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高雄醫學大學

新陳代謝內分泌科

林昆德主治醫師

糖尿病腎病變

2糖尿病腎病變工作坊 2010

糖尿病腎臟病變的篩檢及分期

中華民國糖尿病衛教學會

主要參考文獻1) ADA: Clinical practice and recommendations. 2004; S79-83. 2) ADA: Clinical practice and recommendations. 2012; S34-36.3) KDOQI, Clinical practice guidelines and Clinical practice

recommendations: Screening and diagnosis of diabetic kidney disease. Am J Kidney Disease. 2007; S42-61.

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3糖尿病腎病變工作坊 2010

學習目標

1) 熟知糖尿病腎臟病變篩檢的時機2) 確實瞭解白蛋白尿篩檢的方法及流程3) 熟練糖尿病腎臟病變的分期4) 瞭解糖尿病腎臟病變的自然病程5) 熟習糖尿病腎臟病變的危險因子

“Epidemiological transition” in newly industrialised nations

Cockram CS 2000. HKMJ; 6 (1): 43-52Mohan et al 2007. Indian J Med Res; 125: 217-230

Adapted from IDF Diabetes Atlas 4th ed., 2009

Aging population

Dietary changes Reduced physical activity

UrbanisationUnhealthy lifestyle choices

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第2型糖尿病的疾病生理學

Urbanisation, Western dietary habits linked to obesity rates

• Emergence of obesity linked to lifestyle changes associated with urbanisation, modernisation

– Population adopts Western dietary habits, decreased physical activity etc.

Chiarelli and Marcovecchio 2008. EJE; 159: S67-S74Yach et al 2006. Nature Medicine; 12(1): 62-66

1970 2000

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Diabesity

• 90% of T2DM is associated with weight gain in western countries1

• Driven further by childhood obesity

• Diabetes and obesity together increase risk of death by ~7-fold vs those with no medical conditions2

• 58% T2DM globally3 is caused by having a BMI >21kg/m2

1. WHO and IOTF

2. Oldridge N. J Clin Epidemiol 2001;54:928-34

3. Diabetes Atlas, 2nd Edition

Diabetes and obesity -- “diabesity” -- are twin, interrelated epidemics that threaten to engulf the world’s healthcare systems

如何控制糖尿病？

飲食 運動 藥物 自我監測

規律的生活

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糖尿病的治療• 飲食

• 運動

• 衛教

• 藥物

‧血糖

‧血壓

‧血脂

‧Primary prevention

糖尿病治療選擇-藥物治療

10

糖尿病有九大類治療藥物

口服1.磺醯尿素類Sulfonylurea(SU)2. Meglitinides3. 雙胍類Biguanide4. Thiazolidinediones(TZD)5. α-glucosidase inhibitors6. 腸泌素增強劑 (DPP-4 inhibitor)7. Dapagliflozin…

注射劑8.胰島素insulin9.GLP-1作用劑(exenatide)*

固定劑量複方藥物 GlucoMet®JanuMet®, Amaryl M®…

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6

7

6

9

8

HbA

1c(%

)

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OAD monotherapy

Diet andexercise

OAD combination

OAD + basal insulin

OAD monotherapyup-titration

Duration of diabetes

OAD + multiple daily

insulin injections

HbA1c = 7%

OAD = oral antidiabetic

Conservative management of glycemia traditional stepwise approach

Del Prato S, et al. Int J Clin Pract 2005; 59:1345–1355.

HbA1c = 6.5%

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7

7

6

9

8

10

HbA

1c(%

)

Duration of Diabetes

Diagnosis +5 years +10 years +15 yearsTreatment failure Early combination therapy

Earlier Use of Combination Therapy May Improve Treating to Target

Del Prato S, et al. Int J Clin Pract. 2005,59:1345-55

糖尿病慢性併發症

25X

17X

2X

2 - 6X5X

The leading cause of ESRD

The leading cause of blindness

The leading cause of mortality

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血膽固醇過高為什麼會對心臟有不好的影響？

正常健康的

冠狀動脈血管

膽固醇逐漸堆積在血管壁，造成血管彈性減少血管內徑縮小，減少血液流量。

血脂肪過高，血液在變窄的動脈內，血流量減少，使心臟無法得到養分和氧氣，導致心臟病發作。

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什麼叫做潛伏性糖尿病？

正常人 潛伏性糖尿病人 糖尿病人

空腹血糖耐受障礙者

葡萄糖耐性不正常者

空腹血漿血糖

不到100 100-125 * 126以上

口服葡萄糖耐性第二小時

不到140 不到140 140-199 200以上

血糖值單位:毫克/每百毫升 mg/dL

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21糖尿病腎病變工作坊 2010

大 綱

1) 糖尿病腎臟病變篩檢的時機(ADA)2) 蛋白尿篩檢的方法及流程(ADA, NKF)3) 糖尿病腎臟病變分期 (ADA, NKF)4) 糖尿病腎臟病變的自然病程5) 糖尿病腎臟病變的危險因子及病理變化

22糖尿病腎病變工作坊 2010

糖尿病腎臟病變篩檢的時機

1. 第1型糖尿病人診斷第五年後，開始篩檢白蛋白尿(albuminuria)。

2. 第2型糖尿病人診斷糖尿病後，以及妊娠性糖尿病人應立即篩檢。

3. 每年至少測量一次血液肌酸酐，以估算GFR（eGFR)，做為慢性腎臟疾病（Chronic kidney disease，CKD）之篩檢。

4. 未出現微量白蛋白尿(microalbuminuria)的病人，每年篩檢一次尿液白蛋白和血清肌酸酐。

(ADA: Clinical practice and recommendations. 2011; S33-35)

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23糖尿病腎病變工作坊 2010

大 綱

1) 糖尿病腎臟病變篩檢的時機(ADA)2) 蛋白尿篩檢的方法及流程(ADA, NKF)3) 糖尿病腎臟病變分期 (ADA, NKF)4) 糖尿病腎臟病變的自然病程5) 糖尿病腎臟病變的危險因子及病理變化

24糖尿病腎病變工作坊 2010

白蛋白尿篩檢的方法

1. 測量早晨第一次尿液之白蛋白／肌酸酐比值（urine albumin / creatinine ratio, ACR）。

2. 收集24小時尿液，測量白蛋白排泄量，同時測定Ccr。3. 收集4小時或整夜尿液，測量白蛋白排泄量。

(1) 因為尿液白蛋白測量的變異度（variability）大，因此在3-6個月測量三次，二次以上增加時，才可診斷為微量白蛋白尿或白蛋白尿。

(2)在確定微量白蛋白尿後，每年應再測定一次。

(3)高血糖、運動、泌尿道感染、高血壓、心臟衰竭和急性疾病時，會增加白蛋白尿。

(ADA: Clinical practice and recommendations. 2011; S33-35)

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25糖尿病腎病變工作坊 2010

早期糖尿病腎臟病篩檢-IDF照護指引

KD1標準

照護

每年以尿液試紙檢查晨起第一泡 (或隨機樣本)

1. 如尿蛋白反應陽性- 檢查是否有尿路感染- 檢查 protein:creatinine ratio (PCR)

2. 如尿蛋白反應陰性，檢查尿液白蛋白：- 實驗室檢查 albumin: creatinine ratio

(ACR)3. 檢查血清 creatinine ，估算 GFR

(IDF: Global guideline for type 2 diabetes: chapter 14: kidney disease. 2005; 55-58)

26糖尿病腎病變工作坊 2010

白蛋白排泄異常的定義

分類 Spot collection(mg/gm creatinine)

Normal

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27糖尿病腎病變工作坊 2010

有無可能影響尿液白蛋白排出的情況?

微量白蛋白尿，開始治療

3次之中有2次為陽性

3~6個月內檢驗微量白蛋白尿3次

白蛋白陽性

治療，待情況消除，再次確認尿白蛋白是否為陽性

一年複檢

是

是

是

否

否

否 檢測微量白蛋白尿

否

是

(ADA: Clinical practice and recommendations. 2004; S79-83)

微量白蛋白尿的篩檢

28糖尿病腎病變工作坊 2010

NKF-KDOQI之糖尿病腎臟疾病之篩檢指引(2)1. 對大多數糖尿病人而言，符合下列條件，其CKD應為DKD。

(1)出現macroalbuminuria(2)microalbuminuria且出現糖尿病視網膜病變(3) 第1型糖尿病人罹病期超過十年以上

2. 出現下列情況時，CKD應考慮DKD以外之病因：(1)無視網膜病變(2)低GFR或GFR降低太快(3)蛋白尿增加或腎病症候群出現迅速(4)高血壓不易控制(5)出現尿液sediment(6)其他全身性症候(7)開始ACE inhibitor或ARB後三個月內GFR下降30%以上

(KDOQI. Am J Kidney Disease. 2007; S42-61)

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29糖尿病腎病變工作坊 2010

大 綱

1) 糖尿病腎臟病變篩檢的時機(ADA)2) 蛋白尿篩檢的方法及流程(ADA, NKF)3) 糖尿病腎臟病變分期 (ADA, NKF)4) 糖尿病腎臟病變的自然病程5) 糖尿病腎臟病變的危險因子及病理變化

30糖尿病腎病變工作坊 2010

第2型糖尿病腎病變的分期

分期名稱Urine albumin/creatinine ratio

(mg/gm)

Normal 300

(ADA: clinical practice and recommendations. 2011;S33-35)

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31糖尿病腎病變工作坊 2010

慢性腎臟疾病(Chronic kidney disease)的分期

Stage 說明 GFR (ml/min per 1.73 m2 BSA)

1 Kidney damage* with normal or increased GFR ≧90

2 Kidney damage* with mildly decreased GFR 60-90

3 Moderately decreased GFR 30-59

4 Severely decreased GFR 15-29

5 Kidney failure 60 1+2 at risk possible DKD DKD

30-60 3 unlikely DKD† possible DKD DKD

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33糖尿病腎病變工作坊 2010

34糖尿病腎病變工作坊 2010

大 綱

1) 糖尿病腎臟病變篩檢的時機(ADA)2) 蛋白尿篩檢的方法及流程(ADA, NKF)3) 糖尿病腎臟病變分期 (ADA, NKF)4) 糖尿病腎臟病變的自然病程5) 糖尿病腎臟病變的危險因子及病理變化

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35糖尿病腎病變工作坊 2010

35

糖尿病腎病變的自然病程 (I)

第1型糖尿病:• 微量白蛋白尿期:接近~80%的病人,在10-15年中進展至蛋

白尿期(每年腎絲球過濾率(GFR)衰退速度10-20%;但良好的控制,只有30-45%的微白蛋白尿期的病人在10年中,進展至蛋白尿期。

• 蛋白尿的盛行率是15-40%,高峰期是罹病15-20年左右。• 巨量白蛋白尿期:約50%的病人會在10年內,而75%的病人

會在20年內進入末期腎病變(GFR衰退速度:2-20 ml/min/yr)

36糖尿病腎病變工作坊 2010

-3 0 3 5 10 15 20 25

120 60 2.0 >5

120 150 150

1.0 0.8

Time from onset

of diabetes, years

GFR, mL/min

Serum creatinine, mg/dL

Microalbuminuria

Gross proteinuria

Incipient nephropathy

30 -300 mg/gm Cr

Predict DN and CV disease

Hypertension

Overtnephropathy

>300 mg/day

Hypertension: commonly,

multiple causes

Pathologic changes: likely

irreversible

Glomerular hyperperfusionRenal hypertrophyIncrease GFR, GBM thickening

第1型糖尿病腎病變

的自然病程

(Harrison’s Principle of Internal Medicine)

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37糖尿病腎病變工作坊 2010

第1型糖尿病腎臟病變的自然病程

分期 特微 時間進行至下一期的百分比(沒有治療的情形下)

1腎臟功能改變☉高濾過和增殖肥大

糖尿病診斷初期 100%

2腎臟結構改變☉腎臟損害

2~3年 35~40%

3初期腎臟病變，微白蛋白尿

7~15年 80~100%

4臨床腎臟病變☉蛋白尿

10~30年 50~75%

5 末期腎臟病變 20~40年 75~100%

(2007年糖尿病衛教核心教材 2007:158-168)

38糖尿病腎病變工作坊 2010

38

糖尿病腎病變的自然病程(II)第2型糖尿病:• UKPDS研究顯示:微量白蛋白尿的發生率每年大約2%;診斷

10年後,微量白蛋白尿的盛行率是25%。• 大約有50 %的微量白蛋白尿病人會在5-10年內進入巨量白蛋

白尿期。

• 巨量白蛋白尿的盛行率有相當大的差異 (5-20%):只有20%的病人在往後的20年內,會進入末期腎病變。

• GFR 下降有相當大的個人的差異(~0.5 ml/min/month)。

正常年輕人的GFR:80-130 ml/min/1.73m2在50歲以後的腎功能隨年齡衰退,速度大約是~10

ml/min/decade (每10年下降10 ml/min)GFR: 是評估整體腎功能的最佳指標 Diabetes Care 2004; 27:S79-83

Diabetes Care 2005; 28(1):164-176

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39糖尿病腎病變工作坊 2010

No nephropathy

microalbuminuria

macroalbuminuria

Elevated plasma creatinine or renal

replacement therapy

2.0%

2.8%

2.3%

1.4%

0.7%

(1)

(51%)

3.0%

2.0%

(2.2)

(66%)

4.6%

3.5%

(3.4)

(75%)

19.2%

12.0%

(13.9)

DEATH

第2型糖尿病人不同腎臟病變時期之每年轉變率(annual transition rate)，總死亡率(a)及心血管死亡率(b). (UKPDS 64, Kidney International 2003, 225 - 32)

CV mortality

0.1%

0.1%

0.3%

a

a

a

a

b

b

b

b

40糖尿病腎病變工作坊 2010

腎臟衰竭(GFR

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41糖尿病腎病變工作坊 2010

糖尿病相關之其他腎臟疾患

Urinary tract infection (泌尿道感染)Emphysematous pyelonephritis (產氣性腎盂腎炎)Emphysematous cystitis (產氣性膀胱炎)Papillary necrosis (乳突性壞死)Bladder dysfunction (Neurogenic bladder) (神經性膀胱)Contrast agent-induced acute renal failure (顯影劑誘發之急性腎臟衰竭)Low renin/aldostertone RTA, Type 4 (低腎素/皮質醛酮腎小管酸血症)

(exacerbated by ACEI, ARBs)

42糖尿病腎病變工作坊 2010

大 綱

1) 糖尿病腎臟病變篩檢的時機(ADA)2) 蛋白尿篩檢的方法及流程(ADA, IDF, NKF)3) 糖尿病腎臟病變分期 (ADA, NKF)4) 糖尿病腎臟病變的自然病程5) 糖尿病腎臟病變的危險因子及病理變化

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43糖尿病腎病變工作坊 2010

糖尿病腎臟病變的危險因子

可以治療的 不可治療的

高血糖 遺傳

高血壓 糖尿病罹病期

高血酯 糖尿病罹病年齡

吸煙 高血壓家族史

高蛋白質攝取

B型肝炎的預防糖尿病腎病變家族史

44糖尿病腎病變工作坊 2010

Blood pressure (systolic)a,b,c,dUrine albumina,b,cEthnicity(India Asian)a,b,cSex (male, female) a,b,cIncreased WCa,b,c

HbA1ca,bPlasma TGa,b

Previous CVDa,b

Smokinga,cPrevious retinopathya,c

Plasma creatinineb,c

Increased WBCaLDL cholesterolbAgecPrevious sensory neuropathyd

Development of amicro-albuminuria(n=756), bmacroalbuminuria(219), ceGFR

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45糖尿病腎病變工作坊 2010

嚴重高血糖(包括DKA, HHS)嚴重高血壓感染，尤其是泌尿道感染神經性膀胱及其他阻塞性腎疾病心臟衰竭非類固醇抗炎藥物腎毒性藥物碘化物顯影劑其他壓力狀況

＊治療疾患或停服藥物後，通常腎臟功能異常會恢復正常

會影響糖尿病人腎臟功能的疾患或藥物

46糖尿病腎病變工作坊 2010

糖尿病腎臟病變的病理變化

1. 腎絲球：腎絲球基底膜厚度增加，腎膈間質增大(mesangial expansion)，形成結節性(nodular)或瀰漫性(diffuse)腎絲球硬化。微血管及微小血管硬化，足細胞(podocyte)脫落，Bowman氏胞囊增厚。

2. 腎小管：腎小管基底膜增厚，初期腎小管肥大，之後表皮細胞變小或萎縮，管腔變小。

3. 間質(Interstitium)：單核細胞，吞噬細胞浸潤，呈現慢性發炎，最後纖維化。

4. 血管：呈現典型arteriosclerosis和arteriolosclerosis。

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47糖尿病腎病變工作坊 2010

A

B

C

A：結節性腎絲球硬化，GBM增厚B：Bowman氏胞囊增厚C：腎小管BM增厚

48糖尿病腎病變工作坊 2010

A

BCA：小動脈硬化B：腎小管病變C：間質纖維化，

單核細胞浸潤

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49糖尿病腎病變工作坊 2010

A

B

C

A：腎絲球硬化，GBM增厚

B： Bowman氏胞囊增厚

C：間質纖維化

50糖尿病腎病變工作坊 2010免疫螢光染色，腎絲球基底膜呈現線性IgG沉澱

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51糖尿病腎病變工作坊 2010

A

B

C電子顯微鏡

A：GBM增厚B：Mesangial

matrix增加C：Foot

process損害

52糖尿病腎病變工作坊 2010

糖尿病腎臟病變篩檢和分期的重要性

1)腎臟病變之分期和其他慢性併發症呈平行性，尤其是高血壓、視網膜和神經病變。

2) 微量白蛋白尿是目前腎臟病變最早期之指標。3) 微量白蛋白尿反映全身性內皮細胞功能異常。4) 微量白蛋白尿可以預測腎臟和心血管病變之發生。5)經嚴格控制高血糖、高血壓等危險因子，微量白蛋白尿是可逆的。

6) 糖尿病腎臟病變不同時期，在飲食、運動、藥物選擇和劑量不盡相同。

(Diabetes Care 2005; 28:164-176)

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53糖尿病腎病變工作坊 2010

(ADA: clinical practice and recommendations. 2011;S33-35)

GFR (mL/min/) 建議

所有病人 每年測定creatinine，UAE，K

45-60 (1)非糖尿病腎臟疾病應轉介到腎臟專科(罹病十年內第1型糖尿病人、嚴重蛋白尿、腎臟超音波異常、抗阻性高血壓、GFR迅速下降、活性尿液sediment)

(2)應考慮藥量的調整(3)每半年測定eGFR(4)每 年 至 少 測 定 electrolytes, bicarbonate, Hb,

Calcium, Phosphorus, PTH(5)確定vitamin D是否足夠(6)可測定骨質密度(7)照會營養師

30-44 (1)每三個月測定eGFR(2)每三~六個月測量electrolytes, bicarbonate, Hb,

Calcium, Phosphorus, PTH

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AZT-ONGL-11047ON-SL-TW1105002AZT-ONGL-11047ON-SL-TW1105002

Legacy effect

傳奇效應…再長的路，一步步也能走完；再短的路，不邁開雙腳也無法到達。千里之行，始於足下。

Self Management Is Still Important…

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The End!

1970 2000