 bambini trattati per12 settimane con DNasi tutti i giorni, o a giorni alter-ni e poi con salina ipertonica al 7%.I risultati mostrano che il trattamento con DNasi com-porta vantaggi superiori alla salina ipertonica ma concosti significativamente più elevati. I costi di tratta-mento possono essere tuttavia ridotti somministrandoDNasi a giorni alterni, senza pregiudicarne l’efficaciaclinica.

Baumann U, Stocckolossa C, Greiner W, Graf vonderSchulenburg J.-M, von der Hart H.Cost of care and clinical condition in paediatric cysticfibrosis patientsJ Cystic Fibrosis 2003;2:84-90

Sono stati raccolti i parametri clinici di 138 pazientipediatrici affetti da FC seguiti nel Centro di Hannoverper un periodo di un anno. Il 49% dei pazienti era cro-nicamente infetto da P aeruginosa. I costi sono stati calcolati dal punto di vista del siste-ma assicurativo. Nel sistema tedesco, le assicurazionirimborsano le spese extraospedaliere e quelle di rico-vero a prezzi fissi per patologia. Nel caso dei ricoveriper fibrosi cistica questi sono forfettariamente rimbor-sati a 536 Euro, invece i costi extraospedalieri sonocalcolati per tipo di servizio.Il costo medio annuale complessivo per le cure di unpaziente pediatrico con FC in questo studio ammonta-va a 23.989 Euro (SD 18.026), il 59% dei quali perspese extraospedaliere. In questo caso il 47% dei costiè rappresentato dai farmaci, in particolare dalla spesaper antibiotici per aerosol e dagli enzimi pancreatici.La spesa per DNasi rappresentava il 4.7% della spesafarmaceutica complessiva per paziente.

Un fattore importante nella determinazione dei costiè l’età, per la necessità di più trattamenti farmacolo-gici. Tuttavia, i costi per ricoveri sono più elevati neibambini di meno di tre anniIl costo annuale per le cure a un paziente non colo-nizzato da P aeruginosa è relativamente basso(10.861 Euro DS 7.105) e non varia con l’età, quellodi un paziente cronicamente colonizzato è tre voltepiù elevato (36.421 Euro DS 17.449). Nell’analisi diregressione multipla la colonizzazione da P aerugi-nosa rende conto del 44% delle differenze di costitotali, ed è un fattore di predizione molto superioreall’età.Attraverso una serie di estrapolazioni lo studio giungealla conclusione che il costo complessivo diretto per ipazienti pediatrici con fibrosi cistica in Germania siaggiri sui 56.6 milioni di Euro all’anno il che rappre-senta lo 0.038% dell’intera spesa sanitario-assicurati-va del paese. La percentuale salirebbe allo 0.07%estrapolando i dati calcolati all’età adulta e conside-rando una sopravvivenza media di 32 anni.Gli autori hanno condotto anche una analisi di costo-efficacia (cost-effectiveness) per valutare la conve-nienza economica del trattamento con enzimi pan-creatici. Prima della introduzione in terapia di talienzimi la Fibrosi Cistica era mortale nei primi anni divita. Secondo gli autori, all’epoca dello svolgimentodello studio, nei paesi industrializzati, la mediana disopravvivenza raggiungeva i 30 anni*. Assumendol’ipotesi che la morte senza trattamento avvenga a 3anni, la somma di anni (scontati) di vita guadagnatigrazie alle cure protratte per tutta la vita è di 14.3anni. Quindi, il costo di ogni anno di vita guadagnatoè di circa 31.000 Euro.I costi per anno di vita guadagnato possono diminui-re soprattutto ritardando la colonizzazione cronica daP aeruginosa. Per ogni anno di vita senza infezionecronica si risparmierebbero circa 25.000 Euro perpaziente, che per l’intera popolazione pediatricaFibrosi Cistica della Germania rappresenterebbe unrisparmio di circa 30 milioni di Euro.

*NdR In realtà oggi in numerosi paesi si avvicina a 40anni, ma bisogna tener conto del gran numero di casiatipici e paucisintomatici che oggi vengono diagnosti-cati come fibrosi cistica e che non corrispondono alladefinizione classica della malattia.


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Considerazioni finali e necessità di ulteriore ricerca• Gli studi di farmacoeconomia della fibrosi cistica sonoancora pochi e, soprattutto, condotti da prospettivemolto diverse. I dati esistenti possono però rappresen-tare un primo termine di paragone fra realtà diverse.

• Mancano studi economici completi, quali studi dicosto-efficacia e studi di costo-utilità, necessarisoprattutto per valutare la convenienza economica,di nuove pratiche diagnostiche e di nuovi farmaci.

• Mancano studi sui costi indiretti non sanitari e sui

costi diretti (sanitari e non sanitari) sostenuti dalpaziente e dalla sua famiglia

• Gli studi di farmacoeconomia della malattia devonoincludere anche i costi di programmi di screeningneonatale, diagnosi prenatale, consulenza genetica,trattamento del paziente terminale e di programmidi trapianto polmonare ed epatico

• Sono fortemente necessari studi relativi alla realtàitaliana.

Farmacoeconomia della fibrosi cistica Bibliografia per l’approfondimento• Ginsberg G, Blau H, Kerem E, et al. Cost-benefit analy-sis of a national screening programme for cystic fibro-sis in an Israeli population. Health Econ 1994; 3: 5-23.

• Ireys HT, Anderson GF, Shaffer TJ, et al. Expendituresfor care of children with chronic illnesses enrolled inthe Washington therapy State Medicaid Program,fiscal year 1993. Pediatrics 1997 100: 197-204

• Johnson JA, Connolly M, Jacobs P, et al. Cost of carefor individuals with cystic fibrosis in Alberta: a regres-sion approach to determining important cost drivers[working paper]. pital care in the routine treatmentof cystic fibrosis. Edmonton (AB): Institute of HealthEconomics, 1996: 99-2

• Johnson JA, Connolly MA, Jacobs P, et al. Cost of carefor individuals with cystic fibrosis: a regression appro-ach to determining the impact of recombinanthuman DNase. Pharmacotherapy 1999; 19: 1159-66

• Kane RE, Jennison K, Wood C, et al. Cost savings andeconomic considerations using home intravenousantibiotic therapy for cystic fibrosis patients. PediatrPulmonol 1988; 4: 84-9

• Lieu TA, Ray GT, Farmer G, et al. The cost of medical

care for home intravenous antibiotic therapy inpatients with cystic fibrosis in a health maintenanceorganization. Pediatrics 1999; 103: e72

• Pauly MV. The economics of cystic fibrosis. In: Lloyd-Still JD, editor. Textbook of cystic fibrosis. Boston: JohnWright PSG, Inc 1983:465-76.

• Robson M, Abbott J, Webb K, et al. A cost description ofan tory infections in 11 cystic fibrosis patients in thenorth of the adult cystic fibrosis unit and cost analyses ofdifferent categories of patients. Thorax 1992; 47: 684-9

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• Wildhagen MF, Verheij JB, Verzijl JG, et al. The nonho-spital costs of care of patients with CF in theNetherlands: results of a questionnaire. Health Econ1994 ;3: 5-23.

• Wolter JM, Bowler SD, Nolan PJ, et al. Home intrave-nous in cystic fibrosis: a prospective randomized trialexamining clinical, quality of life and cost aspects. EurRespir J 100: 197-204 1997; 10: 896-900.

Finito di stampare nel mese di Giugno 2007

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

BRAMITOB 300 mg/4 ml soluzione da nebulizzare

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Un contenitore monodose da 4 ml contiene Tobramicina 300 mg. Pergli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

Soluzione da nebulizzare. Soluzione limpida di colore da lievementegiallo a giallo.

4. INFORMAZIONI CLINICHE

4.1 Indicazioni terapeutiche Terapia prolungata dell’infezionepolmonare cronica da Pseudomonas aeruginosa in pazienti con fibrosicistica, di età non inferiore ai 6 anni.

4.2 Posologia e modo di somministrazione BRAMITOB è solo peruso inalatorio e non va utilizzato per via parenterale. La doseconsigliata per adulti e bambini è pari ad un contenitore monodose(300 mg) due volte al giorno (mattino e sera) per un periodo di 28giorni. L’intervallo tra le due dosi deve essere il più vicino possibile alle12 ore e comunque non inferiore alle 6 ore. Dopo 28 giorni di terapia ipazienti devono interrompere il trattamento con BRAMITOB per i 28giorni successivi. Si deve rispettare il regime a cicli alterni (un ciclo di28 giorni di terapia seguiti da 28 giorni di interruzione del trattamento).Il dosaggio non è stabilito in base al peso corporeo. È previsto che tuttii pazienti ricevano una fiala di BRAMITOB (300 mg di tobramicina) duevolte al giorno. In studi clinici controllati, il trattamento con BRAMITOBa cicli alterni sopradescritto ha determinato miglioramento dellafunzionalità polmonare, con risultati che si mantengono al di sopra deivalori iniziali anche nel periodo di interruzione della terapia. Negli studiclinici con BRAMITOB non ci sono dati in pazienti di età inferiore ai 6anni ed in pazienti infettati da colonie di B. cepacia. L’efficacia e lasicurezza di BRAMITOB non è stata studiata in pazienti con FEV1<40% o >80% del previsto. La terapia deve essere iniziata da unmedico con esperienza nel trattamento della fibrosi cistica. Iltrattamento con BRAMITOB deve essere continuato su base ciclicafino a che il medico curante ritenga che il paziente tragga beneficidall’inclusione di BRAMITOB nel regime di trattamento. Nel caso in cuisi presentasse un deterioramento clinico dello stato polmonare, si deveconsiderare l’opportunità di intervenire con una terapia anti-pseudomonale aggiuntiva. Studi clinici hanno dimostrato che risultatimicrobiologici indicanti resistenza al farmaco in vitro non precludononecessariamente un beneficio clinico per il paziente in termini dimiglioramento della funzionalità polmonare.

Istruzioni per l’uso BRAMITOB è una soluzione acquosa sterile,priva di conservanti, non pirogena, contenente 75 mg/ml ditobramicina. I l contenitore monodose deve essere apertoimmediatamente prima dell’uso; l’eventuale soluzione non utilizzataimmediatamente non deve essere conservata per un riutilizzo, madeve essere eliminata. La somministrazione di BRAMITOB vaeffettuata rispettando rigorosamente le norme igieniche generali.L’apparecchiatura usata deve essere pulita e funzionante; ilnebulizzatore, di uso strettamente personale, va tenuto accuratamentepulito e deve essere regolarmente disinfettato.

Istruzioni per l’apertura del contenitore: 1) Flettere ilcontenitore monodose nelle due direzioni 2) Staccare il contenitoremonodose dalla striscia prima sopra e poi al centro 3) Aprire ilcontenitore monodose ruotando l'aletta nel senso indicato dalla freccia4) Esercitando una moderata pressione sulle pareti del contenitoremonodose far uscire il medicinale e versarlo nell’ampolla delnebulizzatore. L’intero contenuto del contenitore monodose (300 mg)versato nel nebulizzatore va somministrato tramite un’inalazione delladurata di circa 10-15 minuti, utilizzando un nebulizzatore riutilizzabilePARI LC PLUS con un compressore adeguato. Si consideranoadeguati i compressori che, una volta attaccati ad un nebulizzatorePARI LC PLUS, emettono un flusso di 4-6 l/min e/o unacontropressione di 110-217 kPa. BRAMITOB viene inalato mentre ilpaziente è seduto o in piedi e respira normalmente attraverso ilboccaglio del nebulizzatore. Una molletta per il naso può aiutare ilpaziente a respirare attraverso la bocca. Il paziente deve continuare ilproprio regime standard di fisioterapia respiratoria. L’uso di

broncodilatatori appropriati va continuato a seconda della necessitàclinica. Nel caso in cui i pazienti ricevano diverse terapie respiratorie,se ne raccomanda l’assunzione nel seguente ordine: broncodilatatore,fisioterapia respiratoria, altri farmaci per via inalatoria ed infineBRAMITOB. BRAMITOB non deve essere miscelato con altrimedicinali per uso inalatorio.

Istruzioni per la pulizia e la disinfezione del nebulizzatoreTerminata la nebulizzazione il nebulizzatore va smontato, i singoli pezzi(eccetto il tubo) vanno puliti accuratamente con acqua calda edetersivo liquido, risciacquati ed asciugati con un telo pulito, asciutto eprivo di pelucchi. Per la disinfezione del nebulizzatore, da effettuarsiregolarmente, si consiglia di immergere le singole parti (eccetto iltubo), pulite come descritto sopra, in una soluzione di una parte diaceto e tre parti di acqua molto calda, per un’ora; poi risciacquare conacqua calda ed asciugare accuratamente con un telo pulito. Terminatala disinfezione, la soluzione di aceto va immediatamente eliminata. Inalternativa la disinfezione può essere effettuata mediante bollitura inacqua per 10 minuti.

4.3 Controindicazioni La somministrazione di BRAMITOB ècontroindicata in tutti i pazienti con ipersensibilità accertata neiconfronti di qualsiasi aminoglicoside.

4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego

Avvertenze generali Per informazioni relative alla somministrazionenel corso della gravidanza e dell’allattamento vedi il paragrafo 4.6“Gravidanza e allattamento”. BRAMITOB deve essere usato concautela nei pazienti con disfunzione renale accertata o sospetta,uditiva, vestibolare o neuromuscolare o con emottisi grave in atto.

Broncospasmo Il broncospasmo può insorgere in seguito asomministrazione di medicinali per via inalatoria ed è stato segnalatoanche con tobramicina nebulizzata. La prima dose di BRAMITOBdeve essere somministrata sotto controllo medico, usando unbroncodilatatore pre-nebulizzazione, se questo fa già parte deltrattamento in atto per il paziente. Il FEV1 (volume espiratorio forzato)deve essere misurato prima e dopo la nebulizzazione. Se vi èevidenza di broncospasmo indotto dalla terapia in un paziente chenon riceve un broncodilatatore, il trattamento deve essere ripetuto inun’altra occasione usando un broncodilatatore. L’insorgenza dibroncospasmo in presenza di una terapia con broncodilatatore puòindicare una reazione allergica. Se si sospetta una reazione allergicaBRAMITOB deve essere sospeso. Il broncospasmo va trattato nelmodo clinicamente appropriato.

Disturbi neuromuscolari BRAMITOB deve essere usato congrande cautela nei pazienti affetti da disturbi neuromuscolari qualiParkinsonismo o altre condizioni caratterizzate da miastenia, inclusala miastenia grave, poichè gli aminoglicosidi possono aggravare ladebolezza muscolare a causa di un potenziale effetto curarosimilesulla funzione neuromuscolare.

Nefrotossicità Nonostante la nefrotossicità sia stata associata allaterapia con aminoglicosidi per via parenterale, non c’è stata evidenza dinefrotossicità negli studi clinici con BRAMITOB, considerata la ridottaesposizione sistemica. Il medicinale va comunque usato con cautela neipazienti con accertata o sospetta disfunzione renale e devono esserecontrollate le concentrazioni sieriche di tobramicina. I pazienti con graveinsufficienza renale non sono stati inclusi negli studi clinici. L’attualeprassi clinica prevede che sia valutata la funzionalità renale di base. Lafunzionalità renale deve inoltre essere rivalutata periodicamentecontrollando i livelli di urea e creatinina almeno ogni 6 cicli completi diterapia con BRAMITOB (180 giorni di trattamento con tobramicina pernebulizzazione). In caso di evidenza di nefrotossicità, la terapia contobramicina deve essere interrotta fino a quando le concentrazionisieriche minime di farmaco scendano al di sotto di 2 µg/ml. La terapiacon BRAMITOB può essere poi ripresa a discrezione del medico.I pazienti che ricevono contemporaneamente una terapia con unaminoglicoside per via parenterale devono essere tenuti sotto strettocontrollo, tenendo conto del rischio di tossicità cumulativa.

Ototossicità In seguito all’uso di aminoglicosidi per via parenteraleè stata riportata ototossicità che si è manifestata sia come tossicitàuditiva (ipoacusia) che come tossicità vestibolare (vertigini, atassia ocapogiri). Nel corso della terapia con BRAMITOB, nell’ambito di studiclinici controllati, sono stati osservati ipoacusia (0,5% dei casi) evertigini (0,5% dei casi), di entità modesta e reversibili. Il medico deveconsiderare la possibilità che gli aminoglicosidi causino tossicità

vestibolare e cocleare ed eseguire controlli appropriati della funzioneuditiva nel corso della terapia con BRAMITOB. Nei pazienti con unrischio predisponente, dovuto ad una precedente terapia conaminoglicosidi per via sistemica prolungata, può essere necessarioconsiderare l’opportunità di accertamenti audiologici prima dell’iniziodella terapia con BRAMITOB. La comparsa di tinnito impone cautela,poichè si tratta di un sintomo di ototossicità. Se il paziente riferiscetinnito o perdita dell’udito nel corso della terapia con aminoglicosidi, ilmedico deve considerare l’opportunità di predisporre accertamentiaudiologici. I pazienti che ricevono contemporaneamente una terapiacon aminoglicosidi per via parenterale devono essere sottoposti acontrolli clinici, tenendo conto del rischio di tossicità cumulativa.

Emottisi L’inalazione di soluzioni nebulizzate può indurre il riflessodella tosse. L’uso di tobramicina inalatoria nei pazienti affetti da emottisigrave in atto è consentito solamente se i benefici connessi altrattamento sono considerati superiori ai rischi di indurre ulterioreemorragia.

Resistenza microbica Negli studi clinici, in alcuni pazienti trattatiper via inalatoria con BRAMITOB è stato osservato un aumento delleConcentrazioni Minime Inibitorie (MICs) di aminoglicosidi per isolati diP. aeruginosa testati. Esiste un rischio teorico che i pazienti intrattamento con tobramicina nebulizzata possano sviluppare isolati diP. aeruginosa resistenti alla tobramicina per via endovenosa.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme diinterazione Nell’ambito degli studi clinici, i pazienti che hannoassunto tobramicina per via inalatoria contemporaneamente amucolitici, β agonisti, corticosteroidi per via inalatoria ed altri antibioticiantipseudomonas orali o parenterali, hanno mostrato eventi avversisimili a quelli del gruppo di controllo non trattato con tobramicina. L’usoconcomitante e/o sequenziale di tobramicina per via inalatoria con altrimedicinali potenzialmente nefrotossici o ototossici deve essere evitato.Alcuni diuretici possono aumentare la tossicità degli aminoglicosidialterando le concentrazioni dell’antibiotico nel siero e nei tessuti.Tobramicina per via inalatoria non deve essere somministratacontemporaneamente ad acido etacrinico, furosemide, urea omannitolo. Altri medicinali che hanno dimostrato di aumentare lapotenziale tossicità degli aminoglicosidi somministrati per viaparenterale sono: amfotericina B, cefalotina, ciclosporina, tacrolimus,polimixina (rischio di aumentata nefrotossicità); composti del platino(rischio di aumentata nefrotossicità e ototossicità); anticolinesterasici,tossina botulinica (effetti neuromuscolari).

4.6 Gravidanza ed allattamento BRAMITOB non deve essereutilizzato in corso di gravidanza e allattamento, a meno che i beneficiper la madre non siano superiori ai rischi per il feto o il neonato.

Gravidanza Non esistono adeguati dati sull’uso di tobramicinasomministrata tramite inalazione a donne gravide. Studi su animali nonindicano un effetto teratogeno della tobramicina (vedi paragrafo 5.3“Dati preclinici di sicurezza”). Tuttavia gli aminoglicosidi possonocausare danni al feto (per esempio sordità congenita) quando alteconcentrazioni sistemiche vengono raggiunte in una donna gravida.Se BRAMITOB viene usato nel corso della gravidanza, o se la pazienterimane incinta nel corso della terapia con BRAMITOB, è necessarioinformarla del rischio potenziale per il feto.

Allattamento La tobramicina somministrata per via sistemica vieneescreta nel latte materno. Non si è a conoscenza se lasomministrazione di tobramicina per via inalatoria determiniconcentrazioni nel siero sufficientemente elevate da consentire larilevazione della tobramicina nel latte materno. A causa del pericolopotenziale di ototossicità e nefrotossicità connesso all’assunzione dellatobramicina da parte dei bambini, è necessario decidere seinterrompere l’allattamento o la terapia con BRAMITOB.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso dimacchinari Sulla base delle reazioni avverse note, è da considerarsiimprobabile la possibilità che BRAMITOB influenzi la capacità diguidare e usare macchine. Ciononostante, sia pure in casi molto rari, èpossibile l’insorgenza di capogiri e/o vertigine. Di ciò dovrà tenereconto chi si accinge alla guida.

4.8 Effetti indesiderati Negli studi clinici controllati sono stati segnalatieventi avversi, non necessariamente correlati al trattamento, in unapercentuale di casi trattati con BRAMITOB non superiore a quellaosservata nei casi trattati con placebo. Gli eventi più frequenti sonostati quelli relativi al sistema respiratorio (tosse, rantoli, dispnea,

aumentata espettorazione, riduzione del FEV1). Sulla totalità deglieventi è stato dato un giudizio di correlazione positiva con iltrattamento (reazioni avverse) nel 14,7% dei casi con BRAMITOB e nel17,3% dei casi con placebo. Le reazioni avverse segnalate conBRAMITOB e con placebo nella sperimentazione clinica sono riportatedi seguito. Le reazioni avverse sono classificate in: comuni (>1/100,<1/10); non comuni (>1/1.000, <1/100); rare (>1/10.000, <1/1.000);molto rare (<1/10.000).

Con BRAMITOB: Infezioni e infestazioni Non comune: candidosiorale. Alterazioni dell’apparato uditivo e vestibolare Non comune:vertigini, ipoacusia. Alterazioni dell’apparato respiratorio, del torace edel mediastino Comune: dispnea, tosse, rantoli, aumentataespettorazione, raucedine, alterazioni della voce. Non comune:riduzione del FEV1 Alterazioni dell’apparato gastrointestinale Comune:nausea. Non comune: ipersecrezione salivare, glossite. Alterazionidella cute e del tessuto sottocutaneo Non comune: rash. Indaginidiagnostiche Non comune: aumento delle transaminasi.

Con Placebo: Infezioni e infestazioni Comune: candidosi orale. Noncomune: bronchite. Alterazioni del sistema nervoso Comune: cefalea.Alterazioni cardiache Non comune: tachicardia. Alterazionidell’apparato respiratorio, del torace e del mediastino Comune:dispnea, tosse, rantoli, aumentata espettorazione. Non comune:riduzione del FEV1

4.9 Sovradosaggio Per somministrazione inalatoria la tobramicina hauna ridotta biodisponibilità sistemica. I sintomi da sovradosaggio diaerosol possono comprendere grave raucedine. In caso di ingestioneaccidentale di BRAMITOB, la tossicità è improbabile, poichè latobramicina viene scarsamente assorbita dal tratto gastrointestinaleintegro. In caso di somministrazione per errore di BRAMITOB per viaendovenosa è possibile che si presentino segni e sintomi di unsovradosaggio di tobramicina parenterale che comprendono capogiri,tinnito, vertigini, perdita di capacità uditiva, difficoltà respiratoria e/oblocco neuromuscolare e danno renale. La tossicità acuta va trattatainterrompendo immediatamente la somministrazione di BRAMITOB edeseguendo esami di funzionalità renale. Le concentrazioni ditobramicina nel siero possono essere utili per controllare ilsovradosaggio. In qualsiasi caso di sovradosaggio va considerata lapossibilità di interazioni tra farmaci, con alterazioni della eliminazione diBRAMITOB o di altri medicinali.

5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche Codice ATC: J01GB01Proprietà generali La tobramicina è un antibiotico aminoglicosidicoprodotto dallo Streptomyces tenebrarius. La sostanza agisce

, raucedine. Alterazioni dell ’apparatogastrointestinale Comune: nausea, ipersecrezione salivare, vomito.Non comune: diarrea. Disordini generali e alterazioni del sito disomministrazione Non comune: dolore al torace. Indagini diagnosticheNon comune: aumento delle transaminasi. Gli esami di laboratorio edi test audiometrici, effettuati al fine di valutare possibili segni e sintomidi nefrotossicità o ototossicità, non hanno evidenziato differenzeclinicamente significative tra BRAMITOB e placebo. È noto chel’utilizzo in terapia di tobramicina per via inalatoria può determinare lacomparsa delle seguenti reazioni avverse: Infezioni e infestazioni Moltorara: infezione micotica, candidosi orale. Alterazioni del sangue esistema linfatico Molto rara: linfoadenopatia. Alterazioni delmetabolismo e della nutrizione Rara: anoressia. Alterazioni del sistemanervoso Rara: capogiri, emicrania. Molto rara: sonnolenza. Alterazionidell’apparato uditivo e vestibolare Rara: tinnito, perdita dell’udito. Moltorara: disturbi dell’orecchio, dolore all’orecchio. Alterazioni dell’apparatorespiratorio, del torace e del mediastino Non comune: alterazione dellavoce, dispnea, aumento della tosse, faringite. Rara: broncospasmo,disturbi polmonari, aumento dell’escreato, emottisi, ridotta funzionalitàpolmonare, laringite, epistassi, r inite, asma. Molto rara:iperventilazione, ipossia, sinusite. Alterazioni dell’apparatogastrointestinale Rara: nausea, ulcerazioni alla bocca, vomito,perversione del gusto. Molto rara: diarrea. Alterazioni della cute e deltessuto sottocutaneo Rara: eruzioni cutanee. Alterazioni dell’apparatomuscoloscheletrico e tessuto connettivo Molto rara: dolore allaschiena. Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazioneRara: dolore toracico, astenia, febbre, dolore. Molto rara: doloreaddominale, malessere. Gli aminoglicosidi per via parenterale sonostati associati ad ipersensibilità, ototossicità e nefrotossicità (vedi

precauzioni d’impiego”).paragrafi 4.3 “Controindicazioni”e 4.4 Speciali avvertenze e opportune“

principalmente interferendo con la sintesi delle proteine, causandocosì l’alterazione della permeabilità della membrana cellulare, laprogressiva disgregazione dell’involucro cellulare ed infine la mortedella cellula. La tobramicina svolge un’azione battericida aconcentrazioni pari o leggermente superiori rispetto a quelle chesvolgono un’azione inibitoria. La tobramicina è attiva principalmentenei confronti dei bacilli aerobi gram-negativi, mentre ha scarsa attivitàsui microrganismi anaerobi e sulla maggior parte dei batteri gram-positivi. La tobramicina è più attiva della gentamicina sulloPseudomonas aeruginosa e su alcuni ceppi di Proteus; circa il 50%dei ceppi di Pseudomonas aeruginosa che sono resistenti allagentamicina rimangono sensibili alla tobramicina. La tobramicina èrisultata efficace nell’eradicare lo Pseudomonas aeruginosa anche persomministrazione locale per aerosol e per instillazione intratracheale, inmodelli sperimentali di polmonite nella cavia e di infezione polmonarecronica nel ratto. Per somministrazione aerosolica all’uomo, i valori diMIC della tobramicina sono notevolmente superiori a quelli noti persomministrazione parenterale, a causa dell’effetto inibitorio localeesercitato dall’escreato di pazienti affetti da fibrosi cistica nei confrontidell’attività biologica dell’antibiotico aminoglicosidico somministratoper nebulizzazione. Tuttavia, negli studi controllati effettuati conBRAMITOB, le concentrazioni di tobramicina raggiunte nell’escreatosono risultate adeguate per determinare l’eradicazione delloPseudomonas aeruginosa nel 30% e oltre dei pazienti trattati.

5.2 Proprietà farmacocinetiche Per via parenterale è necessariosomministrare dosi elevate di tobramicina affinchè si raggiunganonell’escreato concentrazioni inibitorie sullo Pseudomonas aeruginosa,con il rischio di reazioni avverse sistemiche. Per via inalatoria èpossibile invece somministrare concentrazioni adeguate ditobramicina direttamente a livello endobronchiale, riducendo l’esposizione sistemica e di conseguenza il rischio di ototossicità enefrotossicità. Per somministrazione inalatoria di 300 mg di BRAMITOBa pazienti con fibrosi cistica, si raggiunge nell’escreato unaconcentrazione massima di 1289 mcg/g dopo circa 30 minuti, mentrenel plasma si raggiunge una concentrazione massima pari a 758ng/ml dopo circa 1,5 ore; i livelli plasmatici si riducono con andamentomonoesponenziale, con una emivita di eliminazione terminale di 4,5ore. L’eliminazione della quota assorbita in circolo avviene perfiltrazione glomerulare.

5.3 Dati preclinici di sicurezza Gli studi preclinici hanno dimostratoche la somministrazione di tobramicina per via sistemica è correlata asegni e sintomi di nefrotossicità ed ototossicità. Negli studi di tossicitàper dose ripetuta, gli organi bersaglio sono i reni e le funzionivestibolari/cocleari. In generale, la tossicità si vede a livelli sistemici ditobramicina più elevati rispetto a quelli raggiungibili alle dosi utilizzatein terapia per via inalatoria. In studi preclinici, la somministrazioneprolungata di tobramicina per via inalatoria ha determinato modestisegni di irritazione a livello del tratto respiratorio, non specifici ecompletamente reversibili, e segni di tossicità renale, reversibili allasospensione del trattamento, evidenti alle dosi più alte. Non sono statieffettuati studi di tossicologia riproduttiva con tobramicinasomministrata per via inalatoria, ma la somministrazione sottocutedurante l’organogenesi e nella prima fase dello sviluppo fetale di dosifino a 100 mg/Kg/die, nel ratto, non si è rivelata teratogena. Nelconiglio dosi di 20-40 mg/Kg s.c. hanno provocato tossicità maternae aborti, ma senza evidenza di effetti teratogeni. Tenendo conto deidati disponibili sugli animali non si può escludere un rischio di tossicità(ototossicità) a livelli di esposizione prenatale. In diversi test in vitro e invivo la tobramicina non è risultata mutagena.

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti Cloruro di sodio, acqua per preparazioniiniettabili, acido solforico e idrossido di sodio per aggiustare il pH.

6.2 Incompatibilità BRAMITOB non deve essere diluito o miscelato nelnebulizzatore con nessun altro medicinale.

6.3 Periodo di validità 2 anni. Il contenuto dell’intero contenitoremonodose va utilizzato immediatamente dopo la sua apertura (vediparagrafo 4.2 “Istruzioni per l’uso”). Il periodo di validità indicato siriferisce al prodotto in confezionamento integro, correttamenteconservato.

6.4 Speciali precauzioni per la conservazione Conservare tra +2e +8° C (in frigorifero). Conservare nel contenitore originale. Una voltatolte dal frigorifero, le buste contenenti BRAMITOB possono essere

conservate (intatte o aperte) fino a 25°C per un periodo massimo di 3mesi. La soluzione del contenitore monodose di BRAMITOB ènormalmente di colore da lievemente giallo a giallo; si potrebberoosservare alcune variazioni di colore che non indicano una perdita diattività del medicinale se lo stesso è conservato in modo corretto.

6.5 Natura e contenuto del contenitore BRAMITOB viene fornitoin contenitori monodose da 4 ml di polietilene, in buste sigillatecontenenti ciascuna 4 contenitori monodose. Astucci da 16, 28 e 56contenitori monodose. È possibile che non tutte le confezioni sianocommercializzate.

6.6 Istruzioni per l’uso Vedi par. 4.2 “Posologia e modo disomministrazione”.

7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE INCOMMERCIO

CHIESI FARMACEUTICI S.p.A., Via Palermo 26/A - PARMA

8. NUMERO DELLE AUTORIZZAZIONI ALL’IMMISSIONE INCOMMERCIO

036646026 - 56 contenitori monodose: 036646038

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE:

Marzo 2006

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO:

Determinazione AIFA del

TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90

Non soggetto.

REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO

Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa, utilizzabile inambito ospedaliero o in struttura ad esso assimilabile o in ambito extra-ospedaliero, secondo le disposizioni delle regioni e delle provinceautonome.

Dep.

AIFA

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16 contenitori monodose: 036646014 - 28 contenitori monodose:

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FC Strumenti ed Evidenze - n°1 Giugno 2007

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