2/23/2014

1

Dobrodošli na predavanje

Molekulski mehanizam delovanja lekova

Predavač: prof.dr Zorica VujićInstitut za farmaceutsku hemiju

Farmaceutski fakultet, Beograd

e-mail: zvujic@pharmacy.bg.ac.rs

Cilj:• Podsećanje na:

• različite tipove receptora• hemijske aspekte interakcije lek-receptor• teorijske osnove interakcije lek-receptor• pojmove agonist, antagonist, afinitet, intirizička

aktivnost i efikasnost....• kvantalni odnos doza-odgovor• termine ED50, LD50, TD50 i terapeutski indeks• Primeri

2/23/2014

2

Lekovi su hemijske supstance

Lekovi su čiste supstance ili smeše supstanci koje kada se primene u odgovarajućim količinama i pod određenim uslovima služe za: sprečavanje, uklanjanje, ublažavanje,isceljenje bolesti ili simptoma bolesti i štetnih pojava u ljudskom ili životinjskom organizmu.

Lek ?

farmakon (grč.), medikamenta (lat.)

Receptori

• Makromolekule koje interaguju sa lekovima ili hormonima i iniciraju ćelijski odgovor

John Langley (1878) : ”receptivna supstanca” Paul Ehrlich (1854-1915): stereoselektivnost lek-receptor

Mišićno vlakno

Lekovi deluju ovde ???Lekovi deluju ovde ???

2/23/2014

3

Ciljna mesta delovanja lekova

Na molekulskom nivou:

1. lipidi2. ugljeni hidrati3. nukleinske kiseline4. proteini

Molekule različite zapremine

1. Lipidi

Primer 1: inalacioni opšti anestetici, lipidna hipoteza

2/23/2014

4

HIDROFILNI HIDROFILNI

HIDROFOBNI

HIDROFILNI

Primer 2: amfotericin B

Amfotericin B

Kanali amfotericina u ćelijskoj membrani

2/23/2014

5

Samo nekoliko klinički korišćenih lekova deluje na ugljene hidrate.

Ugljeni hidrati imaju ulogu u prepoznavanju ćelija, uglavnom kada su vezani u komplekse koji se nazivaju glikokonjugati.

Glikokonjugati predstavljaju komplekse ugljenih hidrata sa:-proteinima (glikoproteini) ili

-lipidima (glikolipidi)

2. Ugljeni hidrati

Primer: citotoksični agensi u terapiji kancera

3. Nukleinske kiseline

2/23/2014

6

4. Proteini

Primarna struktura

Sekundarnastruktura

Tercijarnastruktura

Kvaternernastruktura

RHem

RECEPTORI

2/23/2014

7

Receptori: farmakodinamski značaj

• Tri aspekta funkcije lek-receptor:

– 1. Receptori odredjuju kvantitativni odnos koncentracija leka-biološki odgovor

– 2. Receptori su regulatorni proteini i komponenta mehanizma prenosa signala

– 3. Receptori odredjuju terapeutski i toksični efekat leka

Neproteinska ciljna mesta

• DNK: uglavnom citotoksični, u terapiji kancera

• Osmotski aktivna jedinjenja

• Plasma ekspanderi (dekstran)

• Osmotski aktivni diuretici (manitol)

• Laksativi (natrijum sulfat; obsolentni)

2/23/2014

8

Proteinska ciljna mesta

Praktično, svi receptori su proteini:

• Enzimi

• Jonski kanali

• Ligand-zavisni

• Voltažno zavisni

• “Metabotropni” receptori – receptori za hormone i neurotransmitere koji su “vezani” za drugi glasnik/efektor mehanizam

Receptori-lokalizacija

•Intracelularni

-Lipofilni ligandi ulaze u ćeliju–Često aktiviraju gene–Spor odgovor–Npr. tiroksin, testosteron

•Ćelijska membrana

-hidrofilni ligandi ne prolaze kroz membranu-receptor je na površini ćel -brz odgovor-npr. insulin, adrenalin

Receptori u citosoluReceptori

u jedru

Lipofilne molekule

hidrofilne i lipofilne molekule

2/23/2014

9

INTRACELULARNI RECEPTORI

-citozolni

-jedarni

Ektracelularna tečnost

Citoplazma

Omotač jedra

Jedro

Intracelularni receptor

• Hidrofobna jedinjenja

– Ne mogu se deponovati u ćeliji

– Sintetišu se po potrebi

– Transportuju se u krv pomoću nosača

• Npr. albumin

– Difunduju kroz plazma membranu

– Vezuju se za intracelularne receptore

• Spor odgovor ciljne ćelije

– (promena u traskripciji gena)

steroidi i tiroidni hormoni

2/23/2014

10

Receptori vezani za G-protein

Receptori vezani za jonski kanal (promena provodljivosti)

Receptori vezani za enzim (promena enzimske aktivnosti)

POVRŠINSKI (MEMBRANSKI RECEPTORI)

ReceptorLek EfekatDrugi glasnik

G-protein AC/cAMP

fosfolipaza C/IP3/DAG

jonski kanali

Hiperpol ili depolar

Celularni efekti

Celularni efekti Celularni efekti

milisekundi sekundi časovi časovi

Fosforilacija proteina

Ca oslob drugi

Fosforilacija proteina

Promena ekscitabil

Transkrip gena

Sinteza proteina

Transkrip gena

Ligand zavisni jonski kanalai

G-protein vezani receptori Receptori vezani za kinaze

Nuklearni receptori

joni joni

Drugi glasnik

Nikotinski AcH

MuskarinskiAcH

Citokini receptori

Estrogenreceptor

2/23/2014

11

1. Ligand-zavisni jonski kanali

Signal

Membrana

Jonski kanal

Citozol

Promenom konc.jona započinje odgovor

2. Receptor-enzim npr. tirozin kinaza

Mesto vezivanjaa heliks u

membrani Plazma membrana

Tirozin kinaza receptor protein(inaktivni monomeri)

Aktiviran Tirozin kinaza receptor protein

(fosforilisani dimer)

Signal

ADP

Celularniodgovor

CelularniOdgovor

Aktivirani proteini

2/23/2014

12

Receptori vezani za tirozin kinazu npr. interferon, eritropoetin, hormon rasta

Ligand

TirozinKinaza (inaktivan) Substrat protein

Fosforilisansubstrat protein

Inaktivan

Aktivan

Povratak u neaktivno stanje

GDPG-proteinReceptor

Enzim

Plazma membrana

GDPGTP

GTP GTP

Aktiviran receptor

Signal

aktiviranG-protein

Aktiviranenzim

Ćelijski odgovor

Pi

GDP

3. Receptori vezani za G protein

Adenilat ciklazaFosfolipaza

Drugi glasnik !!!

2/23/2014

13

• Ciklični nukleotidi– cAMP & cGMP– Cilj: protein kinaze

• Diacilglicerol (DAG) & IP3

– DAG � Protein kinaza C (u membrani)– IP3 � Ca2+ (endoplazmatični retikulum)

• Kalcijum (Ca2+)– Cilj: kalmodulin– Kalmodulin � protein kinaze

Drugi glasnik

Put drugog glasnika:

Kalmodulin

ER ili SR IP3 zavisan Ca kanal

Ca-kalmodulin komlpeks

Aktivacija kalmodulin zavisne protein kinaze ili drugih enzima

Fosforilacija proteina

IP3

DAG

Ca2+

cAMP cGMP

Fosforilacija

proteina

Guanilciklaza

Aktivacija cAMP zavisne

protein kinaze

Aktivacija cGMP zavisne

protein kinaze

Fosforilacija

proteina

G.Protein kuplovani receptor

Drugi efekti

NO

Citoplazma

Fosfolipaza C

Aktivacija membr. protein kinaze

Guanilciklaza NOAdenil

ciklaza

ekstracelularna tečnost

G-Protein kuplovani receptor

Aktivacija

2/23/2014

14

Kalcijum jon Inozitol-1,4,5-trifosfat (IP3)

Diacilglicerol (DAG)

Drugi glasnik:

Protein kinaza

Oko 30 % svih proteina predstavlja supstrat za kinazu.

Fosforilacijom dolazi do funkcionalne promene ciljnog proteina-promena enzimske aktivnosti, lokacije u ćeliji, reakcija sa drugim proteinima.

Protein kinaza

2/23/2014

15

Drugi glasnik: cAMP

Adenilciklaza

pirofosfat

Fosfodiesteraza

cAMP

Protein kinaza (fosforilacija: Ser, Thr, Tyr)

Drugi glasnik: cGMP

2/23/2014

16

Inozitol trifosfat (IP3)(oslobadja Ca iz endoplaz. retikuluma)

Inozitol (u hrani, nije vitamin, može se sintetisati u organizmu !)

a

14

5

Drugi glasnik: IP3 i DAG

9 stereoizomera !

Inozitol- 1,4,5-fosfat

hidrofoban

IP3

1,2-diacilglicerol

DAG

Fosfatidil-inozitol-4,5-bifosfat (PIP2)

Fosfolipaza

rastvoran

2/23/2014

17

Endoplazmatični retikulum

Signalna molekulaPrvi glasnik G protein Fosfolipaza C

Signalna molekulaPrvi glasnik

Fosfolipaza C

Drugi glasnik Tirozin-kinazareceptor

Drugi glasnikKalmodulin

Razni aktivirani proteini

G-protein receptor

Ćelijski odgovor

IP3 kalcijum kanal

Hidrolizuje fosfolipide u masne kiseline i druge lipofilne supastance.

Fosfolipaza A1

Fosfolipaza A2

Fosfolipaza CDAG, IP3

Fosfolipaza D

Fosfatidilna kis. i alkohol

Fosfodiesteraze

Fosfolipaza

2/23/2014

18

G-Protein-vezan receptor; pojačavanje signala

Aktivacija G-protein vezanog receptora

1

G-protein aktivira adenil ciklazu, enzim “pojačivač”

2

Adenil ciklaza konvertuje ATP u cAMP

3

cAMP aktivira protein kinazu A

4

Protein kinaza A fosforiliše druge proteine; nastaje ćelijski odgovor

5

G protein-Vezan

receptor

Jedna signalna molekula

Adenilciklaza

Protein-kinaza A

G-protein

Fosforilisani protein

Ćelijski odgovor

Adrenalin

G-proteinAdenilciklaza

Glikogen

Glukoza-1-fosfat

Glikogen fosforilaza

Fosforilazakinaza

1

102

104

104

102

Adrenalin

Aktivan G protein

Aktivna adenilciklaza

cAMP

Aktivna PKA

Fosforilazakinaza

Glikogen fosorilaza

Glukoza-1-fosfat

105

106

108

Aktivne Molekule

Protein kinaza

2/23/2014

19

Receptortrans-ducer

primaryeffector

external signal: nt

2d messenger

secondary effector

Receptortrans-dukcija

primarniefekat

Prvi signal

Drugi glasnik

Sekundarni efekat

GS

adrenalin

cAMP

protein kinaza

β-adrenergičkiadenilciklaza

Primer: adrenalin

INTERAKCIJA LEK-RECEPTOR:

Hemijski aspekt

2/23/2014

20

Ireverzibilno kovalentno vezivanje:

Citostatici (alkilujuća sredstva)

Enzimski inhibitori (MAO-tranilcipromin)

Inhibitori beta-laktamaze

Reverzibilni lek-receptor kompleks:

Vodonične veze: 1 do 7 kcalJonske veze: 5 do 10 kcalJon-dipol veze: 1 do 7 kcalDipol-dipol veze: 1 do 7 kcalVan der walls: 0.5 do 1 kcalHidrofobne veze: 1 kcal

Kovalentne veze: od 40 do 140 kcal !

VRSTE INTERMOLEKULSKIH VEZAVRSTE INTERMOLEKULSKIH VEZA

• VAN DER WAALSOVE SILE (PRIVLAČENJA)

• DIPOL-DIPOL VEZE

• VODONIČNE VEZE

• JONSKE VEZE

• JON-DIPOL VEZE

FG - ZNAČAJ ZA VEZIVANJE LEKA ZA CILJNA MESTA

2/23/2014

21

Vezivna uloga OH grupe

- učestvuje u stvaranju vodoničnih veza

akceptor

donorO H....

R-OH R-OCH3

CH3I

R-OHCH3COCl

RO

O

CH3

KONVERZIJA HIDROKSILNE GRUPE

Kada se porede elektronske osobine i sterni faktori estara i alkohola, zapažaju se značajne razlike.

Konverzija hidroksilne grupe u metiletar ili estar obično razara ili slabi vodonično vezivanje.

Vezivna uloga NH2 grupe

-učestvuje u stvaranju vodoničnih (donor ili akceptor) veza- i u stvaranju jonskih veza

NH

Hz N

R

RzN

H

Rz.. .. ..

Z – R, Ar

Nz+

Konverzija amina u amide onemogućiće da slob. el. par uzme učešće u

vodoničnom vezivanju ili da primanjem protona nagradi jon.

2/23/2014

22

Vezivna uloga estarske i etarske grupe grupe

- učestvuje u stvaranju vodoničnih veza kao akceptor

R

O

OR

..

....

..

-učestvuje u stvaranju vodoničnih veza kao akceptor

RO

R.. ..

Vezivna uloga Ar grupe

- učestvuje u stvaranju Van der Wals-ovih interakcija

π-π interakcije π-H interakcije

H

H H N

R1

R3

R2

H

+

π-katjon interakcije

H H

H

H2 /Pd-C

planaran

2/23/2014

23

Vezivna uloga dvostruke veze

planarna

H H

glomazna, voluminozna

• dvostruke veze – lako se redukuju - slabljenje VdW interakcija, voluminozan proizvod manje sposoban da pristupi površini receptora (slabije se uklapa /fituje/za površinu receptora)

• interakcija sa ciljnim mestom preko vodoničnog vezivanja ili dipol-dipol interakcija

• Ketoni se relativno lako redukuju do sek. alkohola, čime se značajno menja geometrija funkcionalnih grupa (planarna karbonilna grupa ketona postaje tetraedarska alkoholna).

• promena u geometriji može znatno oslabiti vodonično vezivanje i dipol-dipol interakcije

C = O

OH

H-veza

planarna

OH

C

H

O Htetraedarska

redukcija ketona

Vezivna uloga karbonilne grupe

2/23/2014

24

• reaguju sa ciljnim mestima proteina preko vodoničnih veza

• podležu reakcijama hidrolize, jedinjenje se razlaže na dva proizvoda, pa do gubitka aktivnosti dolazi usled gubitka značajnih vezivnih grupa

• Redukcijom amida nastaju amini, čime se isključuje vodonično vezivanje zasnovano na karbonilnom kiseoniku.

OH

O

C

RR2N

H-veza

R2N- H + R-COOHhidroliza

redukcija R2N-CH2-R

Vezivna uloga amidske grupe

VODONIČNE VEZEVODONIČNE VEZE

X H .......... Y

DONOR H-VEZE AKCEPTOR H-VEZE

LEKCILJNOMESTO

δ- δ+ δ-

..........

DONOR H-VEZEAKCEPTOR H-VEZE

LEKCILJNOMESTOY H X

δ- δ+ δ-

• jaki akceptori vodoničnih veza:- karboksilatni jon, - fosfatni jon, - terc. amin

• umereni:- karboksilne kiseline, - amidski kiseonik, - keton, - estar, - etar, - alkohol

• slabi:- sumpor, fluor, hlor, - aromatični prsten, - amidni azot, - azot, - aromatični amin

RO

H

R2

NR1 H

OR1

R2

N

R3

R2R1

2/23/2014

25

ELEELEKKTTROSTATIČKA ILI JONSKA VEZAROSTATIČKA ILI JONSKA VEZA

CLEKCILJNOMESTO

NH3+

O

O-

LEK

CILJNOMESTO

NH3+

C

O

-O

Jonska veza ima energiju preko 5.0 kcal/mol i manje je zavisna odtemperature i rastojanja.

Kovalentna veza

Jonska veza

Katjon Hidrofobne

Van der waals

Vodonične

Vodonične

Jonske

Adrenalin i β-adrenergički receptor

Van der Waals

Primer: vezivanje adrenalina za receptor

2/23/2014

26

Trp-307Asp311

Trp-613Trp-616

Asn-617

O N

HH

CO2

hidrofobni džep

hidrofobni džepO O

CH3

N

CH3

CH3

CH3

H-veze

Jonske veze

Primer: vezivanje Ach za muskarinski receptor

Faktori koji utiču na vezivanje:

• Molekulska struktura

– Funkcionalne grupe– Izomerija– Rigidnost

2/23/2014

27

zbog ograničene rotacije oko C=C vezepostoji kod nekih ali ne svih alkenapostoji u dva oblika: cis i trans

CIS TRANS

Izomeri - imaju različite fizičke osobine (Tk, gustina)- imaju slične hemijske osobine- ne vezuju se za iste receptore

Ograničena rotacija oko C=C veze

GEOMETRIGEOMETRIJSKA IZJSKA IZOMERIOMERIJAJA

2/23/2014

28

OH

OH

OHOH

cis-diethylstibesterol

Izomerija: geometrijskageometrijska

Trans-dietilstilbestrolEstrogena aktivnost

Cis-dietilstilbestrol7 % aktivnosti

Sve ove strukture su iste zbog slobodne rotacije C-C veze

KONFORMACIONA IZOMERIJAKONFORMACIONA IZOMERIJA

2/23/2014

29

Estarska grupa Kvaternerna

amonijum grupaEtilenski most

120◦

80◦ (torzioni ugao ravni estra i N+)

Izomerija: konformacionakonformaciona

Acetilholin

Rigidni analozi acetilholina

•• RotaRotacija ograničena prstenomcija ograničena prstenom•• Smanjen broSmanjen brojj mogućih konformacijamogućih konformacija•• DefinDefiniše rastojanje iše rastojanje estrestra i a i N N

Muskarinskireceptor

ON

4.4A

Nikotinski receptor

ON

5.9A

MUSKARIN

OMe CH2NMe3

HO

CH2NMe3Me

O

O

O

OMe

NMe3

H

H

2/23/2014

30

Jako vezivanje Slabo vezivanje

Izomerija: optičkaoptička

A: enantiomeri

Anjonskomesto

Ravna površina

Slobodno mesto na receptoru

Receptor

Anjonskomesto

Ravna površina

(+) adrenalin-manje aktivan (-) adrenalin-aktivniji

2/23/2014

31

Promene u strukturi: varijacija alkil supstituenata

ANALOGUE

C

CH3

CH3H3C

LEAD COMPOUND

CH3

Hidrofobni džep Van der waals

RECEPTORRECEPTOR

Prazan regionLek

RECEPTORRECEPTOR

LekEkstrafunkcionalnagrupa

Promene u strukturi : “produžetak” strukture

2/23/2014

32

Salbutamol(antiastmatik)

Adrenalin

Propranolol(β-Blokator)

OH

O NH

CH3

CH3H

HOCH2

HO

HN

CCH3

OH

CH3

H

CH3

HO

HO

HN

CH3

OHH

Primer:

S

R

β2-Adrenergički receptor

ADRENALINADRENALIN

2/23/2014

33

SALBUTAMOLSALBUTAMOL

β2-Adrenergički receptor

ADRENALINADRENALIN

α1-Adrenergički receptor

2/23/2014

34

SALBUTAMOLSALBUTAMOL

α1-Adrenergički receptor

Promene u strukturi: promena mesta supstitucije

Mesto vezivanja(H-veze)Mesto vezivanja(za Y)

para Substitution

Bindingsite

HO

Y

meta Substitution

Bindingsite

O

H

Y

Slabe H veze

Jake H veze (aktivniji)

para supstitucija

meta supstitucija

Mesto vezivanja

Mesto vezivanja

2/23/2014

35

Hidrofobni regioniHidrofobni regioni

R RR

R

ProširenjeProširenjeprstenaprstena

Promene u strukturi: promena veličine prstena

Promene u strukturi: pojednostavljivanje strukture

HO

O

HO

N CH3

HH

Morphine

HO

Me

Me

N CH3

HH

Metazocine

HO

N CH3

HH

Morfin Levorfanol Metazocin

+ +

Promene u strukturi: rigidifikacija strukture

Fleksibilan lanac Različite konformacije

C NH

O

2/23/2014

36

Teorije o interakcijama lek-receptor

teorija o okupiranosti receptorainterakcija lek receptor se odvija prema zakonu o delovanju masa-jedan lek jedno receptorsko mesto (parcijalni agonista ?).

teorija brzineaktiviranje receptora je proporcionalno broju sudara izmedju molekula leka i receptora (agonisti-brza asocijacija i disocijacija; antagonisti-brza asocijacija, spora disocijacija).

teorija o indukovanom slaganju (hipoteza ključ-brava)aktivni centar može da postoji u dve različite konformacije, tj. vezivanje leka indukuje konformacijsku promenu receptora.

• Afinitet

• Intrizička efikasnost-zastareli pojam (karakteristika D-R kompleksa)-efekat leka na “jednom” receptoru.

• Intrizička aktivnost (IA)-mera odgovora leka u odnosu na endogeni ligand a odnosi se na specifično tkivo.- Puni agonista – IA = 1 (*jednaka endogenim ligandima)– Antagonista – IA = 0– Parcijalni agonista – IA = 0~1

Savremena teorija: Delovanje leka može se posmatratikroz dva odvojena procesa

2/23/2014

37

Specifičnost leka

• Visok stepen specifičnosti za ciljno mesto vezivanja leka (selektivno na odredjene ćelije i tkiva).

• Nespecifično delovanje leka – neželjena dejstva.

(ne deluju svi lekovi preko receptora:– npr. antacidi, opšti anestetici, “osmotski” lekovi (deluju

fizičko-hemijskim osobinama)– Interakcija sa makromolekulima (Na-K-ATP aza, inhibitori

acetilholinesteraze, lažni supstrati za enzime...).

Specifičnost receptora

2 osobine: vezuje lek (ligand) i prenosi signal (transdukcija)(razlika u odnosu npr. vezivanja za albumin)

•Reverzibilnost– nekovalentna veza sa receptorom (H-veze, van der Waal′s)

•Stereoselektivnost – receptori prepoznaju jedan od optičkih izomera (+ ili -, d ili l, S ili R).

•Specifičnost prema agonisti

•Specifičnost tkiva (osetljiva na endogene ligande)

2/23/2014

38

AgonistaInverzniAgonista

Antagonist

Hipoteza dva stanja

Stanje mirovanja

Stanje aktivacije

Hipoteza dva stanja

U stanju ravnoteže:

[DR] = k1

[D] [R] k-1

[D] x [R] x k1 = [DR] x k-1

k1/k-1 = konst. afiniteta

k-1/k1 = konst. disocijacije (kd)

Kd ↓-lek potentniji

Lek-receptor interakcija

[D] + [R] [DR] efektk 1

k -1

α(IA)

Kd-karakteristika i leka i receptora, ima dimenzije koncentracije,

predstavlja konc. leka koja je potrebna da zauzme 50 % receptora.

2/23/2014

39

Grafik doza-biološki odgovor%

mas

imal

nog

efek

ta

[Agonist]

ED50

A Emax

log [Agonist]

ED50

B Emax

Doza (koncentracija)

0

20

40

60

80

100

0.1 1 10 100 1000 10000

Ceiling

ED50

Threshold

ED50

Odg

ovor

Plato

ED50

Prag

Odnos doza-biološki odgovor: kvantitativni aspekt

2/23/2014

40

c10-8 10-7 10-6 10-5 10-4

afinitet50%

ED50

maksimalna efikasnost

nagib

Veći nagib-rizik od toksičnih efekata.

Ovo parametri su korisni za uporedjivanje jačine različitih lekova koji proizvode slične efekte.

ED50

Lek A

Lek B

log [lek]0

50

100

Proc

enat

max

efe

kta

Afinitet lekova se može porediti.

Manja vrednost ED50 već afinitet.

2/23/2014

41

Lek A je potentniji odB, oba leka pokazuju isti efikasnost

Lek C manje potentan i manje efikasan u odnosu na lek A i B

Lek A Lek B

Lek C

ED50za lek A

ED50za lek B

ED50za lek C

0

50

100Bi

ološ

ki e

feka

t

log [lek]

Razlika u potentnosti i efikasnosti

Neurotransmiter

Neurotransmiter

agonistagonist

antagonistantagonist

Farma-kološki odgovor

Farma-kološki odgovor

NemaFarma-kološkog odgovora

Receptor

Receptor

Receptor

Klasifikacija lekova na osnovu lek-receptor interakcije

2/23/2014

42

Klasifikacija lekova na osnovu lek-receptor interakcije

• Agonista: lek koji se vezuje za receptor i inicira ćelijski odgovor; i afinitet i efikasnost.

• Parcijalni agonista: Lek koji, bez obzira na dozu ne može da proizvede 100 % odgovor.

• Inverzni agonista: Lek koji se vezuje za receptor ali proizvodi efekte suprotne od agoniste; stabilizuje receptor u inaktivnom stanju.

• Antagonista: lek koji se vezuje za receptor ali ne inicira ćelijski odgovor; afinitet ali ne i efikasnost.

Log [Agonist]

Agonist

Efikasniji lek nije uvek bolji !

2/23/2014

43

Parcijalni agonista

Doza

Odg

ovor

0

20

40

60

80

100

0.1 1 10 100 1000 10000

Full Agonist

Partial Agonist

Agonista

Parcijalni agonista

0 < IA < 1

Parcijalni agonista može imati manji, veći ili isti afinitet kao i puni agonista !

Efekat parcijalnog agoniste

Parcijalni agonista

log [parcijalni agonist]

-10 -8 -6

Ukupni odgovor

Puni agonista

0

0.5

1.0

Odg

ovor

Parcijalni agonista može delovati kao antagonista !

2/23/2014

44

Inverzni agonista

Doza

-40

-20

0

20

40

60

80

100

1 1 0 1 0 0 1 0 0 0 1 0 0 0 0

Full agonist

Partial agonist

Inverse agonist

Parcijalni agonista

Agonista

Inverzni agonista

Odg

ovor

“negativna” efikasnost

Antagonizam

• Kompetitivni: antagonista se vezuje reverzibilno/ireverzibilno za isto mesto kao i agonista

• Nekompetitivni: antagonisti se ne vezuju za isto mesto kao i agonista (blokatori Ca kanala)

• Alosterni: Antagonist i agonist se vezuju za različito mesto na istom receptoru

• Fiziološki: Dva leka imaju suprotan efekat zbog različitih mehanizama (histamin i omeprazol)

• Farmakokinetski: (varfarin i fenobarbiton)

• Hemijski (u rastvoru)

2/23/2014

45

Reverzibilni kompetitivni antagonizam

0

20

40

60

80

100

0.1 1 10 100 1000 10000

A CB

koncentracija

Odg

ovor

Kompetitivni

IA=0

Nema promene u nagibu i maksimalnom odgovoru.

Koncentracija agoniste

10-2 10-1 1 10 100

0.5

1.0

Konc. antagoniste

0

1

10100

Ireverzibilni antagonizam

Odg

ovor

Smanjuju broj receptora za koje može da se veže agonista.

Organofosfati, penicilini.

Sinteza novih receptora.

Pseudo-ireverzibilan

2/23/2014

46

Nekompetitivni antagonizam

0

20

40

60

80

100

0.1 1 10 100 1000 10000

A

C

B

Odg

ovor

koncentracija

Nesavladiv ! Ne zavisi od doze ili afiniteta agoniste.

Nagib i maksimalan odgovor krive odnosa koncentracije i efekta agoniste su smanjeni.

Alosterni antagonizam

Antagonizam

Alosterna interakcija

Potenciranje efekta

Mak

sim

alni

efe

ktM

aksi

mal

nief

ekt

2/23/2014

47

c10-8 10-7 10-6 10-5 10-410-10 10-9

A + reverzibilni kompetitivniantagonist

Agonist (A)

A + ireverzibilnikompetitivniantagonist

100%

50%

A + nekompetitivniantagonist

Antagonizam nastavak…

Alosterno vezivanje-novi cilj delovanja lekova !

agonista

Odg

ovor

-ne moraju da budu strukturno slični endogenim ligandima, -mogu da postignu svoj efekat bez obzira na dozu (manja toksičnost),-selektivnost prema odredjenom podtipu receptora.

2/23/2014

48

Fiziološki antagonizam

Suprotan efekat dva leka koji se vezuju za različite receptore.

Hemijski antagonizam

Antagonizam nastao kao posledica hemijske interakcije.

Aditivnost, sinergizam

Varijacija u broju receptora

Ponovljeno injektovanje

Odg

ovor

Desenzitizacija=

Tahifilaksa

Tolerancija

2/23/2014

49

“Rezervni receptori”Receptori za hormone, neurotransmitere i peptide.

Pun efekat se postiže i bez potpune okupiranosti receptora.

% okupiranosti receptora

Efek

atNelinearna zavisnost okupiranosti i odgovora

Linearna zavisnost;50% okupiranih receptora proizvodi 50% odgovora

KVANTALNI ODNOS DOZA-ODGOVOR

Efektivna doza

Toksičnadoza

Letalnadoza

% p

opul

acije

TI = -----LD50

ED50

Korisne za određivanje doze na koju većina populacije reaguje!

TI-sigurnost primene leka !

2/23/2014

50

TŠ = -----LD1

ED99

TI = -----LD50

ED50

TI > 10

Terapeutski prozor

Željeniterapeutski efekat

Log konc. leka u plazmi0

50

100

% p

acije

nata

Lippincott´s Pharmacology, 2006

Primer: varfarin, uzan terapijski indeks

Neželjenisporedni

efekat

2/23/2014

51

0

50

100

Desired

therapeutic

effect

Primer: širok terapijski indeks

Lippincott´s Pharmacology, 2006

Neželjenisporedni

efekat

Log konc. leka u plazmi

% p

acije

nata

Terapeutski prozor

Željeniterapeutski efekat