DUBOKA STIMULACIJA MOZGA

Duboka stimulacija mozga (DBS) prvi put je koritena 1970-tih za tretman kronine boli. Meusobno konfliktni rezultati i loe izraene elektrode uzrokuju prestanak znaajnih aktivnosti sve do 1980-tih. Tijekom posljednjih 20-tak i vie godina DBS se ponovno razvija kao jedan od najuinkovitijih tretmana za lijeenje poremeaja kretanja.Ova tehnologija odobrena je u Europi 1993. godine, kada je prvi puta licencirana za lijeenje esencijalnog tremora. Otad je terapiji DBS odobrena CE oznaka za lijeenje Parkinsonove bolesti (1998.), primarne distonije (2003.), opsesivno-kompulzivnog poremeaja i epilepsije koju karakteriziraju parcijalni napadi (2010). Vie od 100.000 pacijenata diljem svijeta primilo je terapiju DBS-om otkad je prvi puta odobrena.Trenutno je PB glavna indikacija za DBS u SAD-u. FDA je odobrila Medtronicov Activa TM sustav za DBS za upotrebu 2002. unato visokom stupnju intracerebralnog krvarenja i infekcija tijekom studije. Kasnije studije su pokazale nii stupanj komplikacija.Smatra se da je duboka stimulacija mozganajuinkovitija terapija u poboljanju kvalitete ivota bolesnika s Parkinsonovom bolesti,ukoliko se daje zajedno s lijekovima, u odnosu na terapiju iskljuivo lijekovima. Duboka stimulacija mozga indicirana je za bolesnike s problematinim simptomima usprkos primjeni optimizirane terapije lijekovima. Ovi bolesnici moraju imati jasnu dijagnozu Parkinsonove bolesti u trajanju vie od 5 godina kao i dobru reakciju na levodopu.Duboka stimulacija mozgaosigurava elektrinu stimulaciju kako bi se blokirali modani signali koji uzrokuju primarne motorike simptome povezane s Parkinsonovom bolesti. Neurostimulator se implementira perkutano kirurki u prsa te se spaja na elektrode koje su postavljene u dijelove mozga koji kontroliraju pokrete. Ovaj stimulacijski sustav naziva se elektrostimulator mozga ili pacemaker za mozak.DBS, kao oblik stereotaktike operacije, postala je operativni zahvat izbora kod Parkinsonove bolesti jer reducira motorike simptome PB, kao i razinu lijeka (razinu lijeka reducira samo STN DBS), reducira motorike fluktuacije (produava on smanjuje off periode djelovanja lijeka) i levodopom inducirane diskinezije (LID), ne dovodi do unitenja modanog tkiva., reverzibilna je, moe biti prilagoena kako bolest progredira ili se pojave ozbiljne nuspojave; i bilateralni zahvati mogu biti izvedeni bez znaajnog porasta ozbiljnih posljedica. Kontinuirano rafiniranje znanja o bazalnim ganglijama i patofiziologiji Parkinsonove bolesti suzilo je podruje operacije na tri strukture sive tvari: talamus, globus pallidus i subtalamiki nukleus. Prednost DBS-a je mogunost da se intervenira na ona ciljna podruja mozga koja nebi smjela biti tretirana neuroablativnim zahvatom sa stvaranjem lezije. Ako se DBS i pokae kliniki neuinkovitim, pacijent nije pretrpio ireverzibilno oteenje mozga. Glavni nedostatak DBS-a je troak. Trenutno, cijene se kreu oko 10 000 $ po aparatu. Dodatni nedostatci su povean rizik od infekcija zbog implantiranog hardvera i cijena odravanja. Izgled ureaja za DBS i nain djelovanjaTerapija DBS-om koristi kirurki ugraene medicinske ureaje, sline elektrostimulatoru srca, kako bi se elektrinim impulsima blago stimulirala precizno ciljana podruja mozga. Elektrina stimulacija tih podruja rezultira redukcijom motorikih simptoma Parkinsonove bolesti i levodopom induciranih motorikih fluktuacija i diskinezija. Educirani kliniki lijenik moe programirati i neinvazivno prilagoditi stimulaciju kako bi se poveala kontrola simptoma i smanjile nuspojave. Vie od 100.000 pacijenata diljem svijeta primilo je Medtronicovu terapiju DBS-om.Medicinski ureaj za duboku stimulaciju mozga sastoji se od elektrode implantirane u ciljanu modanu strukturu (talamus, globus pallidus interna ili subtalamiki nucleus-STN). Elektroda (lead) je tanka i fleksibilna kako bi se mogla u mozgu namjetati atraumatski i na sebi ima 4 kontaktne elektrode te je povezana s implantabilnim generatorom pulsa (IPG) odnosno neurostimulatorom koji je izvor energije za sustav i uglavnom usaen u subklavikularnu regiju na prsima subkutano. Ovaj neurostimulator se moe programirati i predstavlja izvor elektrinih pulseva. Elektroda i IPG su povezani ekstenzijskom icom koja je provedena niz vrat ispod koe. Jednom kad je sustav ugraen elektrini impulsi se alju iz neurostimulatora kroz ekstenzijsku icu u elektrodu i preko nje u mozak. Ovi impulsi se interferiraju s i blokiraju elektrine signale koji uzrokuju simptome PB. DBS omoguava monopolarnu ili bipolarnu elektrostimulaciju u ciljano podruje mozga. Takoer, stimulacija moe biti unilateralna i bilateralna. Unilateralna stimulacija se uglavnom koristi kod onih osoba koje imaju izraene asimetrine simptome PB, ona e reducirati kontralateralne simptome, ali isto tako moe znatno pogorati ipsilateralne simptome i tako obrnuti asimetriju. Stoga se ee preporuuje bilateralna stimulacija. Amplituda stimulacije, frekvencija i puls mogu se prilagoditi tako da kontroliraju simptome i eliminiraju tetne posljedice. Uobiajeni stimulacijski parametri su amplituda 1-3 V, frequencija 135-185 Hz, i irina pulsa of 60-120 msec. Jednom ugraen, generator pulsa se moe daljinski paliti, gasiti i programirati za optimalnu redukciju simptoma. Smatra se da DBS resetira abnormalne obrasce slanja signala u mozgu i tako reducira simptome parkinsonizma. Odgovor na DBS je samo toliko dobar koliko i pacijentov najbolji on period s izuzetkom tremora kod koga moemo primjetiti vee poboljanje nego uz koritenje lijekova. Meutim, nakon DBS-a duina svakodnevnog on perioda znatno je produena. DBS zahtjeva redovitu prilagodbu stimulacijskih parametara zbog progresije bolesti i tetnih nuspojava.

Slika 3. Unilateralna DBS Slika 4. Bilateralna DBS

Kod Parkinsonove bolesti DBS moe pruiti ciljanu stimulaciju tri mogua podruja mozga ventralni intermedijalni talamiki nukleus (VIM), subtalamiki nucleus (STN) i globus pallidus internus (Gbi). Talamus reducira jedino tremor, ne i ostale motorike simptome PB stoga je ciljno podruje stimulacije kod onih pacijenata koji imaju izraen, na lijekove otporan onesposobljavajui tremor sa minimalno izraenim ostalim simptomima. Preferifrana ciljna podruja su dakle, ovisno o sluaju, STN ili GPi jer se njihovom stimulacijom reduciraju svi motoriki simptomi PB. Istraivanje pokazuje da stimulacija u tim podrujima prilagoava signale unutar mozga koji bi inae izazvali simptome poput rigidnosti, bradikinezija i tremora. Bilateralna stimulacija globus pallidusa dovodi do poboljanja glavnih motorikih simptoma PB meutim ova metoda je znaajno manje popularna od bilateralne stimulacije subtalamikog nukleusa (STN). Dugorone studije do 4 godine praenja nakon Gbi DBS pokazale su kontinuirana poboljanja u odnosu na status pacijenta prije operacije. Poboljanja od ove operacije od 37 do 39 % su zabiljeena u off-razdoblju prema UPDRS ljestvici. Diskinezija se dramatino smanjuje ali uinci na tremor su manje znaajni te se redukcija lijekova uglavnom ne postie dubokom simulacijom Gbi .Subtalamika stimulacija (STN DBS) odnosi se na implantaciju elektrode u subtalamiki nukleus. Ovaj zahvat trenutno je najee koriten od svih operativnih zahvata u tretmanu Parkinsonove bolesti. STN-DBS kontrolira sve najvanije simptome PD kao i motorne fluktuacije i diskineziju te dovodi do znaajne redukcije lijekova. U prosjeku su diskinezija i antiparkisonici reducirani za 50-80 %.

Izbor pacijenata za duboku stimulaciju mozga

Kriteriji za prepoznavanje potencijalnih kandidata za stimulaciju STN i Gbi su slini. Multidisciplinarni tim koji se sastoji od neurologa, neurokirurga i neurofiziologa odreuje je li neki pacijent podoban kandidat za DBS. Kriteriji za identifikaciju kandidata za zahvat su:1. Dijagnoza idiopatske PB, atipini parkinson sindromi kao multisistemska atrofija (MSA) ili progresivna supranuklearna paraliza (PSP) nemaju dobar odgovor na DBS 2. Pacijent ima simptome PB bar posljednjih 5 godina3. Pacijent ima dobar odgovor na terapiju levodopom, ali duljina odgovora nije zadovoljavajua. Pacijenti s tipinom PB reagiraju na ovu terapiju a pacijenti s atipinim parkinsonizmom ne reagiraju. Odgovor na levodopu prije zahvata najbolji je prediktor ishoda zahvata.Rezultati DBS-a su usporedivi sa najboljim on stanjem na lijeku samo za produeni period vremena. 4. Pacijent ima motorike fluktuacije odnosno on i off periode djelovanja lijeka sa ili bez levodopom induciranih diskinezija (LID). Pacijenti bi trebali isprobati razliite vrste parkinsonika pod nadzorom neurologa specijaliziranog za poremeaje pokreta i uzeti u obzir operaciju ako se simptomi nastavljaju. Ukoliko osoba nema motorike fluktuacije ili diskineziju ali ima onesposobljujui, na lijekove otporan tremor takoer je kandidat za zahvat. 5. Simptomi PB onesposobljuju pacijenta u svakodnevnim aktivnostima6. Nebi trebale biti prisutne znaajne abnormalnosti u kognitivnim spoznajama ili ponaanju jer bi se ovi simptomi mogli pogorati nakon operacije. 7. Pacijenti koji ne toleriraju antiparkinsonike zbog nuspojava, a imaju onesposobljujue simptome PB mogu biti kandidati 8. Pacijenti bi trebali biti dobrog zdravlja i dovoljno izdrljivi da podnesu operaciju9. Pacijenti trebaju imati realna oekivanja od operacije. Ovi zahvati ne lijee PB i bolest e nastaviti progredirati.Najvea poboljanja treba oekivati u produenju on perioda, redukciji levodopom inducirane diskinezije i smanjenju tremora 10. Na ovu terapiju bolje odgovaraju pacijenti mlai od 70-75 godina. Ako su simptomi onesposobljujui pacijent moe biti kandidat i u ranom stadiju PB.

Slijedei kriteriji se koriste za iskljuenje pacijenata kao kandidata za operaciju:1. Atipina PB 2. Znaajne kognitivne smetnje ili smetnje u ponaanju 3. Odsustvo znaajne onesposobljenosti simptomima PB tijekom off-razdoblja 4. Nedostatak potpore od strane obitelji5. Prisustvo nekontrolirane hipertenzije, sranih i drugih zdravstvenih problema 6. Emocionalni problemi kao ozbiljna depresija, nekontrolirana manija ili sklonost samoubistvu

Proces ugradnje ureaja za duboku stimulaciju mozgaImplantacija, ugradnja DBS sistema odvija se u dvije faze: I faza- DBS elektroda je implantirana stereotaktiki u ciljani nukleus. Prva faza zahvata se izvodi sa budnim pacijentom kako bi se pratio neuroloki status.II faza- DBS elektroda je subkutano povezana sa implantantnim generatorom pulsa (IPG) odnosno neurostimulatorom koji se umee u dep ispod koe prsa slino kao pacemaker.Sustav DBS u tijelo ugrauju posebno educirani neurokirurzi. Operativni tim se sastoji od neurologa, neurokirurga i neurofiziologa. Koritenjem sofisticiranih snimki pacijentovog mozga, locira se tono mjesto koje treba stimulirati, a potom se ugrauju elektrode (leads) te se rastezljivim ekstenzijama povezuju s neurostimulatorom ugraenim u podruju prsa.Na poetku zahvata postavlja se stereotaktiki okvir za glavu. Zatim se radi ciljna MRI kako bi se lociralo podruje u mozgu u koje e elektroda biti postavljena. Nakon toga pacijenta se vodi u operacijsku salu gdje mu neurokirurg nakon aplicirane lokalne anestezije bui u lubanji otvor veliine novia kroz koji e se umetnuti mikroelektroda.

Slika 5. Stereotaktiki okvir za glavu Slika 6. Jednostanino mikroelektrodno snimanje

Kombinacija mikroelektrodnog snimanja (MER) i makroelektrodne stimulacije se koristi da se precizno odredi ciljano podruje, fizioloki, kako bi se elektroda implantirala ispravno, na tono odreeno mjesto. Mikroelektrono snimanje ukljuuje malu elektrodu koja prati aktivnost ivanih stanica u ciljnom podruju mozga. Ovaj dio operacije moe potrajati i vie sati i za to vrijeme je pacijent budan, odnosno samo pod lokalnom anestezijom. Od pacijenta se trai da izvodi razliite motorike i govorne zadae kako bi neurofizioloko mapiranje bilo pojaano i funkcionalnim mapiranjem da bi se bolje lokalizirala ciljana meta.Kada je elektroda jednom usaena, privrsti se za lubanju uz pomo pokrovne ploice. MRI mozga se radi neposredno nakon operacije radi potvrde pravilnog poloaja elektrode i da se utvrdi da nema krvarenja.

Slika 7. Implantacija elektrode za DBS Slika 8. Postoperativna MRI , STN-DBS

Neurostimulator se esto usauje i nekoliko tjedana kasnije, ali moe biti usaen i istog dana kad i elektroda. U sklopu tog zahvata ekstenzijska ica e biti povezana sa elektrodom i neurostimulatorom. Cijela procedura traje oko 40 minuta i izvodi se pod opom anestezijom. Nakon pravilnog odabira pacijenta i tone lokacije elektrode nuno je kompetentno programiranje implantiranog ureaja za optimizaciju DBS terapije. Glavni ciljevi programiranja su maksimalna supresija simptoma i minimalne tetne posljedice. Parametri DBS-a mogu biti prilagoeni kad god je to potrebno zahvaljujui transkutanom programeru.

Slika 9. Programiranje DBS sustava preko transkutanog programera

Komplikacije duboke stimulacije mozga

Nedavni pregledi izdane literature za bilateralni STN DBS za PB otkrili su 1 do 2 % incidencu smrti ili trajnog ozbiljnog neurolokog deficita i 9 % incidencu komplikacija vezanih za hardver - infekcije, problemi s elektrodom, ekstenzijskom icom ili neurostimulatorom. 19% pacijenata iskusilo je nuspojave koje bi se mogle povezati sa izmjenama stimulacijskih parametara.Komplikacije ovog sustava dakle mogu biti:Komplikacije operativnog zahvata usporedive sa komplikacijama ostalih neurokirurkih procedura. Ozbiljne posljedice ovog zahvata javljaju se u 1-2 % pacijenata. Krvarenja u mozgu mogu dovesti do trajnog neurolokog oteenja (afazije, hemipareze, koma). Intrakranijalno krvarenje dogaa se u 3.9 % pacijenata. Infekcije se dogaaju u 3-5% pacijenata, to mogu biti infekcije na operiranom dijelu mozga ili podruju prsnog koa, teke infekcije mogu uvjetovati vaenje ureaja dok infekcija nije rijeena. Da bi se izbjegla infekcija tijekom operacije pacijentu se daju antibiotici. Smrt se dogaa rijetko (manje od 1%) i uglavnom je posljedica obilnog krvarenja u mozgu ili postoperativnih komplikacija poput plune embolije ili teke infekcije. Napadi se dogaaju rijetko, postoperativna konfuzija je relativno esta (oko 5%) ali uglavnom prolazna. Pacijenti s kognitivnim potekoama imaju vee anse za postoperativnu konfuziju. Kod ovih pacijenata prisutna je i vea vjerovatnost razvoja halucinacija i psihoza nakon operacije. Ozbiljne trajne komplikacije ukljuuju i tekoe u govoru i gutanju, probleme s vidom, slabost i utrnulost strane tijela suprotne operaciji i javljaju se u 1-2 % pacijenata. Sline komplikacije samo reverzibilne, dogaaju se u oko 5% pacijenata. Ostale potencijalne komplikacije ukljuuju potekoe s vidom, s memorijom, pospanost, abnormalne kretnje i curenje modane tekuine.

Komplikacije vezane za ureaj neispravno funkcioniranje neurostimulatora (IPG), lomljenje ili pomak elektrode, erozija koe, povrne infekcije i lomovi ureaja. Ove se komplikacije mogu javiti u do 25 % pacijenata i uglavnom trae dodatnu operaciju. Pogrean smjetaj elektrode dogaa se u otprilike 10 % pacijenata i zahtjeva dodatnu operaciju za korekciju poloaja elektrode. Zamjena baterije, mada nije smatrana komplikacijom, potrebna je svako 3-5 godina i zahtijeva dodatnu operaciju izvedivu u ambulantnim uvjetima.

Komplikacije vezane za stimulaciju - obino su vezane za tonu lokaciju elektrode i reverzibilne putem promjena ili redukcije stimulacijskih parametara, a ukljuuju utrnulost, naprezanja miia, parestezije, apraksiju onog kapka, hipofoniju, tekoe gutanja, slabost, glavobolje, pogoranje posturalne nestabilnosti (nakon programiranja, ei padovi), probleme s vidom, promjene raspoloenja i bol. S veim stimulacijskim voltaama moe se javiti i hemibalizam (nevoljne, eksplozivne, snane kretnje proksimalnih dijelova udova - "bacanje ekstremiteta"), ali se uspjeno kontrolira reduciranjem voltae, doze levodope ili oboje. Ponekad se nakon operacije i osobito nakon programiranja i redukcije lijekova javljaju neki psiholoki problemi kao depresija koja rijetko moe voditi ka suicidalnom ponaanju ,manija, hiper-seksualnost, i psihoze kao paranoja i halucinacije. Sve ove komplikacije se rijeavaju prilagodbom parametara stimulacije ili u krajnjem sluaju uklanjanjem ureaja. Potrebno je takoer naglasiti da najnovija istraivanja opovrgavaju povezanost DBS-a sa poveanim rizikom od suicidalnog ponaanja.