Dr. Selma Yılmaz Tıbbi Biyoloji...q DNA sentezi sonrası, ama mitoz öncesi gerçekleşen...
Transcript of Dr. Selma Yılmaz Tıbbi Biyoloji...q DNA sentezi sonrası, ama mitoz öncesi gerçekleşen...
![Page 1: Dr. Selma Yılmaz Tıbbi Biyoloji...q DNA sentezi sonrası, ama mitoz öncesi gerçekleşen hücresel büyüme. q Replike edilmiş olan DNA, hücre bölünmesi öncesi herhangi bir](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022040319/5e4076796b928303c14e60cd/html5/thumbnails/1.jpg)
Dr.SelmaYılmazTıbbiBiyoloji
HÜCREDÖNGÜSÜVEKONTROLÜ
Referans Kitaplar: Lodish, Alberts Molecular Cell Biology 1
![Page 2: Dr. Selma Yılmaz Tıbbi Biyoloji...q DNA sentezi sonrası, ama mitoz öncesi gerçekleşen hücresel büyüme. q Replike edilmiş olan DNA, hücre bölünmesi öncesi herhangi bir](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022040319/5e4076796b928303c14e60cd/html5/thumbnails/2.jpg)
C. elegans ın erken embriyogenezi sırasında hücre bölünmesi
![Page 3: Dr. Selma Yılmaz Tıbbi Biyoloji...q DNA sentezi sonrası, ama mitoz öncesi gerçekleşen hücresel büyüme. q Replike edilmiş olan DNA, hücre bölünmesi öncesi herhangi bir](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022040319/5e4076796b928303c14e60cd/html5/thumbnails/3.jpg)
q Hücredöngüsükavramı,ökaryo4khücredegerçekleşenbazıolaylarınzamanlamasınıtasviriçinkullanılabilir.
q Döngüyeka@lan(replikeolan)soma4khücrelerde,hücrelerRNAlarıveproteinlerisentezlerler,DNAnınvekromozomunreplikasyonunuhazırlarlar.
3
ÖkaryoAkHücreDöngüsü(Siklüsü)VeKontrolüneBakış
![Page 4: Dr. Selma Yılmaz Tıbbi Biyoloji...q DNA sentezi sonrası, ama mitoz öncesi gerçekleşen hücresel büyüme. q Replike edilmiş olan DNA, hücre bölünmesi öncesi herhangi bir](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022040319/5e4076796b928303c14e60cd/html5/thumbnails/4.jpg)
4
Ökaryotik hücre döngüsündeki başlıca olayların ve bir parental kromozomun yazgısının özeti
Mitozfazı:Kromozomyoğunlaşması,çekirdekzarının(nuclearenvelope)yıkımı,Kromozomayrılması
Mitozdan-Eş-kızyavruya:Kromozomyoğunluğununazalması,çekirdekzarının(nuclearenvelope)tekraryapımı,sitokinez
Eş-kızyavruhücreler
DNAsentezi
![Page 5: Dr. Selma Yılmaz Tıbbi Biyoloji...q DNA sentezi sonrası, ama mitoz öncesi gerçekleşen hücresel büyüme. q Replike edilmiş olan DNA, hücre bölünmesi öncesi herhangi bir](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022040319/5e4076796b928303c14e60cd/html5/thumbnails/5.jpg)
5
ÖkaryoAkhücredöngüsüdörtfaza(M,G1,S,veG2fazları)ayrılır.Gophase,özeldinlenmefazıdır.G0fazı(dinlenmefazı)
q Kasvesinirhücrelerigibibazıhücrelerindöngülerinidurduklarıözeldurumdur.q Karaciğerveböbrekparenkimalhücrelerigibibazıhücreler,G0fazınayarı-kalıcıgirerler.q EpitelhücreleridiğerlehücrelerneredeysehiçbirzamanG0fazınagirmez,organizmanınyaşamısüresincebölünmeyisürdürürler.
ÖkaryoAkHücreDöngüsü(Siklüsü)
![Page 6: Dr. Selma Yılmaz Tıbbi Biyoloji...q DNA sentezi sonrası, ama mitoz öncesi gerçekleşen hücresel büyüme. q Replike edilmiş olan DNA, hücre bölünmesi öncesi herhangi bir](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022040319/5e4076796b928303c14e60cd/html5/thumbnails/6.jpg)
6
G1(Gap1)fazı:DNAsenteziöncesihücreselbüyümeq NüklearDNAreplikasyonununbaşlamasıilemitozarasındakidönem,HücrelerRNAlarıveproteinlerisentezler.S(DNAsentezi)fazı:DNAreplikasyonuq NüklearDNAreplikasyonudönemi,DNAreplikasyonu.DNAsentezinevekromozomreplikasyonunahazırlamadevresi.
q DNAreplikasyonureplikasyonorijinindebaşlarveoluşur.q Sfazınınsonunda,herkromozomkendiDNAiçeriğiniikiyekatlarvesentromerinde(centromere)debirleşikikikızkardeşkroma4dlerden(sisterchroma4ds)oluşur.
ÖkaryoAkHücreDöngüsü
![Page 7: Dr. Selma Yılmaz Tıbbi Biyoloji...q DNA sentezi sonrası, ama mitoz öncesi gerçekleşen hücresel büyüme. q Replike edilmiş olan DNA, hücre bölünmesi öncesi herhangi bir](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022040319/5e4076796b928303c14e60cd/html5/thumbnails/7.jpg)
G2fazı(gap2)q DNAsentezisonrası,amamitozöncesigerçekleşenhücreselbüyüme.q ReplikeedilmişolanDNA,hücrebölünmesiöncesiherhangibiryanlışolupolmadığıaçısındankontroledilir.
v G2fazıtamamlandıktansonra,hücrelerbirkaçaşamalıolanM(mito4kfaz)olarakdaadlandırılanmitozunkarmaşıkişlemlerinebaşlar.
q G1,SandG2fazlarıberaberceinterfazolarakadlandırılır.q Hücredöngüsümitoz(enkısafaz,yaklaşık1hr)vebir
interphase(yaklaşık15-23saat)olmaküzereikianakısımdanoluşur.
7
Arafaz(İnterfaz)
![Page 8: Dr. Selma Yılmaz Tıbbi Biyoloji...q DNA sentezi sonrası, ama mitoz öncesi gerçekleşen hücresel büyüme. q Replike edilmiş olan DNA, hücre bölünmesi öncesi herhangi bir](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022040319/5e4076796b928303c14e60cd/html5/thumbnails/8.jpg)
8
Interfaz(arafaz,araevre):q G1(9saat),S(10saat),veG2(4.5saat)fazlarınınkombinasyonundanoluşur.q Yaklaşık15-23saatq İkihücreyebölünmeveyamitozlararasındakizamandır.q Genekpresyonuinterfazınbütünaşamalarıaracılığıylagerçekleş4rilir.Mitoz(Mfazı,mito4kfaz)q Hücredöngüsününenkısafazı,30dakika-1saat)q Birkaçaşamalıdırq Hücreninikieş-kızyavruhücreyebölündüğüzamandır.q Mfazıişlemlerienkompleksolanlarıdır.
q Mfazı4anabölümeayrılmış@r:—profaz,metafaz,anafaz,andtelofaz.
--vehücresitokinezegider–sitoplazmanınfizikselolarakbölünmesi--
ÖkaryoAkHücreDöngüsü(Siklüsü)
![Page 9: Dr. Selma Yılmaz Tıbbi Biyoloji...q DNA sentezi sonrası, ama mitoz öncesi gerçekleşen hücresel büyüme. q Replike edilmiş olan DNA, hücre bölünmesi öncesi herhangi bir](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022040319/5e4076796b928303c14e60cd/html5/thumbnails/9.jpg)
9
q Maya hücre-bölünmesi döngüsü mutantlarının (cdc) saflaştırılması hücre döngüsünü kontrol eden genlerin anlaşılmasını sağlamıştır.
q Amfibik (yüzergezer) hayvanlar ve omurgalıların
yumurtaları ve eş zamanlı döllenmiş yumurtadan gelen erken embriyoları çalışmalarına mükemmel kaynaklar oluşturmuştur.
Hücre-Döngüsünü Kontrol Eden Proteinleri tanımı ve Saflaştırılmasında Çok Farklı Deneysel Sistemler Kullanılmıştır
![Page 10: Dr. Selma Yılmaz Tıbbi Biyoloji...q DNA sentezi sonrası, ama mitoz öncesi gerçekleşen hücresel büyüme. q Replike edilmiş olan DNA, hücre bölünmesi öncesi herhangi bir](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022040319/5e4076796b928303c14e60cd/html5/thumbnails/10.jpg)
Yeast S. pombe. S. pombe hücre döngüsünün ana olayları. Nükleer zarfın in S. pombe ve diğer mayalarda ayrılıp dağılmadığına dikkat ediniz.
Maya S. pombe. Hücre döngüsünün çeşitli aşamalarında iken gösterilen S. pombe hücreleri. Uzunlar mitoza girmek üzere; kısalar sitokinezi bitirmiş.
![Page 11: Dr. Selma Yılmaz Tıbbi Biyoloji...q DNA sentezi sonrası, ama mitoz öncesi gerçekleşen hücresel büyüme. q Replike edilmiş olan DNA, hücre bölünmesi öncesi herhangi bir](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022040319/5e4076796b928303c14e60cd/html5/thumbnails/11.jpg)
q Herhücredöngüsündeikitemelişlemgerçekleşir:q Kromozomlarreplikeedilir(kopyalanır),vesonraq Eşitşekildeikikız-yavruhücreyeayrılırlar.
q Buişlemleriyürütenmekanizmalarökaryo4khücrelerinhepsindeaynıdır.
q Hücredöngüsüsırasındaolagelenişlemleryüksekdüzeydekontrolvekoordineedilir.
q HücredöngüsüasılolarakDNAreplikasyonuvemitozaşamalarındakontroledilir.
11
Memeli Hücrelerinde Hücre-Döngüsünün Kontrolü
![Page 12: Dr. Selma Yılmaz Tıbbi Biyoloji...q DNA sentezi sonrası, ama mitoz öncesi gerçekleşen hücresel büyüme. q Replike edilmiş olan DNA, hücre bölünmesi öncesi herhangi bir](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022040319/5e4076796b928303c14e60cd/html5/thumbnails/12.jpg)
q Yüksek organizmalarda, hücre döngüsü kontrolü, esas olarak G1 cyclin-CDK komplekslerinin sentezi ve aktivitelerinin kontrolü yoluyla yapılır.
q G0veyaG1dekibirhücredehücredöngüsününbaşla@lması,birsinyal(birmitojen,örn.,birbüyüme(growth)faktörü)alınmasıylaolur.
q Ekstraselüler growth faktörleri, G1 cyclin-CDK komplekslerinin sentezini uyararak, mitojen (mitozu uyarır) olarak görev yaparlar.
q Mitojenlerbelirlibirsüregörevyap@klarında,uzaklaş@rıldıklarıhaldebile,hücredöngüsümitozaracılığıyladevameder.
Memeli Hücrelerinde Hücre-Döngüsünün Kontrolü
![Page 13: Dr. Selma Yılmaz Tıbbi Biyoloji...q DNA sentezi sonrası, ama mitoz öncesi gerçekleşen hücresel büyüme. q Replike edilmiş olan DNA, hücre bölünmesi öncesi herhangi bir](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022040319/5e4076796b928303c14e60cd/html5/thumbnails/13.jpg)
Memeli Hücrelerinde Hücre-Döngüsünün Kontrolü q G1‘ingeçsa`asındaki(lateG1)noktası,hücredöngüsünün
geçişlerininmitojenlerdenbağımsızhalegeldiğiyerdir,Sınırnoktası(restricAonpoint)olarakadlandırılır.
q Memelihücrelerindekisınırlama(restricAon)noktası,mayalardakiBAŞLAMA(START)noktasınaeş4r.
q KriAkhücre-döngüsügeçişleri: G1→Sfazı, metafaz→anafaz,ve anafaz→telofazvesitokinezgeridönüşümsüz(irreversible)dür,çünkübugeçişler,geridönüşüolmayanbirişlemolanproteinlerinyıkımı(degradasyon)yoluylaregüleedilir.
q Bununsonucunda,hücrelerhücredöngüsündeyalnızcatekyönegitmeyezorlanırlar.
![Page 14: Dr. Selma Yılmaz Tıbbi Biyoloji...q DNA sentezi sonrası, ama mitoz öncesi gerçekleşen hücresel büyüme. q Replike edilmiş olan DNA, hücre bölünmesi öncesi herhangi bir](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022040319/5e4076796b928303c14e60cd/html5/thumbnails/14.jpg)
Hücredöngüsününanakontrolelementleri:1.Heterodimerikproteinkinazlar,siklin-CDKkompleksleri(fosforilasyonile)2)İkiubiquiAn-proteinligazkompleksi,SCFveAPC(yıkımyoluyla)3)Regülatörproteinfosfotazlar(defosforilasyonyoluyla)q Regülasyonyokluğunda,hücrelerkonrolsüzreplikeedilir
vebölünürler,kansergibihastalıklarayolaçarlar.
14
HücreDöngüsününAnaKontrolElementleri
![Page 15: Dr. Selma Yılmaz Tıbbi Biyoloji...q DNA sentezi sonrası, ama mitoz öncesi gerçekleşen hücresel büyüme. q Replike edilmiş olan DNA, hücre bölünmesi öncesi herhangi bir](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022040319/5e4076796b928303c14e60cd/html5/thumbnails/15.jpg)
HücreDöngüsününAnaKontrolElementleri
G1 siklin CDKlar hücreyi S fazına hazırlarlar
SCF ubiquitin-protein ligaz S fazını indükler.
Mitotik siklin-CDKlar mitozdaki erken aşamalarını aktive eder.
İğ kutupları
APC/C ubiquitin-protein ligaz anafazı indükler
APC/C ve CDC14 fosfataz mitoz daki geç aşamaları indükler.
S-fazı siklin-CDK DNA replikasyon orijinlerini aktive eder.
![Page 16: Dr. Selma Yılmaz Tıbbi Biyoloji...q DNA sentezi sonrası, ama mitoz öncesi gerçekleşen hücresel büyüme. q Replike edilmiş olan DNA, hücre bölünmesi öncesi herhangi bir](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022040319/5e4076796b928303c14e60cd/html5/thumbnails/16.jpg)
q Hücredöngüsü(cellcycle)geçişlerini,üçanasınıfSiklin-CDKkompleksleri,kontroleder:G1–fazı,S-fazı,vemitoAksiklin-CDK(MPF)kompleksleri
q Heterodimerikproteinkinazlar(Siklin-CDKkompleksleri),siklin(cyclin)denilenbirregülatörsubünitevesiklin-bağımlıkinazlar(cyclin-dependentkinases)denilenbirkataliAksubünitedenyapılmış@r.
q G1siklinCDKvediğersiklin-CDKkomplekslerininakAviteleri,kataliAksubünitelerdebulunanspesifikinhibeedicibölgelerdefosforilasyonveakAveedicibölgelerinregülasyonuyoluylagerçekleşir.
16
HücreDöngüsününAnaKontrolElementleri
![Page 17: Dr. Selma Yılmaz Tıbbi Biyoloji...q DNA sentezi sonrası, ama mitoz öncesi gerçekleşen hücresel büyüme. q Replike edilmiş olan DNA, hücre bölünmesi öncesi herhangi bir](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022040319/5e4076796b928303c14e60cd/html5/thumbnails/17.jpg)
q Siklin-CDKkomplekslerininbirsiklinlebağlanmazlarsa,akAviteleriyoktur.
q Siklinlerinkonsantrasyonları,hücre,hücredöngüsündeilerledikçe,artarveazalır,hücre-döngüsüolaylarınıkontroleder.
q HerCDK,farklısiklinlerlebağlanabilirvebağlısiklin,hangiproteinlerinspesifikbirsiklin-CDKkompleksitaragndanfosforlanacağınıtayineder.
q Siklin-CDKkompleksleri,hücredöngüsünde,replikasyonvebölünmedeyeralançoksayıdahücreproteinifosforlarvedolayısıylaak4viteleriniregüleederler.
17
HücreDöngüsününAnaKontrolElementleri
![Page 18: Dr. Selma Yılmaz Tıbbi Biyoloji...q DNA sentezi sonrası, ama mitoz öncesi gerçekleşen hücresel büyüme. q Replike edilmiş olan DNA, hücre bölünmesi öncesi herhangi bir](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022040319/5e4076796b928303c14e60cd/html5/thumbnails/18.jpg)
18
Siklin-CDKKompleksleri
a)SerbestCDK’lar b)Düşük-akAvitelisiklinA-CDK2
c)Yüksek-akAvitelisiklinA-CDK2
![Page 19: Dr. Selma Yılmaz Tıbbi Biyoloji...q DNA sentezi sonrası, ama mitoz öncesi gerçekleşen hücresel büyüme. q Replike edilmiş olan DNA, hücre bölünmesi öncesi herhangi bir](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022040319/5e4076796b928303c14e60cd/html5/thumbnails/19.jpg)
Bazısiklinler(cyclins)veSiklin-bağımlıkinazlar(Cyclin-dependentkinases(CDKs)MitoAksiklinveCDKdanoluşanbirheterodimergenelliklemitoz-uyarıcı(mitosis-promoAng)faktör(MPF)olarakanılır.
![Page 20: Dr. Selma Yılmaz Tıbbi Biyoloji...q DNA sentezi sonrası, ama mitoz öncesi gerçekleşen hücresel büyüme. q Replike edilmiş olan DNA, hücre bölünmesi öncesi herhangi bir](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022040319/5e4076796b928303c14e60cd/html5/thumbnails/20.jpg)
KontrollüProteinFosforilasyonuveYıkılmasıHücreDöngüsüGeçişleriniKontrolEder1.G1siklinCDKlarhücreyiSfazınahazırlarlar.2.SCFubiquiAn-proteinligazSfazınıindükler.3.MitoAksiklin-CDKlar(MPF’ler)mitozdakierkenaşamalarınıak4veeder.4.APC/CubiquiAn-proteinligazanafazıindükler5.APC/CveCDC14fosfatazmitozdakigeçaşamalarıindükler.
20
Hücre Döngüsünün Kontrol Mekanizmaları
![Page 21: Dr. Selma Yılmaz Tıbbi Biyoloji...q DNA sentezi sonrası, ama mitoz öncesi gerçekleşen hücresel büyüme. q Replike edilmiş olan DNA, hücre bölünmesi öncesi herhangi bir](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022040319/5e4076796b928303c14e60cd/html5/thumbnails/21.jpg)
Hücre Döngüsünün Kontrol Mekanizmaları 9. CdcA fosfataz Cdh’i aktive eder ve APC/C-Cdh1/proteazom mitotik siklinleri yıkıma uğratır
8. APC/C-Cdc20 proteazom securini yıkıma uğratır
7. Cdc25 fosfataz erken mitotik olayları aktive eden mitotik siklin-CDK’ları aktive eder.
6. S fazı siklin-CDK’ları prereplikasyon komplekslerini aktive ederler. 5. SCF/proteazom fosforlanmış
S-fazı siklin-CDK inhibitörünü yıkıma uğratır
DNA kopyalama
1. DNA prereplikasyon kompleksleri başlangıçta bir araya gelirler.
2. G1 siklin-CDK Cdh1’I inaktive eder.
3. G1 siklin-CDK S-fazı siklin-CDK ekspresyonunu aktive eder.
4. G1 siklin-CDK S-fazı inhibitörünü fosforlar.
Cdh1 kinaz; APC/C ubiquitin ligaz, Cdc25 and CdcA fosfatazlar
![Page 22: Dr. Selma Yılmaz Tıbbi Biyoloji...q DNA sentezi sonrası, ama mitoz öncesi gerçekleşen hücresel büyüme. q Replike edilmiş olan DNA, hücre bölünmesi öncesi herhangi bir](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022040319/5e4076796b928303c14e60cd/html5/thumbnails/22.jpg)
1.G1siklinCDKkomplekslerihücreyiSfazınahazırlarlar:Spesifiktranskripsiyonfaktörleriniuyarırlar.q Hücrelerreplikeolmaküzerebirsinyalle(örn.,bir
büyümefaktörü)uyarıldıklarında,ilkönceG1siklinCDKkompleksleriekpreseedilir.
q G1siklin-CDKkompleksleri,hücreleriSfazına,DNAsentezleyenenzimleriveS-fazısiklinleriniveCDK’larıkodlayangenlerintranskripsiyonunubaşlatantranskripsiyonfaktörleriniakAveederekhazırlarlar.
Hücre Döngüsünün Kontrol Mekanizmaları
![Page 23: Dr. Selma Yılmaz Tıbbi Biyoloji...q DNA sentezi sonrası, ama mitoz öncesi gerçekleşen hücresel büyüme. q Replike edilmiş olan DNA, hücre bölünmesi öncesi herhangi bir](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022040319/5e4076796b928303c14e60cd/html5/thumbnails/23.jpg)
2.SCFubiquiAn-proteinligazSfazınıindükler:DNAreplikasyonunuuyarır.
q Sfazısiklin-CDKlarıbaşlangıçtainhibitörlertarabndan,G1/Sfazısiklin-CDKlarinhibitörlerifosforlayanakadarkontrolal@ndatutulurlar.
q BufosforlanmainhibitörlerinSCFubiquiAnligasetarabndanpoli-ubiquiAnlenmesineveproteazomlartarabndanyıkılmalarınasebepolur,S-fazısiklinCDK’larıserbestbırakır..
q SerbestkalanS-fazısiklin-CDKları,dahasonrakromozomreplikasyonorijininebağlıolanregülatörproteinlerifosforlarlar,DNAsentezininbaşlamlmasını(DNAreplikasyonu)uyarırlar.
Hücre Döngüsünün Kontrol Mekanizmaları
![Page 24: Dr. Selma Yılmaz Tıbbi Biyoloji...q DNA sentezi sonrası, ama mitoz öncesi gerçekleşen hücresel büyüme. q Replike edilmiş olan DNA, hücre bölünmesi öncesi herhangi bir](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022040319/5e4076796b928303c14e60cd/html5/thumbnails/24.jpg)
Hücredöngüsündegeçişleringeridönüşsüz(irreversible)geçiş:q Büyükçokaltbirimliubiqui4nLigazları,hücre-döngüsününsiklinlervediğeranahtarregülatörlerininzamanıayarlıyıkımlarınakamlır,proteazomlartarabndanyıkılmaları(degradasyon)için,çoksayıdaubiqui4nle(polyubiqui4na4on)işaretler.Proteasome:(sitoplazmikproteinlerinyıkımınıyapanmolekülermakine)24
UbiquiAn-proteinligazlar
![Page 25: Dr. Selma Yılmaz Tıbbi Biyoloji...q DNA sentezi sonrası, ama mitoz öncesi gerçekleşen hücresel büyüme. q Replike edilmiş olan DNA, hücre bölünmesi öncesi herhangi bir](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022040319/5e4076796b928303c14e60cd/html5/thumbnails/25.jpg)
SerbestkalanS-fazısiklin-CDKları,dahasonrakromozomreplikasyonorijininebağlıolanregülatörproteinlerifosforlarlar,böyleceDNAsentezininbaşlamlmasınıuyarırlar.
S-fazısiklin-CDKları
![Page 26: Dr. Selma Yılmaz Tıbbi Biyoloji...q DNA sentezi sonrası, ama mitoz öncesi gerçekleşen hücresel büyüme. q Replike edilmiş olan DNA, hücre bölünmesi öncesi herhangi bir](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022040319/5e4076796b928303c14e60cd/html5/thumbnails/26.jpg)
3.MitoAksiklin-CDK’lar(MPFs)mitozdakierkenaşamalarınıakAveeder:kromozomyoğunlaşmasınavenükleerzarbndağılmasınasebepolurlar.q MitoAksiklin-CDK(mitoz-veyamaturaAon-uyaran
faktörler-MPF)ak4viteleriiçinmito4ksiklinegerekduyar.q MPFlerinsentezleriSveG2fazlarındayapılır,ancakak4viteleriDNAsentezitamamlananakadar,inhibitörbölgelerininfosforilasyonuylablokeedilir.q İnhibitörbölgelerinindefosforilasyonuyladahasonrabir
kezakAveedildiklerinde,MPF’lerspesificproteinlerifosforlarlarvedolayısıylakromozomyoğunlaşmasınavenükleerzarbndağılmasınasebepolurlar.
Hücre Döngüsünün Kontrol Mekanizmaları
![Page 27: Dr. Selma Yılmaz Tıbbi Biyoloji...q DNA sentezi sonrası, ama mitoz öncesi gerçekleşen hücresel büyüme. q Replike edilmiş olan DNA, hücre bölünmesi öncesi herhangi bir](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022040319/5e4076796b928303c14e60cd/html5/thumbnails/27.jpg)
Mitozunbaşlangıcında,nüklearlaminlerinvediğerbazıproteinlerinmitoAkfazfaktörü(MPF)-yöneAmlifosforilasyonunüklearzarbndağılmasıvedağılmasınaveERmembranınaerimesigibierkenmitoAkolaylarıuyarır.
![Page 28: Dr. Selma Yılmaz Tıbbi Biyoloji...q DNA sentezi sonrası, ama mitoz öncesi gerçekleşen hücresel büyüme. q Replike edilmiş olan DNA, hücre bölünmesi öncesi herhangi bir](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022040319/5e4076796b928303c14e60cd/html5/thumbnails/28.jpg)
4.APC/CubiquiAn-proteinligazanafazıindükler:
Kromozomlarıntümümetafazdüzleminde(plate)yeraldığında,diğerbirubiquiAnligaseolan,anafazuyarıcıkompleks(anaphasepromoAngcomplex-APC/C),securin’iyıkımiçinpoliubiqui4nler
SecurinmetafazkromozomununkızkardeşkromaAdlerinibirliktetutmayayardımedenbirproteindir.
Securininproteazomlartarabndangerçekleş4rilendegradasyonu(yıkımı),anafazıbaşla@rvekız-kardeşkromaAdlerayrılır.
Hücre Döngüsünün Kontrol Mekanizmaları
![Page 29: Dr. Selma Yılmaz Tıbbi Biyoloji...q DNA sentezi sonrası, ama mitoz öncesi gerçekleşen hücresel büyüme. q Replike edilmiş olan DNA, hücre bölünmesi öncesi herhangi bir](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022040319/5e4076796b928303c14e60cd/html5/thumbnails/29.jpg)
5.APC/CveCDC14fosfatazmitozdakigeçaşamalarıindükler:
Anafazınsonunda,APC/C,mitoAksiklinleripoliubiqui4nleyerekyıkımlarınayolaçar.
Mito4ksiklinlerinyıkımı,mito4kCDK’larınproteinkinazak4vitesinak4vitesininkaybınayolaçar.
MitoAksiklin-CDKkinazak4vitesininyokoluşunabağlıolarak,kromozomalyoğunlaşmavevesairedensorumluproteinlerfosfatazlartaragndandefosforilasyonauğrar.
Hücre Döngüsünün Kontrol Mekanizmaları
![Page 30: Dr. Selma Yılmaz Tıbbi Biyoloji...q DNA sentezi sonrası, ama mitoz öncesi gerçekleşen hücresel büyüme. q Replike edilmiş olan DNA, hücre bölünmesi öncesi herhangi bir](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022040319/5e4076796b928303c14e60cd/html5/thumbnails/30.jpg)
30
MitoAkOlaylarınKontrolündeKulllanılanMolekülerMekanizmalar
q Nüklearmembranınyenidenyapılmasıvesitokinez,devamlı(cons4tu4ve)şekildeakAfolanfosfatazabağlıdır.
q Geçanafazda,mito4ksiklinlerinyıkımlarıdolayısıylaMPFinak4fhalegeldiğinde,devamlışekildeakAfolanfosfatazlarmito4kCDKlartarabndanspesifikproteinlerekonulanfosfatlarıuzaklaş@rır.
q Bununsonucunda,kromozomlarınyoğunluğuazalır(decondense),venuklearmembranlaryenidensentezlenir.
q Hücrelerbundansonratelofazagirer,buradasitokinezoluşur,böylecehücredöngüsütamamlanır.
![Page 31: Dr. Selma Yılmaz Tıbbi Biyoloji...q DNA sentezi sonrası, ama mitoz öncesi gerçekleşen hücresel büyüme. q Replike edilmiş olan DNA, hücre bölünmesi öncesi herhangi bir](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022040319/5e4076796b928303c14e60cd/html5/thumbnails/31.jpg)
Nüklear por kompleksinin dağılması ve nükleer membranın ağsı ER yapıya erimesi ve Nüklear membranın yeniden yapılması
![Page 32: Dr. Selma Yılmaz Tıbbi Biyoloji...q DNA sentezi sonrası, ama mitoz öncesi gerçekleşen hücresel büyüme. q Replike edilmiş olan DNA, hücre bölünmesi öncesi herhangi bir](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022040319/5e4076796b928303c14e60cd/html5/thumbnails/32.jpg)
32
q Çokhücreliorganizmalarda,gelişimvebüyümesırasındahücredöngüsünündoğrukontrolüherdokununşeklivebüyüklüğüaçısındançokönemlidir.
q Farklılaşmışhücrelerinçoğu,G1sırasında,hücredöngüsündençekilir,G0aşamasınageçer.
q Bazıfarklılaşmışhücreler(örn.,fibroblastvelenfositler)döngüyeyenidengirmekvereplikeolmakiçinuyarılabilirler.
q Çoksayıdamitoz-sonrasıfarklılaşmışhücre,oysa,yenidenreplikeolmakiçinhücredöngüsüneaslayenidengirmez.
q Memelihücreleri,hücredöngüsügeçişleriniregüleetmekiçinçeşitliCDKvesiklinlerkullanır.
q SiklinD-CDK4/6ortadangeçG1’ekadar;siklinE-CDK2geçG1veerkenS‘de;siklinA-CDK2S’de;vesiklinA/B-CDK1G2’deveanafazboyuMdefonksiyonyapar.
Memeli Hücrelerinde Hücre- Döngüsünün Kontrolü (Go dan G1e)
![Page 33: Dr. Selma Yılmaz Tıbbi Biyoloji...q DNA sentezi sonrası, ama mitoz öncesi gerçekleşen hücresel büyüme. q Replike edilmiş olan DNA, hücre bölünmesi öncesi herhangi bir](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022040319/5e4076796b928303c14e60cd/html5/thumbnails/33.jpg)
Bölünmek üzere growth (büyüme) faktörleri ile muamele edilmiş kültür G0 hücrelerinde memeli siklin-CDK komplekslerinin aktivitesi
![Page 34: Dr. Selma Yılmaz Tıbbi Biyoloji...q DNA sentezi sonrası, ama mitoz öncesi gerçekleşen hücresel büyüme. q Replike edilmiş olan DNA, hücre bölünmesi öncesi herhangi bir](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022040319/5e4076796b928303c14e60cd/html5/thumbnails/34.jpg)
34
G0-düzeyindedurdurulmuşmemelihücrelerindemitojen-ileuyarılangenexpresyonundaönemlinoktalar:q Erkencevapverenvegeçcevapverengenlerq Restric4on(Sınırlama)noktasındangeçiş,tümörbaskılayıcı
(represör)RbProteinininfosforilasyonunabağlıdır.q CyclinA,DNAsenteziveCDK1nınmitozagirmesiiçingerekir.q İki4psiklin-CDKinhibitörü(CIPs)memelilerdekihücre-
döngüsükontrolündeönemlidir:Buinhibitörler,siklinA-CDK2akAvitesiniinhibeederveDNAreplikasyonubaşlamadanyıkımauğra@lmasıgerekir.
G0-düzeyindeDurdurulmuşMemeliHücrelerindeMitojen-ileUyarılanGenExpresyonu
![Page 35: Dr. Selma Yılmaz Tıbbi Biyoloji...q DNA sentezi sonrası, ama mitoz öncesi gerçekleşen hücresel büyüme. q Replike edilmiş olan DNA, hücre bölünmesi öncesi herhangi bir](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022040319/5e4076796b928303c14e60cd/html5/thumbnails/35.jpg)
G0-düzeyindeDurdurulmuşMemeliHücrelerindeMitojen-ileUyarılanGenExpresyonu
q G0fazındakihücrelersiklinleriveyaCDK’larısentezlemezler.
q SuskunhücrelerinG0denG1‘egeçişlerivehücredöngüsününkaldığıyerdendevametmesiserumdakigrowthfaktörleri(mitojenler)tarabndante4klenir.
q Reseptörlerebağlandıktanhemensonra,growthfaktörleri,hücredehalihazırdavarolantranskripsiyonfaktörlerini(TFs)kullanarak,c-fos,c-jun,andc-mycgibierkencevapgenlerin(earlyresponsegenes)transkripsiyonunubaşla@rlar.
q Bugenlergeç-cevapveren(delayed-responsegenes)genlerintranskripsiyonunubaşla@r.
q Bugeç-cevapverengenleriçindeG1cyclin-CDKlarveE2Fdenilenbirtranskripsiyonfaktörüyeralır,
q E2F,Rbgenitarabndankontroledilir.
![Page 36: Dr. Selma Yılmaz Tıbbi Biyoloji...q DNA sentezi sonrası, ama mitoz öncesi gerçekleşen hücresel büyüme. q Replike edilmiş olan DNA, hücre bölünmesi öncesi herhangi bir](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022040319/5e4076796b928303c14e60cd/html5/thumbnails/36.jpg)
Rb ve BAŞLAMA noktası q Rb,birproto4ptumorsuppressor
genidir.q Rbnininak4vasyonureAnadatümör
oluşumunayolaçar.q Rbdiğerbirçoktümördedeinak4ve
edilmiş4r.q Bölünmeyen(non-proliferaAng)
hücrelerde,RbproteiniE2F’nebağlanır,vekomplekshistonedeaseAlazlarıakAveeder,geninsusukunluğunayolaçar(genesilencing).
q G1cyclin-CDKlarınekpresyonubirmitojentaragndanuyarıldığızaman,Rbfosforlanırveak4fhalegelenE2Fserbestkalır.
q E2FSfazınageçişiçingerekliolangenlerin,yaniDNAsentezedicienzimlerin,SiklinEveA(G1/Sfazısiklinleri),CDK2,vekendisinintranskripsiyonunuak4veeder.
![Page 37: Dr. Selma Yılmaz Tıbbi Biyoloji...q DNA sentezi sonrası, ama mitoz öncesi gerçekleşen hücresel büyüme. q Replike edilmiş olan DNA, hücre bölünmesi öncesi herhangi bir](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022040319/5e4076796b928303c14e60cd/html5/thumbnails/37.jpg)
37
q Dene4mnoktaları(checkpoints)kromozomlarınbiraradavebütünolaraktutulduğundanvehücredöngüsündebirsonrakiaşamabaşlamadanöncehücredöngüsününkri4kaşamalarınıntamamlandığındaneminolmakiçindir.
DeneAmnoktaları:1.S-fazınagiriş(kopyalanmamış-DNA)deneAmnoktası2.İğ-ipliğioluşumu(spindle-assembly)deneAmnoktası3.Kromozom-ayrılma(segregaAon))deneAmnoktası4.DNA-hasar(damage)deneAmnoktası
HücreDöngüsününDüzenlenmesindekiDeneAmNoktalarıveAmacı
![Page 38: Dr. Selma Yılmaz Tıbbi Biyoloji...q DNA sentezi sonrası, ama mitoz öncesi gerçekleşen hücresel büyüme. q Replike edilmiş olan DNA, hücre bölünmesi öncesi herhangi bir](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022040319/5e4076796b928303c14e60cd/html5/thumbnails/38.jpg)
HücreDöngüsününDüzenlenmesindekiDeneAmNoktaları
S-fazı giriş
S-fazı denetim noktası
DNA-hasar denetim noktası
İğ-ipliği denetim noktası
B-tipi siklinlerin APC/C-Cdh 1 tarafından poliubiquinlenmesi Securinin APC/C-
Cdc20 tarafından poliubiquinlenmesi
DNA-hasar denetim noktası
DNA-hasar denetim noktası
M-fazı girişi
![Page 39: Dr. Selma Yılmaz Tıbbi Biyoloji...q DNA sentezi sonrası, ama mitoz öncesi gerçekleşen hücresel büyüme. q Replike edilmiş olan DNA, hücre bölünmesi öncesi herhangi bir](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022040319/5e4076796b928303c14e60cd/html5/thumbnails/39.jpg)
39
1.S-fazınagiriş(kopyalanmamış-DNA)deneAmnoktasıq SveG2fazlarındaişgörür,Cdc25phosphatasetarabndan
CDK1inak4veedilmesiniinhibeetmekyoluylaDNAsentezitamamlanmadanöncemitozuyarıcıfaktörlerin(MPF)akAfolmasınıönler.
2.İğ-ipliği-oluşumu(Spindle-assembly) deneAmnoktasıcheckpoint) q Anafazınerkenbaşlamasınıönler,Mad2vediğer
proteinlerikullanarak,securinipoliubiqui4nleyenAPCspecificityfactorCdc20yikontroleder.
DeneAmnoktaları(checkpoints)
![Page 40: Dr. Selma Yılmaz Tıbbi Biyoloji...q DNA sentezi sonrası, ama mitoz öncesi gerçekleşen hücresel büyüme. q Replike edilmiş olan DNA, hücre bölünmesi öncesi herhangi bir](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022040319/5e4076796b928303c14e60cd/html5/thumbnails/40.jpg)
40
3.Kromozom-ayrılma(segregaAon)deneAmnoktası q Telofazvesitokineziyavrukromozomlardüzgünbirşekilde
ayrılanakadarönler,böyleceyavruhücrenintamsetkromozomuolur.
q Kromozom-ayrılmadenetlemenoktasında,Cdc14fosfatazAPCspecificityfaktörCdh1‘yiakAveeder,budaB-4ptekisiklinleriyıkımauğramr,böyleceMitoAkfazuyarıcıfaktörlerin(MPF)inakAvasyonunusağlar.
![Page 41: Dr. Selma Yılmaz Tıbbi Biyoloji...q DNA sentezi sonrası, ama mitoz öncesi gerçekleşen hücresel büyüme. q Replike edilmiş olan DNA, hücre bölünmesi öncesi herhangi bir](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022040319/5e4076796b928303c14e60cd/html5/thumbnails/41.jpg)
APC/C nin Kızkardeş Kromatidlerinin Ayrılmasını Düzenlemesi
Metafazkromozomlarısentrozomlardacohesinlerdenilenhalka-benzeriproteinlertarabndantutulur.İğ-iplikdene4mnoktasıişlemlerionayladığında,APC specificity factor (Cdc20)denilenbirprotein,kızkardeşkroma4dlerinayrılmasınıbaş[email protected]/CubiquiAnligaseak4veeder,busecurindenilenproteinipoliubiqui4nler,buproteinseparaseenziminininhibitörüdür.Securinproteazomlartarabndanyıkımauğradığında,separasecohesinlerinScc1bileşeninikeser,buproteinlerindağılmalarınavekızkardeşkroma4dleriniğipliklerininkutuplarınadoğruayrılmalarınayolaçar.
![Page 42: Dr. Selma Yılmaz Tıbbi Biyoloji...q DNA sentezi sonrası, ama mitoz öncesi gerçekleşen hücresel büyüme. q Replike edilmiş olan DNA, hücre bölünmesi öncesi herhangi bir](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022040319/5e4076796b928303c14e60cd/html5/thumbnails/42.jpg)
APC/CninKızkardeşKroma4dlerininAyrılmasını
Düzenlemesi
separasecohesin’lerinScc1bileşeninikeser,kızkardeşkroma4dlerinayrılmasınayolaçar.
KızkardeşKroma4dle
![Page 43: Dr. Selma Yılmaz Tıbbi Biyoloji...q DNA sentezi sonrası, ama mitoz öncesi gerçekleşen hücresel büyüme. q Replike edilmiş olan DNA, hücre bölünmesi öncesi herhangi bir](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022040319/5e4076796b928303c14e60cd/html5/thumbnails/43.jpg)
q NondisjuncAonhücredöngüsüsırasındahomologkromozomlarınveyakızkardeşkroma4dlerindoğruşekildeayrılmalarındakibaşarısızlık@r.
q Buolaykromozomlarınyavruhücrelereeşit-olmayanayrılmalarıyla(unequalsegregaAon)sonuçlanır.
q Trisomy21de,annedegametogenezsırasındamayozbölünmede%95oranındanondisjuncAonolur.
İğ-ipliği-oluşumu/KromozomayrılmadeneAmnoktası
![Page 44: Dr. Selma Yılmaz Tıbbi Biyoloji...q DNA sentezi sonrası, ama mitoz öncesi gerçekleşen hücresel büyüme. q Replike edilmiş olan DNA, hücre bölünmesi öncesi herhangi bir](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022040319/5e4076796b928303c14e60cd/html5/thumbnails/44.jpg)
44
q DNAhasarına(UVışınlarınaveya–röntgenışınlarınabağlı)cevapolarakhücredöngüsühasartamiredilenekadardurdurulur.
q Üçtümör-baskılayıcı(suppressor)protein(ATM/ATR,Chk1,vep53)budene4mnoktasıiçinsondereceönemlidir.
DNA-hasardeneAmnoktası
![Page 45: Dr. Selma Yılmaz Tıbbi Biyoloji...q DNA sentezi sonrası, ama mitoz öncesi gerçekleşen hücresel büyüme. q Replike edilmiş olan DNA, hücre bölünmesi öncesi herhangi bir](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022040319/5e4076796b928303c14e60cd/html5/thumbnails/45.jpg)
45
q UVışığıveyaröntgenışınlarınabağlıolarakoluşanDNAhasarınacevapolarakak4veolanATMveyaATRproteinkinazlar(ATM/ATR),Cdc25Afosfatazak?vitesikaybınayolaçanbiryollaG1veSfazındadurmayayolaçarlar.
q AşırıDNAhasarınacevapolarak,p53ayrıcaapoptosisiuyarangenleriak4veeder.
DNA-hasardeneAmnoktası G1 denetimi noktası aracılığıyla ATM/
ATR-bağımlı sinyal sistemi
Birikme Transaktive edici fonksiyonda artış
G1 fazı durdurulması
![Page 46: Dr. Selma Yılmaz Tıbbi Biyoloji...q DNA sentezi sonrası, ama mitoz öncesi gerçekleşen hücresel büyüme. q Replike edilmiş olan DNA, hücre bölünmesi öncesi herhangi bir](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022040319/5e4076796b928303c14e60cd/html5/thumbnails/46.jpg)
MitosisandMeiosis
46