Univerzitet u Novom Sadu

Prirodno-matematicki fakultet

Antivirusni lekovi

Profesor:Dr Natasa Krejic

Studenti:Danka Lucic

Tijana StojancevicMarina Marceta

Jovana VujicicMarija Pesic

Petar Ostojic

Januar, 2014.

MajaSticky NoteU vidu nevidljive tabele, pa sa leve i desne strane po grb

1 Uvod

Antivirusni lekovi su klasa lekova koja se specificno koristi za tretiranje virus-nih infekcija. Virusi su neprestano prisutni u svakodnevnici kao pojam stalne,cesto veoma ozbiljne pretnje zdravlju, ne samo ljudi nego i drugih organizama- biljaka, zivotinja, bakterija. Iako se o virusima, virusnim infekcijama, pa caki antivirusnim lekovima zna puno toga, problem najefikasnijeg nacina lecenjavirusne infekcije pri pojavi epidemije je veoma komplikovan. Postoje brojnestudije koje se bave ovim problemom, medutim, zbog velikog broja faktora kojiuticu na efikasnost lecenja, odgovor i dalje nije u potpunosti dobijen.

Nas cilj nije da predstavimo potpuno resenje ovog problema, vec da kroz ovajrad i jednostavnije matematicke modele, priblizimo odredeni nacin razmisljanjai izdvojimo neke vazne veze, kako bismo obezbedili dobru osnovu za dalje mod-eliranje.

Najpre cemo posmatrati model u kom je doslo do virusne epidemije, ali nijezapoceto lecenje antivirusnim lekom. Dakle, posmatracemo na koji nacin ce seepidemija razvijati bez uticaja nama najvaznijeg spoljasnjeg faktora-antivirusnogleka. Potom cemo preci na model u kojem uvodimo lecenje antivirusnim lekom.I najzad, kako bismo izbegli nezeljeni efekat prekomernog i preranog davanjaleka-otpornost (rezistenciju) na lek, posmatracemo nesto komplikovaniji model-model u koji uvodimo i rezistenciju na lek.

Prvi korak u resavanju problema najbolje strategije lecenja jeste definisanjenajbolje, odnosno optimalne strategije lecenja. Sta to za nas znaci? Optimalnastrategija lecenja je ona koja minimizira stopu napada virusa, a nju definisemona sledeci nacin:

A =S0 SfS0

gde su S0 i Sf broj osetljivih osoba na virus na pocetku i na kraju epidemijerespektivno. Problem minimizacije A je ekvivalentan problemu maksimizacijeSf .

Za datu populaciju od N ljudi, neka je s(t) = S(t)N broj osetljivih u vremenuu odnosu na celu populaciju, dakle s(t) uzima vrednosti od 0 do 1, i neka je

i(t) = I(t)N broj inficiranih u vremenu u odnosu na celu populaciju pa takodeuzima vrednosti od 0 do 1). t (t0, tf ) gde je t0 vreme u kojem pocinje epi-demija, a tf = {t; I(t) < 1} vreme u kojem se zavrsava epidemija.

Ovakav zapis ce nam trebati radi lakseg prikazivanja rezultata u MatLabu,jer su populacije na kojima posmatramo epidemiju uglanvom velikog obima.Takode na ovaj nacin nas model pokriva modeliranje za populaciju proizvoljnevelicine.

1

MajaSticky Notesmanjiti razmak izmedju dva pasosa

MajaSticky Notemozda da boldujemo formule da bi bile upecatljivije

MajaHighlight

Neka je kontaktni parametar, odnosno prosecan broj ljudi sa kojim infici-rana osoba dodje u kontakt pri kojem dolazi do infekcije u jedinici vremena (uovakvim modelima za jedinicu vremena se najcesce uzima 1 dan), a je stopasa kojom se osoba izleci ili umre, odnosno izade iz grupe I sama od sebe.

Neka je u odredenom trenutku t0, I(t0) uslo u grupu inficiranih. Svaka od tihosoba umre ili se oporavi sa stopom I . Ako izlaske iz grupe I(t) posmatramokao Poasonov proces dat sa

Pk(t) =(t)k

k!et

odnosno, kao verovatnocu da se u vremenskom intervalu duzine t desi kdogadaja, onda ga mozemo definisati kao

P0(t) =(It)

0

0!eIt

odnosno verovatnoca da od trenutka t0 u intervalu duzine t nemamo nijedanizlazak iz grupe I. Kako je data eksponencijalna raspodela sa parametrom I(izlazak iz I u jedinici vremena), to znaci da je ocekivano vreme zadrzavanja uI jednako 1I (vreme izmedu dva izlaska).

2

MajaSticky Notemozda je lepse reci: Sto predstavlja verovatnocu

2 Osnovni model

Posmatramo sada osnovni model, tj. model bez lecenja. Opisimo kretanje grupeS i grupe I nakon pocetka epidemije.

S = ISI = IS I

(1)

Ovaj model deli populaciju u tri grupe: osetljive, zarazene i one koji sunapustili sistem (oporavili se ili umrli).

Grafik 1: Broj inficiranih I i broj osetljivih na virus S u toku vremena

Na Grafiku 1. je predstavljeno kretanje dela populacije osetljive na virusnuepidemiju tokom vremena, punom plavom linijom, dok je sa isprekidanom ze-lenom predstavljeno kretanje dela populacije inficirane virusom, koje smo obelezilisa s(t) i i(t), respektivno. Mozemo da primetimo da broj inficiranih dostizemaksimum za s(t) = . Ovo cemo jos bolje pokazati grafikom koji pokazujezavisnost broja inficiranih i od broja osetljivih s. Grafik 2. predstavlja brojinficiranih i kao funkciju od broja osetljivih s. Kretanje po krivoj i(s) posma-tramo s desna na levo. imax dostze se za s(t) =

.

Takode, ovim grafikom predstavljene su krive i(s) za razilicite pocetne uslove zapocetak epidemije. Primecujemo da krive zavrsavaju sa razlicitim vrednostimabroja osetljivih na kraju epidemije (sf ). Kako je nas krajnji cilj u ovom modeluda maksimiziramo sf , nas cilj se svodi na to da pratimo najnizu mogucu krivu.

3

MajaHighlight

MajaSticky Notepreci u novi red

MajaHighlight

Grafik 2: Broj inficiranih I u zavisnosti od broja osetljivih S (za razlicite pocetnetrenutke obelezene kvadraticima)

3 Model sa lecenjem

Primetimo, ukoliko odmah po pocetku epidemije tretiramo sve inficirane, epi-demija se odmah zavrsava, odnosno Sf = S0. Medutim, kako postoji mogucnostrazvoja rezistencije kod svake osobe podvrgnute lecenju, moze doci do pojaveepidemije izazvane rezistentnim tipom virusa.

Grafikom 3. predstavljeno je lecenje 2x osoba u odredenom trenutku tokomrazvoja epidemije. Tretiranjem ovih 2x osoba prelazimo na nizu krivu, i zavrsavamoepidemiju sa vecim brojem sf . Postavlja se pitanje da li postoji razlika ako 2xosoba lecimo odjednom, kao u ovom slucaju ili postepeno, na primer, iz dvaputa? Odgovor na ovo pitanje je ne i dat je Grafikom 4.Iz ovog razloga, kao sto je i u radovima koji su do sada na ovu temu radenipokazano, zakljucujemo da nije bitno kako smo osobe lecili tokom vremena, veckoliko njih smo lecili.

Oznacimo sa u(t) stopu lecenja, tj. deo inficiranih osoba koje lecimo u odred-jenom trenutku t, t u [0, umax], gde je umax 1 Osobe podvrgnute lecenjuoznacene su sa T .

4

MajaSticky Notei u radovima koji du radjeni do sada na ovu temu

MajaHighlight

Grafik 3: Tretiranje 2x inficiranih odjednom

Grafik 4: Tretiranje 2x inficiranih iz dva puta

5

U pocetni model uvodimo lecenje, pa na taj nacin dobijamo sledeci model:

S = (I + TT )SI = (I + TT )S (I + u)IT = uI TT

(2)

pri cemu T predstavlja kontaktni parametar osoba iz grupe T sa ostatkompopulacije.

Osobe koje tretiramo sa verovatnocom k razvijaju rezistenciju. kI(t0) zarazenihce razviti rezistenciju. Koristeci ovaj nacin lecenja mi cemo suzbiti pocetnuepidemiju, ali postoji mogucnost da se razvije nova epidemija prouzrokovanarezistentnim tipom virusa sa pocetnim brojem kI(t0).

Ukoliko je R0 = kI0 > 1 tada tretiranjem u trenutku t0 dolazi do razvijanjaepidemije rezistentnog virusa, pa necemo tretirati odmah.A ukoliko je R0 = kI0 < 1, tada tretiramo odmah.

Kretanje populacije od jedne do druge grupe prikazacemo sematski na Grafiku5.

Grafik 5:

6

MajaHighlight

MajaSticky Notena sledecoj semi

4 Konacan model lecenja

Ponovimo:

Cilj lecenja jeste smanjiti stopu napada virusa, odnosno A definisano napocetku. Osim suzbijanja epidemije, lecenje ima i druge posledice.

4.1 Efekti lecenja

1. lecenje suzbija sirenje senzitivnog tipa virusa

2. pod uticajem lecenja moze doci do pojave prelaska senzitivnog tipa virusau rezistentni tip virusa

3. suzbijanje senzitivne epidemije dovodi do izlozenosti populacije rezistent-nom tipu virusa

Cilj je napraviti takvo optimalno lecenje koje ce balansirati ova tri efektalecenja.

4.2 Pretpostavke o lecenju

1. U trenutku t = t0 kada zapocnemo lecenje, tretiracemo sa stopom u(t0) =umax i tretiranje nastavljamo do kraja sa tom istom stopom.umax moze biti neograniceno, odonosno umax = 1 i tada smo sigurni da jelecenje zahvatilo sve inficirane osobe, ili moze biti ograniceno kada tretiramosamo deo inficiranih osoba.

2. Dinamika odvijanja dogadaja u grupi lecenih T (t) je brza u odnosu nadinamike u grupama osetljivih S(t) i zarazenih senzitivnim tipom virusa I(t).Iztog razloga vise ne posmatramo grupu T (t). Osobe koje se lece su ili odmahizlecene pa napustaju sistem, ili razvijaju rezistentnost sa verovatnocom k, pase ubrajaju u grupu zarazenih rezistentnim tipom virusa, R(t).

Neka su I(t) i S(t) grupe definisane na pocetku, i dodajmo jos i grupu R(t)koja predstavlja broj ljudi zarazenih rezistentnim tipom virusa.

Sada konacan dinamicki model koji posmatramo izgleda:

7

dS

dt= (II + RR)S

dI

dt= IIS (I + u)I

dR

dt= RRS + kuI RR

(3)

Kako sada imamo dve grupe inficiranih, I i R, razlikovacemo koeficijent : Iza grupu I i R za grupu R. Isto tako razlikujemo i koeficijent : I i R. Naosnovu ovih koeficijenata optimalna strategija lecenja se moze okarakterisati isa sledece tri vrednosti, RI , RR i RIR.

RI predstavlja osnovni reprodukcioni broj, odnosno broj mogucih zarazaprouzrokovanih od strane jednog zarazenog iz populacije I na inace nezarazenojpopulaciji u toku njegovog zarazenog perioda.

RI =IIS(t0) =

S(t0)

SI

RR predstavlja osnovni reprodukcioni broj, odnosno broj mogucih zarazaprouzrokovanih od strane jednog zarazenog iz populacijeR, na inace nezarazenojpopulaciji u toku njegovog zarazenog perioda.

RR =RR

S(t0) =S(t0)

SR

Da bismo razumeli RIR treba da uzmemo u obzir da pocetno senzitivan virusmoze izazvati sekundarno i senzitivnu i rezistentnu infekciju. Konstanta RIRse moze interpretirati kao ukupan broj ocekivanih sekundarnih infekcija, u celojpopulaciji osetljivih koja prima tretman, izazvanih od strane pojedinca koji jepocetno zarazen senzitivnim tipom virusa.Jednostavnije, RIR je broj koji predstavlja broj ljudi koji je inficirala osobazarazena senzitivnim tipom virusa + broj ljudi koje je ta ista osoba inficiralakada je nakon lecenja presla u rezistentnu klasu.

RIR = (I

I + umax+RR

kumaxI + umax

)S(t0)

RIR se moze izraziti i na sledeci nacin:

RIR = RI(1 ) + (kRR)

8

gde je = umaxI+umax .

Pored toga SI i SR definisemo kao kolicnike odnosno kao

II

i RR .

9

5 Optimalna strategija lecenja

Kako smo vec zakljucili, kada je kI(t0) < 1 lecenje pocinjemo odmah i epidemijase zavrsava jer ne nastaje epidemija rezistentnim tipom virusa. U suprotnom,posmatracemo grafik krive kI(t) gde ce svaka tacka (S(t), kI(t)) predstavljatipocetni uslov za razvoj epidemije rezistentnim virusom.

Grafik 6: Pocetni uslovi za razvoj rezistencije i optimalna rezistentna kriva

Na Grafiku 6. vidimo sve moguce rezistentne krive i nas cilj je da lecenjepocnemo u onom trenutku kada ce se kretanje tih rezistentnih krivih nastavitipo onoj krivoj koja ima najvece Sf na kraju epidemije.

Pretpostavimo da je RI RR i da je k < 1. Odredivanje trenutka ukom je optimalno poceti lecenje svodimo na odredivanje broja s() za koje jeoptimalno poceti lecenje. U sledecim redovima dobijamo kritican broj osetljivihna virus koji je potreban da bi doslo do epidemije.

Smin = SR +k

1 k (SR SI)Posmatramo jednacine:

10

kdI

dS=kI(S )IS

dR

dS=R(RS )RRS

(4)

Izjednacavanjem

kdI

dS= k(

IIS

1)dR

dS=

RRS

1(5)

dobijamo sledecu jednakost:

kdI

dS=dR

dS

kIIS

k = RRS

11

S(kII RR

) = k 1

Smin =k

k 1SI 1

k 1SR

(6)

Odatle dobijamo da je Smin

Smin =k

1 k (SR SI) + SRPretpostavicemo da u svakom trenutku mozemo da lecimo neogranicen broj

inficiranih. Kada odredimo trenutak otpocinjanja lecenja, tretiracemo maksi-malno zarazene do kraja epidemije.

Situacija 1 : umax je neograniceno

U ovom slucaju sigurni smo da su sve inficirane osobe podvrgnute lecenjupa vreme trajanja epidemije mozemo podeliti na dva dela:1. vreme epidemije senzitivnim tipom virusa2. vreme epidemije rezistentnim tipom virusa

U ovom specijalnom slucaju odredivanje optimalne strategije lecenja svodise na odredivanje optimalnog vremena za prelaz sa prvog na drugi model. In-tegraljenjem i sredivanjem izraza

kdI

dS= k

IIS IIIIS = k(

IIS

1)

11

MajaSticky Notenekako poravnati ovo

Tabela 1: Model sa lecenjem koji moze dovesti do rezistencije

Pre lecenja Posle lecenja

Model S = SI S = RSRI = SI I R = RSR R

Pocetni uslovi (S(t0), I(t0)) = (S0, I0) (S(), R()) = (S(), kI())

dR

dS=RRS RRRRS =

RRS

1

dobijamo sledece:

SRlnS(tf ) S(tf ) = (1 k)(SminlnS() S()) + Cgde je C = k(SI lnS0 S0 I0) +R(tf )

(7)

Imamo dve mogucnosti za optimalno lecenje:

1. Momentalno tretiranje moze da spreci pojavu rezistentne epidemije:Kada je kI(t0) < 1, tada je

= t0 i ne dolazi do rezistentne epidemije.

2. Momentalno lecenje ne moze da spreci pojavu rezistentne epidemije:U ovom slucaju svaka strategija lecenja rezultira pojavom rezistentne epidemijekoja na zavrsetku ima sledeci odnos S(tf ) < SR (ovo sledi iz objasnjenja za SIi SR). Kako je nas cilj maksimizacija S(tf ) uradicemo to maksimizacijom levestrane jednacine (7) (jer funkcija sa leve strane ima maksimum kada je S(tf )maksimalno). Stoga, vreme pocetka lecenja maksimizirace levu stranu jednacine(7), a istovremeno ce maksimizirati i S(tf ). Drugim recima, optimalno je odla-gati lecenje do vremena takvog da je S() = Smin.

Situacija 1 : umax je ograniceno

U ovom slucaju tretiramo samo deo od svih inficiranih. Tada, u trenutkulecenja paralelno postoje obe epidemije, i senzitivnim i rezistentnim virusom.

Ponovo imamo dva slucaja:

1. Ako momentalno tretiranje sprecava epidemiju, tada tretman treba zapocetiodmah.

2. Ako momentalno tretiranje ne sprecava epidemiju, tada treba odlozitilecenje.

Odnosno, ako je S(t0) < Smin lecenje treba zapoceti odmah, a ako jeS(t0) > Smin lecenje pocinjemo u trenutku kada se Smin dostigne.

12

Takode, lecenje treba zapoceti odmah ako je RIR > RR. Ovaj uslov ekvivalen-tan je sa:

1. RIR = (I

I+umax+ RR

kumaxI+umax

)S(t0)

2. RR =RRS(t0)

Dakle,

RIR > RR II + umax

+RR

kumaxI + umax

>RR

Odnosno,

umax < I(SR

1 k SI

1 k ).

Mnozeci ovu nejednakost sa kI dobijamo

kumaxI