Cefalosporinas carmen
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CefalosporinasMa. del Carmen Canales Aguilar
1940: Brutzo
Cagliari en Cerdea
Efectos inhibitorios de sustancias producidas por otro microbio
Acremonium chrysogenum Primera fuente microbiana de una cefalosporina Gram + y Gram 1948: Envio cultivo a Florey Howard
Productos de fermentacin de
C. acremoniumCefalosporina P Gram +PROTOTIPO DE LAS CEFALOSPORINAS
Cefalosporina N Gram -
Cefalosporina C Estafilococos y B.cereus
Estructura bsica de una cefalosporinaActividad antimicrobinanaR1 Anillo -lactmico
S
Anillo de dehidrotiazolidina de 6 miembros: ncleo Cefem
C HN 7O N O
Sustituciones en posicin1 Agregado en posicin 3 o 7 Agregado de diferentes cadenas L acilo (7)
3
R2
Cambios en los COOparmetros farmacolgicos y metablicos Familia de antibiticos de lascefalosporinas
Ampliar espectro de actividad
Mejorar las caractersticas farmacocinticasAmpliar actividad a bacterias de dificil Tx como Pseudomonas spp, Citrobacter spp, Serratia spp, Enterobacter.
Aumentar la estabilidad frente a hidrolisis
Describir nuevas propiedades biolgicas como la inmunomudolacin
Primeras cefalosporinas Bacilos gram El agregado del grupo metoxi en la posicin 7, en remplazo de un H CEFOXITINA
Unin menor de estos a las PBPs cocos gram + Streptomyces lactamdurans actividad menor vs estafilococos y Sintesis de cefamicinas: cido 7-aminocefalosporanico estreptococos Este agregado confiere una mayor estabilidad frente a blactamasas de muchos bacilos gram Bacteroides fragilis y una mayor actividad antibacteriana
Cefoxitina: Excelente actividad en contra de anaerobios. Pobre Actividad limitada en Excelente contra de gram actividad en actividad contra Staph. y positivos. Ceftriaxona Actividad en Strep. contra de gram vs neumococo contra de gram positivos positivos y gram negativos
Primera Generacin Algunas infecciones comunitarias producidas por gram negativos
Segunda Generacin Mejor cobertura contra gram negativos que la primera generacin.
Tercera Generacin
Cuarta Generacin
Activas en contra Ninguna de bacilos gram Cefalosporina con negativos. actividad en contra Ceftazidima: de Enterococcus.
Pseudomonas
Clasificacin
Actividad antibacterianaCapacidad para atravesar la pared celular Resistencia a inactivacin x blactamasasMecanismo de resistencia Hidrolisis del anillo blactamico
Unin a PBPs
Membrana Externa de las Bacterias Gram NegativasPorina
Lipopolisacrid o Membrana Externa
FosfolpidosLipoproten a Peptidoglucano -lactamasa PBP
Antibiticos -lactmico
Espacio periplsmic o
Membrana plasmtica
Mecanismos de Resistencia a -lactmicos en Bacilos Gram Negativos Prdida de las PorinasMolculas polares pequeas: glucosa, nutrientes esenciales y antibiticos lactmicosPorinaMembrana externa
OMP
Ejemplos de Mutacin:
E. aerogenes Gen omp36Periplasma
Membrana citoplsmati ca
Ausencia de expresin de las OMP y resistencia a diversos antibiticos
OMP: Outer membrane protein
James CE et al. How -Lactam antibiotics enter bacteria: a dialogue with the porins. PLoS ONE 2009; 4: e5453
Mecanismos de accinUnin covalente del blactmico Interrupcin del ensamblaje Nacetilglucosamina
PBPs
Molculas precursoras del peptidoglucano
Interrupcin de la sntesis
Bloqueo de actividad transpeptidasa
N-acetilmuramico
Destruccin
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ESTRUCTURA DE LOS PEPTIDOGLUCANOS
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G l u M u rG l u M u r
Formacin de la capa de peptidoglucanos a travs de transpeptidacin mediada por las PBPs.
PBP
PBP
PBP
PBP
PBP
PBP
NAG: N-acetil glucosamina (monmero disacrido) NAM: N-acetil murmico (pentapptido)