CÂNCER DE PULMÃO NÃO – PEQUENAS CÉLULAS Molecular do... · xxxBIOLOGIA MOLECULAR DO CÂNCER...
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CÂNCER DE PULMÃO NÃO –
PEQUENAS CÉLULAS
Clarissa Baldotto
II CURSO DE BIOLOGIA MOLECULARII CURSO DE BIOLOGIA MOLECULAR
27 DE AGOSTO DE 2011
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xxxO MARCO MOLECULAR
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xxxO QUE O CLÍNICO PRECISA SABER?
IDENTIFICAR UM ALVO DE ONCOGÊNESE
ENCONTRAR UM BIOMARCADOR
ESTABELECER A EFICÁCIA
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xxxBIOLOGIA MOLECULAR DO CÂNCER DE PULMÃO
• EGFR– Descrição da via
– Como interpretar o laudo
– Perguntas mais frequentes (qual mutação buscamos, onde buscá-las,)
– Resistência aos TKIs (EGFR, cMET)
• EML4-ALK– Descrição
– Métodos de diagnóstico
• BRAF e etc
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VIA DO EGFR
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ATIVAÇÃO DO EGFR
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ALTERAÇÕES TESTADAS DO EGFR
EXPRESSÃO DA PROTEÍNA POR IMUNOHISTOQUÍMICA
NÚMERO DE CÓPIAS DO GENE EGFR POR FISH
STATUS MUTACIONAL DO EGFR POR SEQUENCIAMENTO
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QUAL TESTE UTILIZAR?
VALIDAÇÃO EM ESTUDO
CLÍNICO
CAPACIDADE DE
PREDIÇÃO
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xxxEGFR – QUAL É O MARCADOR PREDITIVO?
Kobayashi S. NEJM 2006; 352: 786.
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xxxEGFR – QUAL É O MARCADOR PREDITIVO?
INTEREST – Pacientes com FISH +
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xxxEGFR – Resultados moleculares IPASS
• SLP
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xxxEGFR – Resultados moleculares IPASS
FISH pos/ EGFR mut FISH pos/ EGFR selvagem
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xxxEGFR – Resultados moleculares IPASS
FISH neg / EGFR mut FISH neg/ EGFR selvagem
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MUTAÇÕES DE EGFR
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MUTAÇÕES DE EGFR
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DECIFRANDO O CÓDIGO
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MUTAÇÕES DE EGFR
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xxxEGFR – Desmistificando o laudo
Exon 21
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xxxEGFR – Desmistificando o laudo
Exon 21
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xxxEGFR – Desmistificando o laudo
Aminoácido 3 letras 1 letra
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EXEMPLO
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xxxTIPOS DE MUTAÇÕES DE EGFR
CLASSIFICAÇÃO DE ACORDO COM A SENSIBILIDADE AO TKI
ALTA SENSIBILIDADE
Deleções exon 19 L858R (exon 21) L861Q (exon 21) G719S (exon 18)
SENSIBILIDADE INTERMEDIÁRIA (erlotinibe > gefitinibe?)
D761Y (exon 19) L747S (exon 19)
RESISTÊNCIA T790M (exon 20) Inserções no exon 20
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xxxMÉTODOS DE DETECÇÃO DA MUTAÇÃO
MÉTODOS TECNOLOGIAS DE SCREENING
DETECÇÃO POR MUTAÇÃO ESPECIFICA
PCR/ Sequenciamento ✔
Nested PCR/ Sequenciamento ✔
PCR/HRMA/dHPLC (MELT) ✔
ARMS ✔
PNA/LNA Clamp ✔
SNAPSHOT ✔
ME PCR/ Sequenciamento ✔
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xxxO QUE O CLÍNICO PRECISA SABER? - EGFR
IDENTIFICAR UM ALVO DE ONCOGÊNESE
ENCONTRAR UM BIOMARCADOR
ESTABELECER A EFICÁCIA
EGFR É UM DRIVER DA ONCOGÊNESE
A PESQUISA DE MUTAÇÃO DE EGFR É O PADRÃO OURO
VÁRIOS ESTUDOS DE FASE III
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• QUEM BIOPSIAR
• ONDE BIOPSIAR
• E QUANDO TUDO FALHAR?
DÚVIDAS CRUÉIS
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xxxEM QUEM PESQUISAR?
Não tabagista
Tabagista
Ex-tabagista
Homens
Mulheres
Frequência de mutação de EGFR por (A) carga tabágica e (B) sexo
JClinOncol 2011; DOI: 10.1200/JCO.2010.32.6181
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xxxO TUMOR É HOMOGÊNEO?
• Três pequenas áreas foram selecionadas nos 50 tumores– Sem diferença de mutEGFR
• Cinco tumores foram dissecados
em 100 ou mais partes– Sem diferença de mutEGFR
Yatabe Y. J Clin Oncol 29:2972-2977
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xxxPSEUDO-HETEROGENEIDADE TUMORAL
• MASI
Yatabe Y. J Clin Oncol 29:2972-2977
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xxxRESISTÊNCIA AOS EGFR TKIS
Primária(< 10%)
Precoce Tardia
Mecanismodesconhecido
T790M : 50%Hiperexpressão de cMet : 20%
Outros: 30%
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xxxRESISTÊNCIA AOS EGFR TKIS
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• Mutação pontual
adquirida
• Mudança de uma
treonina para
metionina no códon
790 do exon 20
xxxEGFR – Mutação T790M
Kobayashi S. NEJM 2006; 352: 786.
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xxxRESISTÊNCIA AOS EGFR TKIS
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xxxINCIDÊNCIA DA MUTAÇÃO T790M
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• SLP MEDIANA
__T790M positiva
__T790M negativa
SIGNIFICADO DA MUTAÇÃO T90M “INICIAL”
ROSELL, ASCO 2010
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• SLP MEDIANA
– T790M positiva: 19 meses
– T790M negativa: 12 meses
SIGNIFICADO DA MUTAÇÃO T90M “ADQUIRIDA”
• SG MEDIANA
– T790M positiva: 39 meses
– T790M negativa: 26 meses
Oxnard et al. CCR publication on line Dez 2010
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xxxOPÇÕES ATUAIS DE TRATAMENTO
Continuar TKI
Continuar TKI e adicionar QT
Continuar TKI e Adicionar CETUXIMABE
Parar TKI e adicionar QT
TKI irreversível (estudo)
Estudos Clínicos
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xxxOPÇÕES ATUAIS DE TRATAMENTO
Continuar TKI
Continuar TKI e adicionar QT
Continuar TKI e Adicionar CETUXIMABE
Parar TKI e adicionar QT
TKI irreversível (estudo)
Estudos Clínicos
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xxxPROBLEMA DE RECIST
ASPIRATION STUDY
CPNPC avançado
EGFR mutado n=204
PD peloRECIST
PD por decisão médica
ERLOTINIBE ERLOTINIBE
PFS 1
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xxxOPÇÕES ATUAIS DE TRATAMENTO
Continuar TKI
Continuar TKI e adicionar QT
Continuar TKI e Adicionar CETUXIMABE
Parar TKI e adicionar QT
TKI irreversível (estudo)
Estudos Clínicos
Estudo fase II (BIBW e
Cetuximabe))
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H1650 – Deleção exon 19
xxxREVERTENDO A RESISTÊNCIA
H1975 – Exon 20 T790M
Exon 21 L858R
Mok et al. Dados não publicados. WCLC 2011.
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xxxBIBW 2992 + Cetuximabe
Jangijian et al. ASCO 2011. Abst # 7525
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BIBW 2992 + CETUXIMABE: Resposta
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xxxMet
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xxxMET - EGFR
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• Inibe a estimulação da
via pelo HGF
xxxcMet - MetMAb
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xxxMET Mab: IHQ
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xxxMET Mab em pacientes com IHQpos
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xxxO QUE O CLÍNICO PRECISA SABER? - MET
IDENTIFICAR UM ALVO DE ONCOGÊNESE
ENCONTRAR UM BIOMARCADOR
ESTABELECER A EFICÁCIA
A HIPEREXPRESSÃO DE C-MET ESTÁ ASSOCIADA A CRESCIMENTO
TUMORAL
IHQ É PROMISSORA PARA MetMab
ESTUDOS PROMISSORES DE FASE IIFASE III EM ANDAMENTO
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xxxESTUDO IDEAL
RESISTÊNCIA A TKI
BIÓPSIA MANDATÓRIA
T790M
C-MET
Outro
TKI irreversível
MetMab + TKI
Quimioterapia
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xxxTRANSLOCAÇÕES DE ALK
1)
2)
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xxxTRANSLOCAÇÕES DE ALK
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xxxTESTE PARA IDENTIFICAR ALK - FISH
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xxxTESTE PARA IDENTIFICAR ALK - FISH
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xxxTESTE PARA IDENTIFICAR ALK - FISH
CRITÉRIOS DE POSITIVIDADE
• A separação (split) de 3’ALK/5’ALK ocorre quando os sinais
verde/vermelho estão separados por um intervalo > 2 sinais
de diâmetro
• A amostra é positiva para o rearranjo de ALK quando os sinais
de split ou sinais isolados de 3’ALK estão presentes em > 15%
das células tumorais
CONSIDERAÇÕES
• Mínimo de 50 células tumorais
• Validado em estudo clínico (Kwak et al. NEJM, 2010)
• Reconhece outros parceiros de fusão
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xxxTESTE PARA IDENTIFICAR ALK – FUTURO?
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xxxSobrevida Global – Criotinibe 2a e 3a linhas
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xxxESTUDOS CLÍNICOS COM CRIZOTINIBE
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xxxO QUE O CLÍNICO PRECISA SABER? – EML4 -
ALK
IDENTIFICAR UM ALVO DE ONCOGÊNESE
ENCONTRAR UM BIOMARCADOR
ESTABELECER A EFICÁCIA
EML4-ALK É UM DRIVER DA ONCOGÊNESE
FISH É O PADRÃO OUROA IHQ É PROMISSORA
ESTUDOS DE FASE II PROMISSORESESTUDOS DE FASE III EM ANDAMENTO
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xxxBRAF
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xxxBRAF – CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS
Paik et al. J Clin Oncol 29:2046-2051
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xxxBRAF – MUTAÇÕES
A: CPNPC B: Melanoma
Paik et al. J Clin Oncol 29:2046-2051
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xxx
“Doutor, aqui está meu
perfil molecular…”
Clarissa Baldotto | [email protected]
II CURSO DE BIOLOGIA MOLECULAR