Farmacologia

DROGAS HIPOLIPEMIANTES – FIBRATOS

• HISTÓRICO

• 1967: Clofibrato (forma éster) foi aprovado para uso clínico nos Estados Unidos da América e se tornou o hipolipemiante mais amplamente pres-crito

• Décadas de 60 a 70: declínio do uso após relatos da OMS de que apesar da redução do colesterol, não havia resultados comprovando redução de eventos cardiovascular fatal ou mortalidade total e, portanto, a droga foi quase abandonada de seus usos clínicos em 1978.

• A partir da década de 70: estudos subsequentes envolvendo relataram efeitos favoráveis com genfibrozila sobre eventos cardiovasculares fatais e não fatais.

• MECANISMO DE AÇÃO

Os fibratos apresentam um mecanismo de ação ainda não completamente eluci-dado, apesar do grande número de estudos em humanos. Estudos recentes in-dicam que esses fármacos exercem sua atividade por interação com os Recep-tores Ativados pelo Proliferador Peroxissômico (PPAR) no isótipo alfa. Os recep-tores PPAR-α são expressos no fígado, tecido adiposo marrom e, em menor grau, rim, coração e músculo esquelético. Ao ativarem esses receptores, são capazes de aumentar a expressão da lipase lipoproteica nos tecidos, além de exercer um efeito inibitório sobre a ApoC-III, apoproteina que inibe a expressão de LPL. Sendo assim, o efeito resultante desse processo é um aumento da oxidação de ácidos graxos e consequentemente, uma redução dos níveis de triglicerídeos séricos.

Além desses efeitos, a ativação do receptor PPAR-alfa é capaz de aumentar a expressão das apoproteinas ApoA-I e ApoA-II, ativação que cursa com aumento do HDL colesterol. Este último efeito por sua vez é maior com o fenofibrato que com a genfibroszila.

Alguns efeitos secundários à ativação desses receptores podem ser previstos como por exemplo aumento de LDL, principalmente se hipertrigliceridemia. Não observamos alterações ou ainda podemos observar uma redução nos níveis de LDL se os níveis de triglicerídeos estiverem normais ou se o paciente estiver fa-zendo o uso de um fibrato de segunda geração (como fenofibrato, benzafibrato,

ciprofibrato). Pode haver potencial para o desenvolvimento de alguns efeitos an-titrombóticos, incluindo inibição da coagulação e aumento da fibrinólise. Com isso, o potencial terapêutico esperado com o uso dos fibratos é uma redu-ção de cerca de 50% nos níveis de triglicerídeos, um aumento de 15% nos níveis de HDL-C e, em condições normais, não se espera alterações nos níveis de LDL-C. Entretanto, caso haja uma hipertrigliceridemia pronunciada (valores de TG: 400 -1000), apesar da queda dos níveis de triglicerídeos, pode haver um au-mento dos níveis de LDL-C. Portanto, os fibratos são importantes para as dislipidemias primárias (como hi-perlipoproteinemia tipo III – disbetalipoproteinemia), patologias que respondem mais sensivelmente aos fibratos.

• PROPRIEDADES FARMACOCINÉTICAS

São fármacos de absorção plasmática rápida e eficiente, apresentando uma boa biodisponibilidade (>90%) quando tomados juntamente com a refeição, pois, quando de estômago vazio, sua biodisponibilidade é reduzida. Ao atingirem a corrente sanguínea, tem sua concentração plasmática máxima em cerca de 1 a 4 horas. Na corrente sanguínea, mas de 95% da droga se liga a proteinas plas-máticas (majoritariamente a albumina). Tem boa distribuição por todo o orga-nismo, concentrando-se em maiores proporções no fígado, rins e intestino. Os fibratos tem uma meia vida variável, em que os mais antigos como a genfibrosila tem pouco mais de 1 hora de meia-vida, enquanto que fármacos como fenofi-brato podem chegar a 20 horas de tempo de meia-vida. 60-90% da dose oral é excretada na urina, aparecendo em menores quantidades nas fezes. Por tanto, a excreção da droga é comprometida na insuficiência renal (tanto doença renal crônica como insuficiência renal aguda são contraindicações).

• EFEITOS ADVERSOS

• São drogas geralmente bem toleradas, em que observamos efeitos cola-terais em apenas 5 a 10% dos pacientes e, mesmo nesses casos, muitas vezes os efeitos não são importantes o suficiente que indiquem a inter-rupção do tratamento. Os principais efeitos adversos são:

• Mialgia: principal efeito adverso, a medicação eleva o risco de miopatia e pode causar rabdomiólise importante, ou até mesmo óbito (ocorre na frequência de 1 em 1.000.000 de prescrições). A lesão pelos fibratos leva a aumento dos níveis séricos de CK. A lesão é mais importante quando associada a estatinas e a rabdomiólise é proporcional ao au-mento da dose de estatina.

• Sintomas gastrointestinais: como náuseas vômitos e dor abdominal (ocorre em 5% dos pacientes)

• Cálculos biliares: todos os fibratos aumentam o risco de litogênese • Insuficiência renal: contraindicação relativa, evitar uso na terapia combi-

nada com estatina • Exantema • Urticária • Queda de cabelo • Cefaleia • Impotência • Anemia

Não há relatos de segurança estabelecida durante a gestação, por isso, quando mulher fértil está em uso, é importante que seja prescrito um método contracep-tivo. Deve-se evitar o uso desses fármacos também durante a amamentação.

• INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

As principais interações medicamentosas se dão principalmente com as estati-nas, o mecanismo dessa interação medicamentosa se dá pela inibição da

captação hepática da estatina, que competem pela mesma enzima glicuronisil transferase que os fibratos, enzimas necessárias para a metabolização dos fár-macos. Se o paciente apresentar sintomas, é importante realizar anamnese cui-dadosa, com atenção a possibilidade de ele estar realizando uso associado da medicação, e avaliação da CPK com acompanhamento até que esta retorne a níveis estáveis. Outra interação medicamentosa importante se dá com os anticoagulantes. Há relatos de que clofibrato, bezafibrato e fenofibrato potencializam ação dos anti-coagulantes orais, pois estes são capazes de deslocar o fármaco da albumina, aumentando sua fração livre. Por isso, é importante que para esses pacientes seja avaliado o tempo de protrombina e redução de dose de anticoagulante em caso de associação com fibrato.

• REPRESENTANTES DOS FIBRATOS

São os principais representantes dos fibratos: • Genfibrozila: 600 mg 2x/dia (30 minutos antes da refeição a noite) • Fenofibrato: três diferentes formulações:

o Dimetiletil éster de ácido fenofíbrico: 145 mg (pouco hidrossolúvel e precariamente absorvido)

o Genérico: 200 mg (semelhante ao dimetiletil éster de ácido fenofí-brico)

o Sal de colina: 135 mg (altamente hidrossolúvel e rapidamente ab-sorvido)

o Ambos têm efeito semelhante nas doses descritas, sendo o sal de colina de ácido fenofíbrico o mais indicado para terapia combinada com estatinas

• Clofibrato: 2g ao dia em doses fracionadas (pouco utilizado – útil em quem não tolera genfibrosila ou fenofibrato)