대한내과학회지: 제 77 권 부록 2 호 2009

- S 434 -

∙Received: 2008. 7. 17∙Accepted: 2008. 11. 18∙Correspondence to Chi Hwa Han, M.D., Division of Oncology, Department of Internal Medicine, St. Mary’s Hospital, The Catholic

University of Korea, 62 Yeouido-dong, Yeongdeungpo-gu, Seoul 150-713, Korea E-mail: cwhan@unitel.co.kr

증례 08-227

대장의 다발성 림프종양 용종증 환자에서

R-CHOP 병용화학치료 후 얻어진 장기 완전관해

가톨릭대학교 의과대학 1내과학교실, 2진단검사의학교실, 3병원병리학교실

김건민1·이해미1·김자영2·이안희3·김병욱1·최규용1·한치화1

Long-term complete remission in a patient with colonic multiple lymphomatous polyposis treated with R-CHOP combination chemotherapy

Gun Min Kim, M.D.1, Hae Mi Lee, M.D.1, Ja Young Kim, M.D.2, An Hi Lee, M.D.3, Byung Wook Kim, M.D.1, Kyu Yong Choi, M.D.1, and Chi Wha Han, M.D.1

Departments of 1Internal Medicine, 2Laboratory Medicine and 3Pathology, The Catholic University of Korea College of Medicine, Seoul, Korea

Multiple lymphomatous polyposis (MLP) is a rare form of primary gastrointestinal non-Hodgkin’s lymphoma that is regarded as an intestinal counterpart of mantle cell lymphoma (MCL) by REAL classification. However, MLP may appear as other histological types, including mucosa-associated lymphoid tissue or follicular, angioimmunoblastic, or T-cell lymphoma. MCL treated with con-ventional chemotherapy has a poor prognosis. Treatment outcome can be improved by high-dose chemoradiotherapy with autolo-gous hematopoietic stem cell support following induction chemotherapy or addition of the chimeric anti-CD20 monoclonal anti-body, rituximab. We report a 55-year-old woman with mantle-cell-lymphoma-type MLP that involved the rectum and bone marrow. Immunohistochemical staining of tumor tissue revealed that CD20, CD5, and cyclin D1 were positive, whereas CD10 was negative. After six courses of R-CHOP, the patient was in complete histological remission, which has remained for >26 months. (Korean J Med 77:S434-S440, 2009)

Key Words: Multiple intestinal polyposis; Mantle cell lymphoma; Rituximab

서 론

다발성 림프종양 용종증(Multiple Lymphomatous Polyposis, 이하 MLP)은 악성 림프구들이 용종의 형태로 광범위하게 위

장관의 점막을 침범하는 매우 희귀한 비호지킨 림프종의 한

형태이다. MLP가 세포학적, 면역조직화학적, 세포유전학적

으로 대부분 림프소절(lymphoid follicle)의 외투(mantle zone)에 존재하는 세포와 동일성이 밝혀지면서 1994년에 공표된

REAL (A revised European-American classification of lymphoid neoplasms) 분류부터 외투막 세포림프종(mantle cell lympho-ma, 이하 MCL)에 포함되었지만, 드물게는 mucosal-associated lymphoid tissue (MALT) 림프종, 여포성 림프종(follicular lym-

－Gun Min Kim, et al. Long-term complete remission in multiple lymphomatous polyposis after R-CHOP－

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Figure 1. Colonoscopic features of mantle cell lymphoma-type multiple lymphomatous polyposis. Multiple variable-sized (2~6 mm) nodules with central erosion at the distal rectum.

phoma, 이하 FL), angioimmunoblastic lymphoma 또는 adult T cell lymphoma인 경우에도 나타난다1).

MCL의 치료는 anthracycline을 포함한 항암화학치료들

(CHOP 또는 hyper-CVAD)이 표준 치료로 사용되어 왔지만, 치료성과가 효과적이지 못하였다. 따라서 강화된 다약제 항

암화학치료법들이 시도되었고, 완전반응에 도달하지 못한

환자들에게 자가조혈모세포이식을 이용한 고용량 방사선-항암화학치료가 도입되었으며, 림프종의 치료 성과가 과거

에 비해 현저하게 개선되었다2).B 림프구의 항원인 CD20에 대한 마우스-인간의 키메라

형 단클론항체인 rituximab은 단독 또는 항암화학요법과 병

용하여 B 림프구에서 유래된 각종 비호지킨성 림프종들에

효과적인 것으로 알려져 있으며 MCL 환자들에서도 CHOP (cyclophosphamide, vincristine, doxorubicin, dexamethasone)이나 hyper-CVAD (hyperfractionated cyclophosphamide, vincris-tine, doxorubicin, dexamethasone, methotrexate, cytosine arabi-noside)와 함께 투여하여 대단히 우수한 치료성과를 얻고 있

다3). MLP는 anthracycline이 포함된 CHOP 또는 AVmCP (do-xorubicin, teniposide, cyclophosphamide, prednisolone)에 의한

치료성적이 우수했으며, 이들 가운데 완전반응에 도달하지

못한 환자들은 고용량 방사선-항암화학치료와 조혈모세포

이식으로 완전반응에 도달할 수 있었다고 한다4,5). 최근에는

MCL에서와 마찬가지로 MLP 환자들에게도 rituximab을 기

존의 항암화학요법들과 병용하여 얻어진 우수한 성적들이

증례발표 형식으로 보고되고 있다. 국내에서는 1978년에 박

등이 MLP를 처음으로 보고한 이후 간간히 증례보고들이 있

어 왔으나 MLP와 관련되어 현재까지 보고된 치료성적은 매

우 적다6).저자들은 골수까지 침범된 제4기의 MCL형 MLP 환자에

게 rituximab과 표준요법의 CHOP을 함께 2회 투여하여 직장

의 병소들이 조직학적으로 완전히 소멸되었고, 이후 4회를

더 투여(총 6회)한 다음 26개월이 지난 현재까지 재발의 증

거가 없이 대장과 골수의 완전반응 상태가 유지되고 있어

그 결과를 문헌고찰과 함께 요약 보고한다.

증 례

55세 여자 환자가 약 2주일 전부터 무른 변과 함께 하복

부통증이 지속되어 대장내시경 검사 결과 원위부 직장에 다

발성의 무경성 용종양 융기성 병변들이 관찰되었으며, 그

크기는 약 2~6 mm이었다. 그러나 맹장이나 상행결장, 횡행

결장, 하행결장에는 병변이 관찰되지 않았다(그림 1). 문진

결과 발열이나 야간 발한, 체중감소의 B 징후는 없었으며, 복통과 무른 변 외에 오심, 구토, 혈변 등의 증상도 동반되

지 않았다. 과거병력에서 3년 전부터 폐경이 되었으며 내원

1개월 전부터는 호르몬 대치요법을 받아왔다. 입원 당시 혈압은 120/80 mmHg, 맥박 78회/분, 호흡수 20

회/분, 체온 36.4℃였다. 환자는 약간의 비만과 함께 양호한

영양 상태를 보였으며, 공막의 황달 소견이나 결막의 창백

소견은 관찰되지 않았다. 흉부진찰 결과 특별한 이상소견은

없었고, 복부진찰에서 간과 비장은 커지지 않았으며, 비정

상적인 복강 내 종괴도 촉진되지 않았다. 경부와 액와부, 서혜부 등에 비대한 표재성 림프절들이 촉진되지 않았다. 일반혈액 검사에서 백혈구 8,600/mm3 (호중구 63.8%, 림프구

30.3%, 단핵구 4.5%, 호산구 1.0%, 호염기구 0.4%), 혈색소

13.9 g/dL, 혈소판 267,000/mm3이었고, 비정형의 림프구들은

관찰되지 않았다. 생화학 검사에서 총 단백 8.1 g/dL, 알부민

4.8 g/dL, 총 빌리루빈 0.5 mg/dL, 직접 빌리루빈 0.1 mg/dL, AST 17 IU/L, ALT 19 IU/L, ALP 141 U/L, γ-GTP 10 U/L, CPK 135 IU/L, LDH 408 IU/L, uric acid 4.4 mg/dL, Ca 9.5 mg/dL, BUN 24.1 mg/dL, creatinine 0.8 mg/dL, Na 144 mEq/L, K 4.9 mEq/L, 공복혈당 97 mg/dL, PT 85%로 특별한

이상은 없었다. 혈청단백전기영동 검사에서도 monoclonal gammopathy는 없었으며, immunofixation 검사에서도 특별한

이상은 없었다. 혈청의 free kappa와 lamda 농도는 각각 17.3 mg/L과 11.89 mg/L이었고, kappa/lamda의 비율도 1.46으로

－대한내과학회지: 제 77 권 부록 2 호 2009－

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A B

Figure 2. Histological features of mantle cell lymphoma-type multiple lymphomatous polyposis. (A) Atypical lymphoid cells infiltrated the mucosa and submucosa. These proliferating and atypical lymphocytes were mainly small to intermediate in size and had oval or round nuclei (H&E stain, ×200). (B) Immunohistochemically, these neoplastic cells were positive for cyclin D1 (×200).

A B

Figure 3. Contrast-enhanced axial and coronal CT of the abdomen and PET/CT. (A) No evidence of significant lesions and enlarged lymph nodes was found in the abdomen. (B) Distal rectum showed increased 18F-FDG uptake with PET/CT.

모두 정상이었다. 혈청 IgG와 IgA 그리고 IgM의 혈중 농도

는 각각 1,286 mg/dL, 270 mg/dL, 89 mg/dL로 정상범위이었

다. 대장내시경을 통해서 얻어진 조직에서 비정형의 림프구

들의 증식이 관찰되었고, 각각의 세포들은 비교적 균일한

형태의 소림프구들이었으며(그림 2A), 면역조직화학 검사에

서 종양세포들은 T cell marker인 UCHL-1 (CD45Ro)에는 음

성이었지만, CD20 (L-26)와 CD5가 양성이었으며 특별히 cy-clin D1에는 뚜렷하게 양성으로 나타났다(그림 2B). 병기결

정을 위하여 시행한 복부 및 골반 CT에서는 림프절 종대나

간 및 비장의 비대는 없었으며, 직장과 S-자결장의 비후나

주위 림프절들의 종대나 침습 소견들은 관찰되지 않았다(그림 3A). 전신 PET/CT 검사에서는 병변이 집중된 원위부 직

－김건민 외 6인. R-CHOP 후 장기간 관해－

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Figure 4. Atypical lymphoid cells, consistent with lymphoma cells, were found in about 12% of bone marrow (H&E stain, ×1000).

A B

Figure 5. Colonoscopy and bone marrow finding after 26 months. (A) Multiple variable-sized lesions in the distal rectum disappeared. (B) No sign of atypical lymphoid cells remained in the bone marrow (H&E stain, ×1000).

장에 비정상적으로 증가된 18F-FDG uptake가 보였으나, 그

밖의 장소에서 비정상적인 FDG uptake는 관찰되지 않았다

(그림 3B). 상부위장관내시경 소견에서는 위축성 위염 소견

을 보였다. 그러나 골수천자 검사에서 세포충실도는 약 30~ 40%였고, M:E 비율은 3:1이었지만, 림프종 세포로 생각되는

비전형적 형태의 림프구들이 약 12% 정도로 골수침범이 확

인되었다(그림 4). 골수 염색체는 46, XX로 정상이었다. 이상의 결과를 토대로 환자는 REAL 분류에 의해 다발성

림프종양용종증의 형태로 발현한 제4기의 MCL로 진단되었

다. 치료는 rituximab이 포함된 CHOP 병합요법을 선택하였

고, 투약 주기는 3주일 간격이었다. 즉, 매 투약주기마다 제1

일에 375 mg/m2의 rituximab과 cyclophosphamide 750 mg/m2, vincristine 1.4 mg/m2, adriamycin 50 mg/m2를 그리고 제1일부

터 제5일까지 매일 prednisolone 40 mg/m2을 경구로 투약하

였다. 치료의 반응을 조기에 평가하고자 2차 투약 후 S-자

결장경 검사를 시행한 결과 이전에 보이던 다발성의 무경성

용종양 융기성 병변이 모두 소멸되었다. 이후 4차에 걸쳐

항암치료를 더 시행하였으며, 총 6차에 걸친 항암치료를 모

두 마치고 시행한 S-자 결장경 검사에서도 2차 치료 후와

마찬가지로 다발성의 융기성 병소들이 더 이상 관찰되지 않

았고, 내시경하 조직 검사 결과에서도 부종과 만성 염증세

포들만 있었을 뿐 더 이상의 잔류 림프종 세포들은 관찰되

지 않았다. 진단 후 26개월이 지난 시점에서 대장내시경 검사를 시행

하여 여전히 완전반응상태에 있음을 확인하였으며(그림 5A), 추적골수 검사를 시행한 결과 최초에 관찰되던 종양세포들

이 더 이상 관찰되지 않는 정상 소견을 보여주었다(그림 5B).

고 찰

원발성 림프조직 외 비호지킨 림프종의 빈도는 전체 림

프종의 24~25%를 차지하며, 위장관에서 가장 흔히 발생한

다. 이들의 85%는 B세포의 표현형을 갖고 있으며, T세포 표

현형은 10%에 지나지 않는다. 위장관의 B세포 림프종들 가

운데 70% 이상은 미만성 대세포 림프종이고, 15%가 MALT림프종이며, 겨우 5%만이 MCL이다7).

MLP는 조기에 위장관의 긴 부분을 침범하고 다발성의

－The Korean Journal of Medicine: Vol. 77, Suppl. 2, 2009－

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용종형태로 나타나 다른 위장관 림프종들과 구별된다. 특히

다발성 용종의 형태로 관찰되기 때문에 궤양성대장염에서

보이는 가폴립증 혹은 결절성 림프양 증식 등과의 감별이

먼저 요구 된다. 대부분의 경우 복통, 설사 또는 출혈이 주

된 증상이고, 피로, 체중감소, 경미한 철결핍성 빈혈이 있으

며, 드물게는 흡수불량증후군, 단백소실 위장관증, 천공 등

이 나타나기도 한다. 주로 남자에게 흔하고, 55세에서 64세

사이의 환자에서 발병한다. 내시경 소견은 소결절, 용종양

종양으로 직경은 2 mm에서 5 cm까지 다양한 크기로 위장

관의 여러 분절을 침범한다. Ruskone-Fourmestraux 등은 MLP가 위장관 전체에 걸쳐 나타나지만 그 빈도를 보면 대장과

직장에 90% 이상, 다음으로 소장, 위, 십이지장에 각기 69%, 57%, 52% 침범하였다고 한다. 진단 당시에 이미 70% 정도

는 제4기의 진행된 상태로 발견되고, 전신적인 림프절 종대

(70~80%), 골수(60~90%), 비장(60%), 간(25%) 등의 순서로

침범된다4).MLP의 진단은 이러한 육안적 소견과 함께 조직병리학적

특징, 면역조직화학염색, 세포유전학적 결과 그리고 분자유

전학적으로 세포 내 특정 단백질의 존재를 규명해서 이루어

진다.첫째, 조직병리학적으로 소형 또는 중형의 불규칙한 모양

의 분할핵(cleaved nuclei)을 갖는 세포들이 균일하게 관찰되

며, 세포질은 적고 결절성 혹은 결절성에 미만성이 혼합된

형태로 나타난다. 둘째, 가장 흔한 형태의 MLP는 면역조직

화학적 연구에서 pan-B 항원(CD19, CD20, CD22 등)이 양성

이면서, 특징적으로 T세포 관련항원인 CD5에 약 양성을 보

이고, B 세포의 표면에 IgM과 IgD가 표현된다. CD5는 정상

적으로 림프절 외투층의 일부 B 세포에서 표현되므로 MLP의 기원이 림프소절의 외투층임을 짐작하게 한다8). 셋째, 세포유전학적으로 MLP의 약 50~70%에서 11번과 14번 유전자

의 전위 t (11;14) (q13;q32)가 관찰된다9). 이러한 전위로 인

해 11번 염색체의 BCL-1/PRAD1 유전자가 14번 염색체의

면역글로불린 heavy chain 유전자의 위치로 옮겨져서 11번

염색체에 위치한 cyclin D1 유전자가 과다하게 발현되고 cy-clin D1 단백이 다량으로 생산된다10).

MCL은 평균 수명기간이 2~5년으로 장기간 무병 생존이

거의 불가능한 비호지킨 림프종이다. MCL의 치료는 an-thracycline을 포함한 항암화학치료들(CHOP 또는 hyper-CVAD)이 표준치료로 사용되어 왔지만, 치료성과가 anthracycline이

포함되지 않은 CVP (cyclophosphamide, vincristine, pre-dnisolone)와 같은 치료 성적에 비해서 효과적이지 못하였다.

이와 같이 기대에 미치지 못한 CHOP의 치료성과 때문에 여

러 가지 적극적인 다약제 항암화학치료법들이 시도되었으

나, 치료방법에 따라 반응률들이 큰 편차를 보였다. 강화된

항암화학치료법들 가운데 Khouri 등은 선행 항암화학치료를

받은 것과 무관하게 aggressive MCL 환자들에게 hyper-CVAD를 시행하여 93.5%의 반응률(완전반응 38%, 부분반응 55.5%)을 얻었고, 완전반응에 도달하지 못한 환자들에게 고용량 방

사선-항암화학치료와 자가 조혈모세포이식을 시행하여 모두

완전반응에 도달하였으며, 또한 뚜렷하게 생존율의 연장효

과를 얻을 수 있었다11). 그러나 고용량 항암요법 및 자가 조

혈모세포이식술의 경우 완전관해율은 높지만, 재발률이 높

고 이차 암의 발생의 위험이 많으며, 고령이나 전신상태가

좋지 않은 환자들에서 치료와 관련된 유병률이나 사망률이

높은 문제점을 갖고 있다.한편 CD20항원이 양성인 각종 B 세포성 림프종에 우수한

효과를 보이는 rituximab을 CHOP 또는 hyper-CVAD와 함께

MCL에 사용하여 대단히 우수한 성적을 얻고 있다3). Howard 등은 2002년에 MCL 환자들에게 rituximab과 CHOP을 함께

투여하여 96%의 반응률(48%의 완전관해와 48%의 부분반응)을 얻었다12). Romaguera 등은 2005년에 과거 치료를 받은 적

이 없는 aggressive MCL 환자들에게 자가 조혈모세포이식을

이용한 고용량 방사선-항암화학요법을 시행하지 않고 강화

된 “hyper-CVAD-rituximab programme”으로 97%의 전체반응

률을 얻었고, 특별히 87%의 높은 완전반응률을 얻었다13). 이러한 결과는 hyper-CVAD와 rituximab 만으로도 자가 조혈모

세포이식을 시행한 결과와 유사한 성과를 얻을 수 있음을 보

여주고 있다. 최근에 Ritchie 등은 “hyper-CVAD-rituximab programme”으로 97%의 매우 높은 완전반응률을 얻었고, 여기에 새로운 강화요법으로 busulfan과 melphalan를 이용한 자

가조혈모세포이식을 시행함으로써 자가골수이식을 시행하

지 않은 대조군에 비해서 반응기간을 향상시킬 가능성을 제

안하였다14).전형적인 MCL과는 달리 MLP의 발생 빈도가 낮기 때문

에 표준 항암화학요법들에 의한 치료 성적들이 드물며, 보고자들에 따라서 많은 차이를 보인다. 흥미롭게도 Ruskone- Fourmestraux 등은 MLP 환자들에게 anthracyclin이 포함된

AVmCP (doxorubicin, teniposide, cyclophosphamide, pre-dnisolone)의 치료성적과 anthracycline이 포함되지 않은 CVP의 치료성적을 비교하여 전자에서 80%의 완전반응과 우량

(good) 부분반응을 그러나 후자에서는 겨우 30%의 부분반

응을 보고하였다. 이러한 결과는 anthracycline이 포함된 복

－Gun Min Kim, et al. Long-term complete remission in multiple lymphomatous polyposis after R-CHOP－

- S 439 -

합항암화학치료의 성과에 대해서 회의적인 MCL과는 상반

되는 것이었다4). Mahé 등은 표준항암화학치료에 부분반응

을 보인 4명의 MLP환자들에게 고용량 방사선-항암화학치

료를 시행하여 3명은 조직학적인 완전반응을 보였고, 1명은

조직학적으로 남아있는 임상적 완전반응을 보였다고 보고

하면서 MLP 환자에게 자가 조혈모세포이식이 표준 항암화

학치료보다 더 효과적일 가능성을 제시하였다5). 그러나

MLP 환자의 수가 많지 않았기 때문에 고용량의 방사선-항암화학치료가 반응률의 향상과 함께 생존기간을 연장시키

는 효과를 가져올 지에 대해서는 좀 더 지켜봐야 할 것이다. 최근에는 MLP 환자들에게도 rituximab을 항암화학요법과

병용치료한 우수한 결과들이 보고되고 있다. Watanabe 등은

cyclin D1이 음성이면서 대장에 MLP형태로 나타난 MCL 환자에게 low grade NHL에 사용되고 있는 rituximab과 cla-dribine을 함께 사용하여 완전반응을 얻은 증례를 보고하였

다15).이상의 결과들을 종합하면 MLP라고 할지라도 적절한 예

후와 치료방침을 결정하기 위해서는 여러 가지 검사 기법들

을 이용한 MCL형과 비MCL형의 감별이 선행되어야 하며, 특별히 MCL형인 경우에는 이미 알려진 각종 예후인자들

(mantle zone형, diffuse and nodular형 그리고 blastoid형과 같

은 MCL의 조직학적 특성과 cyclin D1의 발현)까지 고려하

여 예후가 불량할 경우에는 anthracycline을 포함하는 강화된

복합항암화학치료를 rituximab과 함께 사용하여 완전반응을

유도하고 이어서 강화치료목적의 자가조혈모세포이식을 이

용한 고용량 항암-방사선치료까지 적극적으로 검토되어야

할 것으로 생각된다.

요 약

MLP는 일차성 위장관 비호지킨 림프종 중에 드문 질환

으로 REAL 분류에 의하면 MCL의 장관형과 관련이 있다. MCL이 여러 표준항암요법에 나쁜 예후를 보이기 때문에

더 좋은 치료 결과를 얻기 위해 치료의 강도가 높아지는 경

향이 있다. 저자들은 직장과 골수를 침범한 MCL 형태의

MLP를 갖고 있는 55세의 여자 환자에서 rituximab을 병용한

표준 CHOP 항암치료를 2회 실시하여 대장내시경상에서 직

장 병변의 육안적 및 조직학적 완전관해 소견을 얻었다. 이후 추가로 4회의 R-CHOP 항암치료를 실시하였으며, 환자는

26개월이 지난 현재까지 직장과 골수에 완전관해 상태를 유

지하고 있다.

중심 단어: 장폴립증; 외투막세포 림프종; Rituximab

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