El enigma de la enfermedad de

Huntington

Cattaneo, E., Rigamonti D., y Zucatto C. (2003). El enigma de la enfermedad de Huntington. Scientific American México, 1

(8) : 32-37.

Revisión de un artículo científico

Panorama de la enfermedad de

Huntington

• Es una enfermedad que incapacita y causa demencia a la mitad de la vida de las personas que la contraen.

• Esta enfermedad resulta de una mutación en el gen huntingtino localizado en el cromosoma 4 (4p16.3)

Representación esquemática del cromosoma 4 y las enfermedades producidas por sus diferentes mutaciones,

destacando la enfermedad de Huntington.

Panorama de la enfermedad de

Huntington• Existen pruebas genéticas para determinar la

presencia de la enfermedad, pero no existe cura para ella.

Técnica de la PCR,que muestra varias repeticiones de CAG

Conteo de repeticiones de CAG para la valoración de la gravedad de la enfermedad de Huntington

Panorama de la enfermedad de

Huntington• Las personas destinadas a adquirir la enfermedad, presentan un tartamudeo en el gen huntingtino, que hace que se produzca la proteína huntingtina mal conformada, en la cual se repite el mismo aminoácido glutamina docenas de veces.

Esquema comparativo entre el gen huntingtino normal y la proteína huntingtina normal; y el gen huntingtino mutado, con la proteína huntigntina mal conformada con 37-80 repeticiones de glutamina.

Panorama de la enfermedad de

Huntington• La proteína huntingtina mutante parece ser

tóxica para las células nerviosas clave en el cerebro; además de ser incapaz de activar el gen de un importante factor de crecimiento (FNDC)

La proteína huntingtina es esencial para mantener las neuronas en condiciones saludables. Su mutación, provoca

una degeneración neuronal.

Evolución general de la enfermedad de

Huntington

Aparición de muecasinusuales

Distracción mental

Gesticulaciones involuntarias

Aparición de movimientosdanzarines

Incapacidad del control

del movimiento

Pérdida de las

facultades mentales

Depresión y agresividad

Demencia y psicosis

Inicio

15 años

Principales complicaciones en los pacientes con enfermedad de

Huntington

Daño neuronal severo

Afecciones cardíacas y/o

respiratorias por el confinamiento

en la cama

Traumatismos craneoencefálico

s por caídas

Fisiopatogenia de la enfermedad de Huntington

El cuerpo estriado es la principal vía de entrada de información hacia los

ganglios basales, estructuras asociadas a la ejecución de movimientos

involuntarios “inconscientes”, es decir, movimientos rutinarios o cotidianos.

Las neuronas del cuerpo estriado “cortan” las señales excitadoras que

provienen de la corteza motora, afinando así los movimientos.

Cuerpo estriado Ganglios basales

En la enfermedad de Huntington, estas neuronas mueren, haciendo que la

corteza motora sea hiperactiva, produciendo movimientos involuntarios

(corea)

Anatomía patológica

Corte coronal de un cerebro normal.

Corte coronal del cerebro de un paciente que tuvo enfermedad de Huntigton. Nótese los ventrículos

ensanchados debido a la muerte de las células del cuerpo estriado y de los

ganglios basales, así como la pérdida de masa cerebral en general.

Patrón hereditario de la enfermedad de

Huntington

• Es de carácter autosómico dominante

• Cada descendiente tiene el 50% de probabilidades de heredar la mutación del gen

Gen huntingtino

mutado

Transcripción

C A G

C A G

C A G

C A G

C A G

Múltiples tripletes de CAG

Traducción y síntesis de proteínas

Huntingtina con varias repeticiones de

glutamina (poliglutaminas)

Normalmente, hay cierto número de repeticiones de CAG (10-35). Cuando estas repeticiones aumentan de 36-39, hay un riesgo pregenético para el desarrollo de la enfermedad.

Cuando estas repeticiones sobrepasan las 40, es muy probable que se desarrolle la enfermedad.

La huntingtina no sólo se produce en el cuerpo estriado, sino en diferentes partes del cerebro que no parecen ser afectadas en la enfermedad de Huntington. Sin embargo,

las únicas neuronas que mueren en la enfermedad, son las del cuerpo estriado.

Las teorías que tratan de explicar por qué ocurre este fenómeno, se explican a continuación.

Teoría de la pérdida de función

Cuando se altera la estructura de una proteína, también se altera su función.

Sin embargo, esto no explica por qué la huntingtina mal conformada no afecta las demás zonas del cerebro, ni tampoco el por qué si se tiene un alelo normal y

uno afectado, se sigue produciendo el daño neuronal.

Teoría de los agregados de huntingtina

La huntingtina mal conformada, forma agregados con otras proteínas,

especialmente la huntingtina con estructura normal, lo cual explica el

carácter dominante de la enfermedad.

La huntingtina mal conformada forma láminas beta con otras proteínas, actuando como un “pegamento”. Estos agregados deterioran la función normal

de la huntingtina; sin embargo, esta teoría no explica por qué los agregados proteicos provocan el daño celular, ni por qué no son eliminados por los

proteosomas.

Teoría de la ganancia de función

Los proteosomas son incapaces de eliminar a las huntingtinas mal conformadas, debido a su aberrante

estructura. Estos depósitos se acumulan a tal punto que terminan matando a la célula.

Proteosoma

Proteína normal

Fragmentos

Proteosoma

Proteína anormal

Incapacidad del proteosoma

para degradar a la proteína

Postura actual y el papel de la huntingtina normal en el

cerebro

Huntingtina normal

Inhibe la apoptosis neuronal. Esto es importante en condiciones de estrés celular, en las cuales las neuronas

morirían sin el mecanismo protector de la huntingtina.

Postura actual y el papel de la huntingtina normal en el

cerebro

Huntingtina normal

Promueve la síntesis del factor neurotrófico derivado del cerebro (FNDC) un importante factor de

crecimiento, crucial para la supervivencia de las neuronas del

cuerpo estriado.

Postura actual y el papel de la huntingtina normal en el

cerebroLa postura actual de la fisiopatología de la enfermedad de Huntington, se define como la combinación de los siguientes factores :

1. La huntingtina mutada inhibe a la huntingtina normal (del alelo sano), por lo cual su función protectora de la apoptosis neuronal queda inhibida.

2. La huntingtina mutada es incapaz de producir el FNDC, haciendo propensas a las células del cuerpo estriado a morir en situaciones de estrés celular.

3.La destrucción progresiva del cuerpo estriado, provoca los signos y síntomas clínicos observados en la enfermedad.

Tratamiento de la enfermedad de

HuntingtonNo existe cura para la enfermedad de Huntington, por lo cual el tratamiento se enfoca en disminuir los síntomas. Se pueden utilizar los siguientes medicamentos, aunque su efectividad varía de persona a persona :

• Sedantes : Disminuyen la corea, aunque disminuye la dopamina, acentuando la depresión en el paciente

• Antidepresivos : Combaten la depresión, aunque pueden exacerbar la corea.

• Neurolépticos : Controlan la psicosis, pero pueden aumentar los movimientos espásticos.

También se ha intentado realizar transplantes celulares y la inducción de factores de crecimiento neuronales, la mayoría obtenidos de fetos abortados, por lo cual este tratamiento es de controversia en muchos países.

Un tratamiento en estudio, consiste en la administración de factores de crecimiento, especialmente neuronales. Sin embargo, se tiene la problemática que si son ingeridos por vía oral, son degradados en el estómago; y si son inyectados, no pueden atravesar fácilmente la barrera hematoencefálica. Actualmente se estudian unas cápsulas que se insertan en los ventrículos , que contienen células genéticamente modificadas que producen factores de crecimiento.

Se espera que en un futuro, la terapia génica y farmacológica pueda abordar correctamente la enfermedad de Huntington.