Agli studenti del corso di Laurea in C.T.F. (anno accademico 2012-13)

Materiale didattico riguardante argomenti selezionati delle lezioni del corso di Farmacologia e Farmacoterapia. Si raccomanda agli studenti (come più volte sottolineato durante le lezioni) di usare questo materiale solo come aiuto/guida alla preparazione del relativo esame di Farmacologia e Farmacoterapia. Si rammenta, infatti, che l’USO dei TESTI di Farmacologia consigliati (ad esclusiva scelta dello studente) è indispensabile per una corretta, utile e più facile preparazione della materia. Si precisa che il programma completo per la preparazione dell’esame è sempre reperibile presso la segreteria della Sezione di Farmacologia. Gli studenti sono tenuti a svolgere tutti gli argomenti indicati nel programma anche se non compresi nel materiale didattico.Infine, si mettono in guardia gli studenti dall’uso di fotocopie di materiale didattico (presunte stampe delle lezioni) ABUSIVAMENTE vendute presso le copisterie.

Le figure utilizzate nelle lezioni sono quelle dei libri di testo consigliati o sono immagini copyright-free da siti web specializzati

FARMACI DEL METABOLISMO LIPOPROTEICO

FARMACI DEL METABOLISMO LIPOPROTEICO

usati nella terapia delle iperlipidemie

condizioni patologiche caratterizzate da un aumento dei livelli plasmatici di colesterolo e lipoproteine

usati nella terapia delle iperlipidemie

condizioni patologiche caratterizzate da un aumento dei livelli plasmatici di colesterolo e lipoproteine

responsabili di

ATEROSCLEROSIMALATTIE CORONARICHEFENOMENI TROMBOTICIINFARTO MIOCARDICO

Inibitori dell’Idrossi-metil-glutaril-Coenzima A reduttasiNuova classe di farmaci efficace nella riduzione del colesterolo totale e delle LDL

Potenti inibitori competitivi dell’HMG CoA reduttasi, enzima che controlla la velocità di sintesi del colesterolo

Mevastatina e Lovastatina isolati da colture di Penicillium e AspergillusGli altri farmaci derivano dalla modificazione chimica di questi composti

1° generationFermentation andSemi-synthetic

2° generationSynthetic racemate(fluvastatin) 3° generation

cerivastatin

Le Statine bloccano la conversione del 3-idrossi-3-metilglutaril-CoA a mevalonato

permettendo una ridotta sintesi del colesterolo ma anche la riduzione della prenilazione di proteine, quali le piccole proteine leganti il GTP.

Mevalonate pathway

funzione endotelialeeNOS ; t-PA

cellule muscolari liscemigrazione e proliferazione

funzione linfocitariaattivazione e proliferazione

funzione macrofagicametalloproteasi

accumulo esteri del colesterolo

funzione piastrinicaadesione - aggregazione ossidazione LDL

STATINE

Principali effetti pleiotropici

Conversione dell’HMG CoA in mevalonato nella biosintesi del colesterolo

HMG CoA

Mevalonate

Le statine inducono inibizione competitiva, reversibile

Es. Lovastatina e Simvastatina vengono somministrati come profarmaci (forma lattonica). Nel fegato avviene l’apertura dell’anello lattonico e l’attivazione

La Pravastatina viene somministrata come acido e non ha bisogno di attivazione

La sintesi del colesterolo avviene prevalentemente nel fegato.

LDL

HMG CoA

Ac. mevalonico

COLESTEROLO

Gli epatociti esprimono i recettori per le LDL responsabili dell’uptakedelle LDL dal plasma

HMG CoA

Ac. mevalonico

COLESTEROLO

STATINE

LDLLDL

LDL

Per compensare l’effetto inibitorio del farmaco viene aumentata la sintesi e ridotta la degradazione di HMG CoA reduttasi

Un sistema di regolazione (rimozione della soppressione mediata dagli steroli) induce aumento della sintesi dei recettori per le LDL

HMG CoAReduttasi

STATINE

Picco massimo plasmaticodopo 2-4 ore dalla somministrazione oraleAssorbimento30% di una singola doseMetabolismoepatico, i metaboliti si accumulano nel plasma

Preparazioni, posologia, usi terapeuticiLovastatina (Mevacor) disponibile in compresse da 20 e 40 mg (max 80 mg)Simvastatina (Sinvacor) disponibile in compresse da 10 e 20 mg Pravastatina (Pravaselect) disponibile in compresse da 10 e 40 mg Fluvastatina disponibile in compresse da 20 e 40 mg (max 80 mg)

indicate in pazienti con ipercolesterolemia (valori > 250-300 mg/dl) (valori > 200 mg/dl in soggetti ad alto rischio per malattie coronariche) e nelle ipercolesterolemie secondarie associate a diabete mellito

controindicate in gravidanza

Roberto Corti, MD; Valentin Fuster, MD, PhD; Zahi A. Fayad, PhD; Stephen G. Worthley, MD, PhD; Gerard Helft, MD, PhD; Donald Smith, MD; Jesse Weinberger, MD; Jolanda Wentzel, PhD;

Gabor Mizsei, MS; Michele Mercuri, MD; Juan J. Badimon, PhD

Circulation (2002) vol. 106 pp:2884 - 2887

Lipid Lowering by Simvastatin Induces Regression of Human Atherosclerosic Lesions

Two Years’ Follow-Up by High-Resolution Noninvasive Magnetic Resonance

Imaging

STATINE

Effetti indesiderati e interazioni con altri farmaci

Lovastatina e congeneri sono generalmente ben tollerati l’insorgenza di effetti tossici induce alla sospensione della terapia

sintomi gastrointestinali, cefalea, eruzioni cutanee (2%)

aumento delle transaminasi sieriche (l’interruzione della terapia è seguita da un ritorno alla normalità) (2%)

miopatia seguita da aumento della creatina fosfochinasi(11%), ma la frequenza aumenta con la somministrazione contemporanea di farmaci immunosoppressori (Ciclosporina) o altri farmaci ipolipemizzanti (Fibrati)

Circulation, 2004

Possibili meccanismi di tossicità muscolare

da statine

THE LANCET • Vol 358 • October 27, 2001J. FarmerLearning from the cerivastatin experience

Statins have revolutionised the management of lipid disorders. They lower lipid concentrations and seem tobe safe. However, cerivastatin was withdrawn from the market in August this year because of its adverseeffects on the muscle. Statin-associated myotoxicity ranges from a mild non-specific myalgia to myositis withraised concentrations of creatine kinase. Myositis can progress to the rare but life-threatening syndrome of acute rhadomyolysis, which can lead to irreversible renal failure. The precise mechanism underlying statin-induced myotoxicity has not been delineated, although intrinsicpharmacological properties and interactions with other drugs have been implicated.

FIBRATIFIBRATI

Clofibrato

Usato prima della scoperta delle statine per il trattamento delle ipertrigliceridemie e ipercolesterolemie

Negli anni il suo uso si è ridotto per la sua inefficacia come ipocolesterolemico

e per gli effetti indesiderati a lungo termine che provoca

Struttura chimica di alcuni fibrati

Il clofibrato, estere etilico dell’acido p-cloro fenossi isobutirrico, è il capostipite dei fibrati

Gli altri (Gemfibrozil, Fenofibrato) sono più potenti e possono essere utilizzati a dosi più basse (meno tossici?)

Effetti dei fibrati sulle lipoproteine plasmatiche

ClofibratoRiduce i trigliceridi plasmatici (concentrazione VLDL) entro 2-5 giorni dall’inizio della terapia Lieve riduzione LDLNon ha effetto su chilomicroni e HDL

GemfibrozilRiduce i trigliceridi plasmatici (40-50%) Effetto max entro 3-4 settimane dall’inizio della terapiaAumenta HDL-Colesterolo (10-20%)Poco efficace su LDL

Fenofibrato, Ciprofibrato, BezafibratoRiducono la concentrazione plasmatica di trigliceridi, LDL-colesterolo, e inducono aumento di HDL-Colesterolo

Fibrati: meccanismo d’azione

aumento dell’attività della LIPOPROTEINA LIPASI, che promuove il catabolismo delle

lipoproteine ricche di trigliceridi (VLDL)

tramite

attivazione di recettori nucleari PPARα (fegato, muscolo) e PPARγ

(muscolo, tessuto adiposo)che modulano anche la produzione di altri geni

responsabili della regolazione del metabolismo lipidico

e che migliorano la funzionalitàdella parete arteriosa

Fibrati: assorbimento ed eliminazioneGli esteri dell’acido clofibrico si assorbono rapidamente e completamente nel

tratto gastrointestinale (specie se somministrati insieme ad un pasto)

L’idrolisi dell’estere in acido fibrico attivo (responsabile dell’effetto farmacologico) avviene contemporaneamente all’assorbimento

L’acido fibrico attivo raggiunge la massima concentrazione plasmatica entro diverse ore dalla somministrazione orale

Gli acidi attivi si legano alle proteine plasmatiche e vanno incontro a circolazione enteroepatica

L’escrezione avviene attraverso il rene

Preparazioni, posologia e usi terapeuticiClofibratoDisponibile in capsule (Atromid, Atromidin) Somministrato per via orale (2 g al giorno)Uso terapeutico: ipertrigliceridemia, elevate concentrazioni plasmatiche di VLDL e IDL (iperlipoproteinemia familiare di tipo III)Utilità limitata in pazienti con ipercolesterolemia familiare o poligenica

GemfibrozilCompresse (Lopid) Dosaggio consigliato 1.2 g al giorno (suddiviso in 2 dosi)Indicato nelle ipertrigliceridemie associate o meno con ipercolesterolemiaLa capacità di aumentare l’HDL-colesterolo può renderlo utile in pazienti con ipercolesterolemia lieve (aventi basse concentrazioni di HDL)

FenofibratoProfarmaco. Dose: 100 mg per via orale dopo il pasto (per ridurre l’irritazione gastrica). Stesse indicazioni del gemfibrozil.

BezafibratoDose: 200 mg per 2-3 volte al giorno.Induce riduzione della glicemia (indicato in soggetti diabetici)

Effetti indesiderati ed interazione con altri farmaciPossono occasionalmente produrre effetti collaterali dannosi:

Sofferenza gastrointestinale (dolore addominale, nausea, diarrea)

Eruzioni cutanee, alopecia, visione offuscata, aumento ponderale, impotenza, leucopenia, anemia

Aritmie atriali e ventricolari (solo con il clofibrato)

Potenziamento degli effetti degli anticoagulanti orali (clofibrato)

Miosite caratterizzata da crampi muscolari, mialgia, fragilità e rigidità delle articolazioni e debolezza. Si osserva aumento della CREATINA FOSFOCHINASI nel plasma

Danno epatico con aumento delle transaminasi nel siero

Calcoli biliari in seguito ad aumento della secrezione epatica di colesterolo e diminuzione della trasformazione di colesterolo in acidi biliari

Aumento frequenza tumori

Controindicati in pazienti affetti da alterata funzionalità epatica e renale, in gravidanza, e in pazienti che assumono statine

RESINE SEQUESTRANTI ACIDI BILIARI

Riducono le concentrazioni plasmatiche di LDL-colesteroloNon vengono assorbite dal tubo gastroenterico dunque sono farmaci sicuri

Sostanze igroscopiche Non vengono attaccate dagli enzimi digestivi

COLESTIPOLO

COLESTIRAMINA

Effetti sulle Lipoproteine e sui Lipidi Plasmatici

Le resine sequestranti gli acidi biliaririducono la concentrazione di LDL-Colesterolo in 4-7 giorni

effetto max dopo 2 settimane

Durante la terapia si può verificare un aumento di VLDL plasmatiche che scompare entro 4 settimane

Quindi sono utili nell’Ipercolesterolemia Familiare o nell’Ipercolesterolemia poligenica (caratterizzate da aumento delle

LDL)

Non hanno effetti sulle HDL

Aumento dell’efficacia se vengono somministrate con le statine

RESINE A SCAMBIO IONICO

Eliminazione acidi biliari

LDL

Eliminazione acidi biliari

LDL

C: Paziente iperlipidemico trattato con resine piùinibitori della reduttasi

HMG CoA

Preparazioni e posologia

Colestiramina cloridrato (Questran) 12-16g/day

Colestipolo cloridrato (Colestid) 15-30g/day

Disponibili in bustine

In associazione con le statine si può raggiungere il 50-60% di riduzione del colesterolo

Effetti indesiderati

Sgradevoli per la consistenza sabbiosa

Nausea, dolori addominali, stipsi (possibile aggravamento emorroidi)

Aumento trigliceridi (eventuale uso di acido nicotinico o fibrati)

Aumento fosfatasi alcalina e transaminasi epatiche

Acidosi ipercloremica, per la sua natura di resina scambiatrice di anioni

Alterato assorbimento di vitamine

Ipoprotrombinemia

Sequestro di farmaci co-somministrati (effettuare la somministrazione in tempi diversi)

Evitare in gravidanza

PROBUCOLO

•Potente anti-ossidante•Viene trasportato nel sangue all’interno delle LDL•Farmaco Ipolipidemizzante di seconda o terza scelta•Unico farmaco efficace nei pazienti FH omozigoti

•Riduzione LDL (0-20%)•Riduzione colesterolo-HDL di circa 25%•Effetti massimi raggiunti solo dopo 2-3 mesi•Meccanismo d’azione non è noto•Protegge le LDL dall’ossidazione•Scarsi effetti collaterali all’eccezione dell’allungamento dell’intervallo QT,

quindi da non somministrare a pazienti soggetti ad aritmie

Meccanismo propostoImpedisce l’ossidazione delle LDL

Le LDL non ossidate possono essere nuovamente esportate attraverso l’endotelio

Probucolo

-

I macrofagi consumano le lipoproteine in eccesso modificate (ossidate)

diventando cellule schiumose

Le cellule schiumose si accumulano, liberano fattori di crescita che

stimolano la proliferazione del muscolo liscio e la

calcificazione della placca

Probucolo – preparazioni e posologia

Disponibile in compresseDosaggio 250-500 mg x2 /al giornoSi consiglia l’assunzione insieme ad una dieta povera di grassiUso limitato a soggetti che richiedono una terapia a più farmaci

Probucolo - effetti indesiderati

disturbi gastrointestinali

Lipofilo (si accumula nel tessuto adiposo e plasma fino a 6 mesi dopo l’ultima somministrazione)

Sospendere 6 mesi prima di un’eventuale gravidanza

Non somministrare in pazienti portatori di lesioni miocardiche

+ HDL?

ACIDO NICOTINICO - NIACINA

Col: 10-15% in 3-5 settimane

TG: 20-80% in 1-4 giorni

HDL: variabile

Col: 40-60% in associazione con resineo con statine

(3-6 g/die)

EFFETTI COLLATERALI: numerosi nel 50-70% dei pazienti•vampate intense associate a prurito•disturbi gastrointestinali: diarrea, vomito•secchezza della cute•aumento transaminasi epatiche nel siero•iperglicemia ed intolleranza al glucosio

Appartiene al complesso vitaminico B idrosolubile

Nel tessuto adiposo:inibizione lipolisi

Nel fegato:aumento attivitàlipoproteina lipasi;riduzione produzione VLDL e LDL

meccanismo

EZETIMIBEinibitore trasportatore per assorbimento intestinale colesterolo

C

CE

ACAT

Meccanismo d’azione

F

OH

NO

OH

F

Struttura

Ezetimibeutile l’associazione con le statine

Cause di mortalità negli Stati Uniti, 2001

Correlazione tra colesterolo sierico e morte da malattia coronarica in soggetti adulti

Classificazione delle IperlipidemieIpercolesterolemia: Colesterolo totale > 200 mg/dl

Trigliceridi < 200 mg/dl

Iperlipidemia mista: Colesterolo totale > 200 mg/dlTrigliceridi > 200 mg/dl

Ipertrigliceridemia: Trigliceridi > 200 mg/dlColesterolo totale < 200 mg/dl

Parete delle Arterie:struttura e funzioni

Dislipidemia e aterosclerosi

Sviluppo della placca aterosclerotica

Lesione endotelioAdesione monociti

Produzione radicali liberiOssidazione LDL

Adesione macrofagiFormazione cellule schiumose

Adesione piastrine Liberazione fattori di crescita

Deposizione tessuto connettivoRisposte infiammatorie

Deposizione tessuto fibrosoFormazione trombo

Differenti stadi di sviluppo dellaplacca aterosclerotica

La riduzione del flusso ematico può causare infarto del miocardio

Trasporto del Colesterolo

Il colesterolo ha una funzione essenziale nelle membrane biologiche: ne modula la

fluidità e separa l’ambiente intracellulare dall’esterno

È precursore della sintesi di ormoni steroidei e acidi biliari

Il colesterolo insieme ai trigliceridi vengono trasportati nel plasma sotto forma di lipoproteine caratterizzate da un nucleo contenente lipidi non

polari (ESTERI DEL COLESTEROLO e TRIGLICERIDI) circondato da un rivestimento polare di FOSFOLIPIDI, COLESTEROLO LIBERO e

APOPROTEINE

Le lipoproteine si dividono in 6 classi differenti a seconda delle loro dimensioni, densità, rapporto tra trigliceridi ed esteri del colesterolo e della

natura delle apoproteine situate in superficie

Nomenclatura, composizione, dimensioni e potenziale aterogenico delle lipoproteine

VLDL: lipoproteine a bassissima densità; LDL: lipoproteine a bassa densità; HDL: lipoproteine ad elevata densità

Caratteristiche delle principali classi di lipoproteine plasmatiche umane

Metabolismo delle lipoproteine plasmaticheTrasporto dei lipidi esogeni

(lipidi della dieta che raggiungono il circolo dopo assorbimento intestinale)

Il colesterolo viene utilizzato per :

Sintesi delle membrane

Secrezione nella bile come tale o trasformato in acidi biliari

Deposito epatico sotto forma di esteri del colesterolo

Sintesi delle lipoproteine endogene (VLDL) che saranno secrete nel plasma (via endogena)

Trasporto dei lipidi endogeni(lipidi immessi in circolo dal fegato e tessuti diversi dall’intestino)

Tappe del ciclo LDL-recettore in cellule di mammifero

ed effetti regolatori

HMG CoA Reduttasi; ACAT: acil-CoA colesterolo acil transferasi.

Le frecce indicano la direzione degli effetti regolatori

i recettori LDL nel fegato

controllano la produzione e il

catabolismo plasmatico delle LDL

in soggetti normali (A),

in individui con FH (B)

ed in soggetti con dieta ricca di grassi saturi e

colesterolo (C)

Apolipoproteina simile al plasminogeno (proteina che dissolve i coaguli)

trovata nelle placche aterosclerotiche

Potential physiologic mechanisms to explain the role of Lp(a) in cardiovasculardisease involve the structural similarity of apoprotein (a) to plasminogen, a

fibrinolytic proenzyme. Clinical Implications:

Lp(a) has been linked to the promotion of both early and advanced stage atherosclerosis. Elevated Lp(a) (>=30 mg/dL) is associated with increasedcoagulation and a three to five-fold increased incidence of cardiovascular

disease (CVD). An elevated level of Lp(a) is an independent risk factor for CVD. When in combination with other abnormal disease markers, the associated risk

increases further. Lp(a) is inherited in a dominant fashion.

Lipoprotein (a) = Lp(a)is an inherited apoprotein (a) variantattached to LDL. Lp(a) increasescoagulation and triples CVD risk.

Competendo con il plasminogeno sui siti specifici su coaguli ed enzimi può rallentare la distruzione dei trombi

I residui di vecchi coaguli e la lipoproteina a possono far proliferare le cellule che rivestono le arterieI macrofagi che inglobano troppa lipoproteina a diventano spugnosi e liberano fattori di crescita promuovendo l’aterosclerosi

La lipoproteina a favorisce la cardiopatia coronarica

Il rischio di aterosclerosi è inversamente correlato ai livelli plasmatici di HDL-colesterolo

Iperlipoproteinemie primarie monogeniche (congenite, dovute all’alterazione di un singolo gene)multifattoriali (dovute all’azione combinata di molteplici fattori genetici e soprattutto ambientaIi come l’alimentazione)

Iperlipoproteinemie secondariecamplicanze di alterazioni metaboliche più ampie come il diabete mellito, ipotiroidismo, eccessivo consumo di alcool

Le principali iperlipoproteinemie primarie

*deficit di APO A-I assenza di HDL

*

Xantomi cutanei. Segni clinici delle iperlipoproteinemie. Non presenti nelle forme multifattoriali.

Noduli cutanei di colore giallastro dovuti ad un accumulo di colesterolo e/o lipidi

Le principali iperlipoproteinemie secondarie

iperlipidemie secondarie all’assunzione di farmaci

Beta-bloccantitrigliceridi HDL-colesterolo

sostituiti da ACE-inibitori Ca-antagonisti

Alcuni Diureticitrigliceridi colesterolo totale

Contraccettivi oralilipidi plasmatici

Farmaci AntiateroscleroticiAcido acetil salicilico usato nella profilassi inibisce la partecipazione delle piastrine al processo aterosclerotico

Calcio antagonisti mostrano azione preventiva nella formazione di lesioni coronariche

Beta-bloccanti riducono l’aggregazione piastrinica o hanno azione antiossidante

ACE-inibitori inducendo aumento della bradichinina (effetti su NO sintetasi) hanno effetti protettivi sull’endotelio

Fattori di rischio

Non modifiable risk factors:• Age• Gender• Family history of CVD• Personal history of CVD

STRATEGIE TERAPEUTICHEdopo valutazione del profilo lipidico ematico e dei fattori di rischio

Nei pazienti a basso rischio per coronaropatie si consiglia una dieta adeguata

associata alla modificazione dello stile di vita (riduzione fumo, aumento esercizio fisico)

Terapia farmacologica se necessario

Nei pazienti ad alto rischio per coronaropatie si consiglia la terapia farmacologica

in associazione alla dieta e modificazione dello stile di vita

Farmaci ipolipemizzanti

•statine•fibrati•resine sequestranti acidi biliari•probucolo•niacina•ezetimibe