Cardiovascular 심장과혈관 Updatecvupdate.co.kr/pdf/7_3.pdf · 2015. 2. 12. · 주제:...

Vol. 7 No. 3 (통권 24호) 2005 ISSN 1229-5272

Cardiovascular Update심장과 혈관

주제 : 심혈관 생체표식인자(Cardiovascular Biomarker)

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제 1호 VOL 1 NO 1 1999 고혈압

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제20호 VOL 6 NO 4 2004 죽상동맥경화

제21호 VOL 6 NO 5 2004 돌연심장사

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제23호 VOL 7 NO 2 2005 성인 선천성 심장질환

제제2244호호 VVOOLL 77 NNOO 33 22000055 심심혈혈관관 생생체체표표식식인인자자

제25호 VOL 7 NO 4 2005 심장 판막 질환의 진단과

치료에서 새로운 이해

심장과 혈관은 연 6회 발행되며, 매호마다 다음과 같은 주제를 상세히 조명하여 심혈관질환에 한 이해를 높이고 있습니다.

심혈관질환의 진단과 위험도 및 예후 평가에 있어 현재 표적인 몇 가지

생체표식인자가 임상적으로 응용되고 있으며, 다양한 새로운 생체표식인

자들을 이용하여 심혈관질환의 위험도 및 예후를 측정하는 연구가 진행되

고 있습니다. 이중 임상적으로 널리 이용되고 있는 표식인자들은 심근 손상

을 반 하는 표식인자, 심근 허혈을 반 해주는 표식인자, 혈소판의 활성

도를 반 해주는 표식인자, 혈관염증을 반 해주는 표식인자 등이 있으며

염증에 한 반응으로 간에서 합성되는 C-reactive protein, fibrinogen,

serum amyloid A 등이 있으며, BNP가 심부전에서 널리 이용되고 있고 그

외에도 다양한 표식인자들이 있습니다.

금번호는 이와 같이 다양한 표식인자들에 한 간략한 정리를 통하여 독

자 여러분들이 쉽게 이해하는데 도움이 되고자 초점을 맞추었습니다.

특히 심혈관계 질환은 내피세포의 기능부전, 염증, 혈전 형성, 죽상경화반

형성, 심기능 저하 등의 매우 복합적인 과정의 연속으로, 각 단계를 반 하

는 많은 표식인자들이 현재 독립적으로 예후를 예측하는데 있어서 유용한

것으로 보고되고 있습니다. Proteomics의 발달로 향후에는 지금보다 더 다

양한 여러 표식인자들이 임상적으로 많이 사용하게 될 것으로 예측됩니다.

금번호의 내용이 환자의 진단 및 평가에 있어 독자 여러분께 도움이 되기

를 기원합니다.

편집위원장 정 남 식

Topics

1. Troponin and CK-MB / 구본권 (서울의 순환기내과) 16

2. C-reactive protein / 안 근 (전남의 순환기내과) 20

3. 심혈관 생체표식인자로서 BNP 검사의 유용성 / 유병수 (연세 원주의 순환기내과) 26

4. 심혈관질환에 있어서 새로운 생체표식인자 / 32홍택종 (부산의 순환기내과), 김중선 (연세의 심장내과)

CONTENTS

Introduction

심혈관질환에 있어서 생체표식인자 / 정남식 (연세의 심장내과) 10

I n t r o d u c t i o n

10 Cardiovascular Update

심혈관질환의 진단과 위험도 및

예후평가에 있어 현재 표적인

몇 가지 생체표식인자가 임상적으

로 응용되고 있으며, 다양한 새로

운 생체표식인자들을 이용하여 심

혈관질환의 위험도 및 예후를 예

측하는 연구가 진행되고 있다.

심혈관질환의 진단과 위험도 및 예후평가에 있

어 현재 표적인 몇 가지 생체표식인자가 임

상적으로 응용되고 있으며, 다양한 새로운 생

체표식인자들을 이용하여 심혈관질환의 위험도

및 예후를 예측하는 연구가 진행되고 있다. 이

러한 생체표식인자가 임상적으로 사용되기 위

해서는

첫째, 수치가 표준화되어야 하고

둘째, 특이도가 높아야 하며

셋째, 혈액에서 충분한 시간 동안 안정된 농

도로 유지된 상태에서 측정이 가능하

여야 하고

넷째, 검사의 재현성이 높아야 할 것이며

다섯째, 검사 방법이 쉽고 저렴하면서 신속

해야 할 것이다.

현재 임상적으로 널리 이용되고 있는 표식인자

들은 심근 손상을 반 하는 표식인자인

troponin T와 troponin I, creatinine kinase

MB, 심근 허혈을 반 해주는 표식인자인

ischemia modified albumin, 혈소판의 활성

도를 반 해주는 soluble CD40L 그리고 혈관

염증을 반 해주는 표식인자들이 있는데, 혈관

염증 표식인자들을 발생 부위별로 분류해 보면

혈관에서 기원하는 ICAM-1, VCAM-1, E-

selectin, P-selectin, 식 세포와 같은 염증

세포에서 분비되는 lipoprotein-associated

phospholipase A2, secretary phospholipase

A2, IL-1β, IL-6, TNF-α와 이러한 cytokine

에 한 반응으로 간에서 합성되는 C-reactive

protein, fibrinogen, serum amyloid A 등이

있다. 그 외에 BNP, matrix metalloproteinase-

9, tissue inhibitor of metalloproteinase-1,

pregnancy associated plasma protein,

endothelial microparticle 등이 있으며 그 밖

에도 다양한 표식인자들에 한 연구가 진행

중이다.

1. 심근 손상의 표식인자

심장의 Troponin

심근의 troponin 복합체는 troponin T(TnT),

troponin I(TnI) 그리고 troponin C 등 3개의

단위로 구성되어 있는데, 현재 임상적으로 이

용되고 있는 것은 immunoassay를 이용한 심

장 특이적 TnT와 TnI의 분석이다. 일반적으로

TnT와 TnI는 정상인의 혈액에서는 검출이 되

지 않기 때문에 troponin의 상승은 높은 특이

도로 심근손상을 반 하는 생체지표로서 사용

되며, ST분절상승 심근경색증 환자들을 제외

한 급성 관동맥증후군 환자들에서 troponin이

상승된 환자들은 troponin이 정상인 허혈성 심

장질환 환자들에 비해서 사망률과 예후가 나쁜

것으로 알려져 있다. 또한 ST분절상승이 없는

급성 관동맥증후군 환자에서 troponin이 상승

된 환자들에게 glycoprotein IIb-IIIa 길항제와

저분자 헤파린를 투여하 을 때 그 치료 효과

가 크고, 조기 침습적치료전략(early invasive

treatment strategy)을 시행할 때 심혈관 사

건 예방 효과가 증 되기 때문에 이러한 환자

정 남 식연세의 심장내과

심혈관질환에 있어 생체표식인자

군에서 치료방침을 결정하는데 있어서도 매우

중요한 평가 기준으로 이용되고 있다. 그렇지

만 심근손상 후 7-14일까지 혈액에서 검출되기

때문에 심근 재손상을 감별 진단하는데는 한계

점이 있으므로 혈중 검출 시간이 48-72시간인

CK-MB를 함께 측정하는 것이 진단적 효과를

높이는 좋은 방법이라 하겠다.

2. 심근 허혈의 표식인자

Ischemia modified albumin

흉통이 허혈에 의한 것임을 높은 정확도로 감

별해주는 표식인자가 있다면 조기 진단 및 치

료로 허혈성 심장사고의 감소가 가능할 것이

다. 심근 허혈이 발생하면 albumin의 N-

terminus는 허혈에 의해 변형되는데, 이는 구

리와 같은 중금속과 결합을 하지 못하고

colorimetric reagent와 결합하게 되어

albumin cobalt binding test를 통해 검출이

가능하게 된다. 최근에 한 연구에서 응급실로

내원한 208명의 흉통 환자들에서 허혈성 질환

을 진단하는데 있어 ischemic modified

albumin은 82%의 예민도를 보 고 심전도와

troponin 검사를 함께 시행한 경우 예민도가

95%로 증가함을 보고하 다. 상 적으로 특이

도는 낮지만 예민도와 negative predictive

value가 높아서 흉통이 있는 급성 관동맥증후

군 환자들 중 심전도가 비특이적이고 troponin

이 음성인 경우에는 심근 허혈에 의한 흉통을

배제하는데 도움이 되는 진단검사로서, 최근

규모 임상시험이 진행 중이다.

3. 혈관 염증 지표

혈관의 염증은 혈관의 초기 염증세포의 침착

에서부터 동맥경화반의 파열에 이르기까지 허

혈성 심질환의 병태생리를 설명하는데 있어서

필수적이다. 최근 들어 규모 임상연구를 통

해 혈관 염증의 정도가 심혈관 사건의 발생위

험을 예측하는데 유용한 평가기준으로 알려지

고 있고, 혈관의 염증 정도를 측정하는 지표로

서 다음과 같은 몇 가지 표식인자들이 임상적

으로 사용되고 있다.

1) hs-CRP

전신에 염증반응이 발생하면 염증세포에서

interleukin-6 등의 cytokine들이 생성되며,

이는 간에서 CRP(C-reactive protein),

fibrinogen 및 serum amyloid-A(SAA) 등의

생성을 촉진시킨다. CRP는 이중에서 가장 중

요한 지표로 사용되고 있는데, 특히 hs-CRP는

저급혈관염증(low grade vascular infla-

mmation)을 반 해주는 표식인자로서 모든

수치의 LDL 콜레스테롤과 Framingham risk

score에서 심혈관 질환의 예후을 예측하는데

독립적인 변수로 작용한다고 알려져 있다.

Troponin 등의 심근손상을 반 하는 표식인자

가 정상 수치인 급성 관동맥증후군 환자들에서

도 CRP의 상승은 불량한 예후를 보이는 것으

로 보고되고 있다. 현재까지 보고된 자료를 바

탕으로 hsCRP의 수치에 따라서 심혈관 사건

발생의 저위험군(< 1mg/L), 중등위험군(1-

3mg/L), 고위험군(> 3mg/L)으로 분류할 수

있으며, 특히 Framingham 10 year risk

score가 중간 수치인 6-20%에 해당되는 환자

군에서 그 임상적 유용성이 큰 것으로 보고되

고 있다. 또한 최근의 연구보고를 살펴볼 때

CRP는 단순한 염증반응의 척도에만 국한되는

것이 아니라 염증반응의 진행에 향을 미치는

것으로 알려졌다. 불안정한 죽상경화반이나 파

열된 죽상경화반 내에서 CRP가 면역 형광염색

에서 강하게 반응을 하는 것으로 미루어 보아

Cardiovascular Update 11

상 적으로 특이도는 낮지만 예민

도와 negative predictive

value가 높아서 흉통이 있는 급

성 관동맥증후군 환자들 중 심전

도가 비특이적이고 troponin이

음성인 경우에는 심근 허혈에 의

한 흉통을 배제하는데 도움이 되

는 진단검사일 가능성이 많으며,

최근 규모 임상시험이 진행 중

이다.



최근에 hs-CRP의 상승은 이미

혈관질환이 있는 환자들에서 뿐만

아니라 정상인에서도 향후 심혈관

사건 발생과 접한 연관성이 있

으며, hs-CRP가 3mg/L 이상인

사람들은 심혈관 사건 발생의 고

위험군으로 철저한 위험요인의 개

선이 필요하다고 할 수 있다.

CRP가 산화스트레스에 의해 변형되지 않은

LDL에 부착되어 염증반응의 진행에 향을 미

칠 가능성이 있고, CRP는 또한 보체 시스템을

활성화시켜 염증반응을 진행하는 것으로 보고

되고 있다. 더불어 죽상경화 발현에 핵심적인

역할을 하는 nuclear transcription factor-κB

신호체계를 자극하여 내피 전구세포의 생존과

분화를 감소시킬 뿐 아니라, 혈관 평활근에서

angiotensin type-1 receptor의 표현을 증가

시켜 혈관 평활근의 증식과 이동 그리고

reactive oxygen species의 생성을 증가시켜

죽상경화의 발현에 직접적인 역할을 하는 것으

로 알려져 있다.

최근에 hs-CRP의 상승은 이미 혈관질환이 있

는 환자들 뿐만 아니라 정상인에서도 향후 심

혈관 사건 발생과 접한 연관성이 있으며,

hs-CRP가 3mg/L 이상인 사람들은 심혈관 사

건 발생의 고위험군으로 철저한 위험요인의 개

선이 필요하다고 할 수 있다. 그 외에도 심혈관

사건의 발생을 감소시키는 statin의 효과가 가

장 두드러진 환자군이 CRP가 상승된 환자들이

었음을 볼 때, LDL 콜레스테롤 치료 목표를 설

정하는데 있어서 CRP의 수치도 고려하는 것이

바람직할 것으로 생각된다.

2) Interleukin-6

최근 들어 interleukin-6에 한 연구도 활발

히 진행 중이다. 현재까지의 연구 결과를 요약

하면 troponin 등 심근손상을 반 하는 표식인

자의 상승 여부와 상관없이 급성 관동맥증후군

환자들에서 interleukin-6의 상승이 불량한 예

후인자로 보고되고 있다. Frisc II trial에서

interleukin-6가 ≥ 5 ng/mL인 환자들이

5ng/mL 이하인 환자들에 비해 1년 사망률이

CRP 및 troponin T와는 상관없이 독립적으로

3.5배 정도 높았음을 보고하 다. 또한

interleukin-6는 치료방침을 결정하는데 있어

서 유용한 표식인자로 interleukin-6가 상승된

급성 관동맥증후군 환자들에서 조기 침습치료

(early invasive treatment)를 시행한 결과,

12개월 사망률이 65%나 감소하 고 비침습적

인 치료를 시행 받은 환자들에서도 inter-

leukin-6가 높은 환자들에서 저분자량 헤파린

을 투여한 경우 임상 경과가 현저히 호전되는

것을 보고하 다. 이와 같이 interleukin-6는

급성 관동맥증후군 환자에서 예후를 예측할 수

있는 유용한 표식인자일 뿐만 아니라 조기 침

습치료 등의 치료방침을 정하는데 있어서도 유

용하게 사용될 수 있다.

3) Lipoprotein-associated phospholipase A2

Lipoprotein-associated phospholipase A2는

phospholipid을 가수분해하는 효소 중의 하나

인 phospholipase A2 superfamily의 아형 중

하나로서 platelet activating factor

acetylhydrolase(PAF-AH)라고도 알려져 있

다. 이는 섬유모자(fibrous cap)의 식 세포

에서 강하게 발현되며 oxidized LDL을 가수분

해하여 염증 전구 물질인 lysophosphati-

dylcholine과 oxidized fatty acid을 생성하게

된다. 그리고이 과정에서생성된lysophosphati-

dylcholine이 동맥 경화를 일으키는 중요한 역

할을 하게 된다. 최근의 WOSCOPS나

MONICA study 등 에 서 lipoprotein-

associated phospholipase A2의 측정이 심혈

관질환의 고위험군을 찾는데 유용함을 보고하

다.

4) Matrix metalloproteinase-9

식세포 침윤 등의 염증반응 증가와 matrix

metalloproteinase-9(MMP-9) 등 proteinase

의 분비 증가가 급성 관동맥증후군 환자에서

동맥경화반의 파열에 중요한 병태생리학적 기

전으로 알려져 있는데, Kai 등은 급성 관동맥

증후군 환자들의 혈액에서 MMP-9 수치가 안

정형 협심증과 정상 조군에 비해서 유의하게

증가되는 것을 보고한 바 있다. 이 표식인자도

급성 관동맥증후군 환자에서 염증의 정도와 예

후를 평가하는 중요한 표식인자로 사용될 가능

성이 매우 높다 하겠다.

5) Serum Amyloid A (SAA)

Serum amyloid A는 apolipoprotein의 일종

으로 전신적 염증반응이 있을 때 예민하게 증

가하는 표식인자로서 HDL 콜레스테롤의

apolipoprotein A-I을 치하여 HDL 콜레스

테롤의 항죽상경화효과를 억제하는 역할을 하

는 것으로 알려져 있다. 이러한 이유로 SAA는

관동맥질환이 있는 환자들에서 증가되고, 또한

SAA의 증가는 관동맥질환 환자들에서 심근경

색증, 뇌경색증, 심부전증 등의 심혈관계 합병

증의 발생과 유의한 연관성이 있는 것으로 최

근 연구에서 보고되고 있다.

6) 기타

그 밖에 soluble form의 cell adhesion

molecule(VCAM-1, ICAM-1), selectin(P-

selectin, E-selectin)들은 세포에서 염증을 매

개하는 cell adhesion molecule과 selectin의

표현을 간접적으로 반 하는 지표로서, 심혈관

사건의 발생과 관련이 있다는 몇 가지 연구 결

과들이 보고되었다.

4. N-terminal Pro Brain Natriuretic Peptide

BNP는 이미 90년 초반에 그 유용성이 보고

되었으나 적절한 검사법이 개발되지 않다가

2000년 에 비로소 유용한 검사법이 개발되어

심부전의 유용한 생화학적 지표로 사용되기에

이르 다. 이는 심실의 혈역학적 변화와 스트

레스에 반응하여 주로 심실에서 생성 및 분비

되기 때문에 다른 natriuretic paptide보다 심

실 기능 이상을 잘 반 할 수 있는 것으로 알려

졌다.

최근에 응급실에 호흡 곤란으로 내원한 환자들

을 상으로 진행된 무작위 규모 임상 연구

에서 높은 negative predictive value을 보여

심부전을 감별할 수 있는 좋은 방법임을 보고

하 고, 이 외에도 BNP가 심근경색 후에 좌심

실 구혈률이 40% 이하인 환자에서 심부전을

진단하는데 다른 표지인자나 정량적인 심초음

파 검사보다 민감도가 높다는 보고가 있다. 또

한 심근경색증 환자뿐만 아니라 급성 관동맥증

후군 환자에서 예후을 예측하는 중요한 인자로

보고되고 있어 심근경색 후에 BNP 혹은 NT-

pro BNP의 측정은 심부전을 진단하고 예후를

동시에 평가할 수 있는 이점이 있다고 하겠다.

또 NT-pro BNP의 상승은 심장질환이나 신장

질환이 없는 사람들의 향후 심혈관사건 발생과

도 접한 관련이 있는 것으로 보고되고 있다.

5. 혈소판 활성도의 표식인자

Soluble CD 40 ligand

CD40/CD 40 ligand는 T cell에 의존적인 B-

cell의 활성화와 분화에 관여하는 B와 T 임파

구에 존재하는 단백질로 죽상경화의 발생에 관

여하는 세포들에서 표현되는데, 특히 CD40

ligand는 활성화된 혈소판에서 표현되어 혈소

판의 활성도를 반 해주는 표식인자로서 이에

관련된 연구가 활발히 진행 중이다. CD40/CD

40 ligand의 발현을 이끄는 초기 인자는 정확

하게 알려져 있지는 않으나 oxidized LDL이

중요한 역할을 하는 것으로 보고되었다. 내피세


BNP는 심실의 혈역학적 변화와

스트레스에 반응하여 주로 심실에

서 생성 및 분비되기 때문에 다른

natriuretic paptide보다 심실

기능 이상을 잘 반 할 수 있는

것으로 알려졌다.



향후 우리 실정에 맞는 허혈성 심

질환의 치료 가이드라인을 정하기

위해서는 한국인에서 위험 요인을

규명하고 아울러 각종 표식인자들

의 발현에 따른 위험도 분석을 하

기 위한 규모 임상 연구가 시행

되어야 할 것이다.

포에서의 CD40 신호체계는 reactive oxygen

species의 생성을 자극하고 이로 인하여 내피

세포의 NO 생성을 저하시킨다. 또한 CD40

ligand는 사람의 혈관내피세포, 평활근세포와

식세포에서 MMP의 발현을 증가시켜 경화반

의 불안정을 유발하는 것으로 알려져 있다. 이

외에도 임상 연구 결과에서 주로 활성화된 혈소

판에서 유래되는 soluble CD40L (sCD40L)

의 혈장 농도가 불안정 협심증 환자에서 증가되

어 있으며, 고위험 죽상경화반 병변을 지닌 환

자를 예측하고 미래의 심혈관사건의 위험도를

예측하는데 유용함이 보고되었다. 특히, 혈소판

활성도를 반 해 주는 표식인자로 규모 임상

연구에서, 고위험 급성 관동맥증후군 환자들에

서 glycoprotein IIb/IIIa 치료의 반응이 좋을

환자들을 선별하는데 도움을 주는 표식인자로

보고되고 있어 급성 관동맥증후군의 위험도 계

층화(risk stratifica-tion)에 유용한 검사로 이

용될 가능성이 크다 하겠다.

결론

심혈관계 질환은 염증, 혈전, 죽상경화반, 심기

능 저하 등의 매우 복합적인 과정으로 각 단계

를 반 하는 많은 표식인자들이 현재 독립적으

로 예후를 예측하는데 있어서 유용한 것으로

보고되고 있으며, proteomics의 발달로 향후에

는 지금보다 더 다양한 여러 표식인자들을 임

상적으로 많이 사용될 것으로 예측된다. 하지

만 임상의는 이들 표식인자들이 반 해주는 임

상 정보를 종합하여 효과적으로 해석하고 위험

도 계층화(risk stratification)를 하는 것이 중

요할 것으로 생각된다.

향후 우리 실정에 맞는 허혈성 심질환의 치료

가이드라인을 정하기 위해서는 한국인에서 위

험 요인을 규명하고 아울러 각종 표식인자들의

발현에 따른 위험도 분석을 하기 위한 규모

임상 연구가 시행되어야 할 것이다.

참참고고문문헌헌

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6.


S E C T I O N T O P I C 1


급성 심근경색증은 환자가 호소

하는 흉통의 양상, 심전도 변화

및 혈중 생화학적 지표의 상승 소

견으로 진단하게 되는데, 이들 중

가장 중요하고 결정적인 소견은

혈중 생체표식인자의 상승이다.

관동맥질환은 심장에 혈액을 공급하는 혈관인

관동맥이 좁아지거나 막혀서 생기는 질환을 총

칭한다. 심근으로 가는 혈액의 양(또는 산소의

양)이 점차 부족하게 되어 심근 허혈이 발생하

는 상태를 협심증이라고 하고, 혈류저하가 매

우 심하거나 혈류가 완전히 차단되어 심장근육

이 괴사되는 상태를 심근경색증이라고 한다.

심근경색증은 시간에 따라 1) 급성기(acute,

첫 수 시간부터 일주일까지), 2) 치유기

(healing, 7일부터 28일까지), 그리고 3) 안정

기(healed, 29일 이상)로 나눌 수 있다. 심근

경색증 환자들의 검사 소견들을 해석할 때에는

질환 발생 후 시간에 따른 이러한 단계들을 염

두에 두어야 한다. 급성 심근경색증은 환자가

호소하는 흉통의 양상, 심전도 변화 및 혈중 생

체표식인자의 상승 소견으로 진단하게 되는데,

이들 중 가장 중요하고 결정적인 소견은 혈중

생체표식인자의 상승이다. 최근 급성 심근경색

증의 진단 기준도 생체표식인자를 중심으로 바

뀌었는데, 심근괴사를 반 하는 생체표식인자

의 전형적인 상승과 하강이 있으면서 허혈로

인한 증상이나 심전도 변화가 있는 경우로 규

정하고 있다(표 1).

혈중 심근 생체표식인자

혈중 심근 지표로 불리는 단백질들은 심근경색

증이 발생하는 경우 괴사된 심근으로부터 혈액

구 본 권서울의 순환기내과

Troponin and CK-MB

표 1. 심근경색증의 새로운 진단 기준

Criteria for acute, evolving, or recent MI

Either one of the following criteria:

1. Typical rise and gradual fall (troponin) or more rapid rise and fall (CK-MB) of

biochemical markers of myocardial necrosis with at least one of the following:

a. Ischemic symptoms

b. Development of pathologic Q waves on the ECG reading

c. EGC changes indicative of ischemia (ST segment deviation)

d. Coronary artery intervention

2. Pathological findings of acute MI

Criteria for established MI

Either one of the following criteria:

1. Development of new pathological Q waves on serial ECG readings. The patient may

or may not remember previous symptoms. Biochemical markers of myocardial

necrosis may have normalized, depending on the length of time that has passed

since the infarct developed.

2. Pathological findings of a healed or healing MI

으로 방출된다. 특정한 단백질의 혈중 방출 속

도 및 분포는 해당 단백질의 세포내 위치, 분자

량 그리고 국소적인 혈류량 및 림프액의 흐름

에 따라 달라질 수 있다(그림 1). 단백질들의

시간 경과에 따른 방출 양상은 진단적으로 중

요하지만, 즉각적이고 긴급을 요하는 재관류요

법(thrombolysis, emergency coronary

intervention)의 시행 여부는 혈액검사 결과가

나오기 전이라도 임상 양상과 심전도 소견을

종합하여 판단해야 한다. 심근 생체표식인자를

검사하는데 시간이 걸리고 심근경색증의 아주

초기에는 이 지표들이 정상범위로 나타날 수

있으므로, 전형적인 흉부 통증과 심전도 변화

가 있는 경우에는 심근 생체표식인자가 음성이

라도 즉시 재관류 요법을 시행해야 한다(표 2).

최근에는 전혈을 이용하여 즉각적인 검사가 가

능한 키트가 개발되어 진단하기 어려운 모호한

심전도 소견을 보이는 경우에 많은 도움을 주

고 있다.

1) 크레아틴 키나제

크레아틴 키나제(creatine kinase: CK)는 4

시간에서 8시간 내에 상승하기 시작하여 일반

적으로 48시간에서 72시간 내에 정상으로 돌

아온다. CK의 단점은 골격근의 손상에 의해서

도 상승할 수 있어 심근경색증 진단에 한 특

이도가 낮다는 점이다. 예를 들어 근육 주사를

맞은 경우에도 CK는 정상의 2-3 배 정도까지

상승할 수 있다. 이 때문에 허혈성 심질환이 아

닌 다른 원인으로 발생한 흉통 환자에서 통증

조절을 위하여 마약성 진통제를 근육 주사로

투여된 경우에 심근경색증으로 잘못 진단될 수

도 있다. 또한 CK는 1) 근이 양증, 근병증,

그리고 다발성 근염 등의 골격근 질환, 2) 전기

적 심율동 전환, 3) 갑상선 기능 저하증, 4) 중

풍, 5) 수술, 6) 외상, 경련, 오랜 활동 저하 등

으로 인한 골격근 손상에 의해서도 상승할 수

있다.

혈중 CK의 MB 동종효소(CK-MB)는 심장 이


혈중 심근 지표로 불리는 단백질

들은 심근경색증이 발생하는 경우

괴사된 심근으로부터 혈액으로 방

출된다. 특정한 단백질의 혈중 방

출 속도 및 분포는 해당 단백질의

세포내 위치, 분자량 그리고 국소

적인 혈류량 및 림프액의 흐름에

따라 달라질 수 있다.

그림 1. 시간 경과에 따른 혈청 심근 생체표식인자들의 변화



심근 트로포닌은 CK와 CK-MB

가 정상 범위인 작은 심근경색증

(minor myocardial damage

or microinfarction)을 진단하

거나 골격근 손상에 의한 심근효

소 상승을 감별하는데 많은 도움

이 된다.

외의 조직에는 거의 존재하지 않으므로 CK보

다 심근 특이적이라는 장점을 가진다. 하지만,

심장 수술, 심근염, 그리고 전기적 심율동 전환

을 한 경우 등에서도 혈중 CK-MB가 상승할

수 있다. 총 CK에 한 CK-MB의 상 적인

비가 5% 이상일 경우는 CK-MB 상승이 심근

에서 기인했을 가능성이 높음을 시사한다. 그

러나 이러한 상 적인 비율도 골격근 손상에

의한 CK의 심한 상승이나 CK가 정상 범위이

나 CK-MB만 상승한 경우에는 도움이 되지 않

는다. 따라서 진단이 명확하지 않은 경우 다른

심근 생체표식인자를 측정하거나 CK, CK-

MB의 시간에 따른 변화를 관찰하는 것이 도움

이 된다. 근질환에 의한 CK-MB의 상승인 경

우 수 일간 지속적으로 높은 상태를 유지

(plateau period)하는 경우가 많다. 심근경색

후 유리되는 CK-MB의 총량은 심근경색증의

크기를 반 하지만, 검사 지표의 최고 상승 수

치는 경색의 크기와는 상관관계가 약하다.

2) 트로포닌

심근 특이 트로포닌 T(cardiac troponin T:

cTnT)와 심근 특이 트로포닌 I(cTnI)는 골격

근에도 비슷한 종류의 단백질이 존재하지만 단

백질의 아미노산 서열이 다르다. CK-MB는 골

격근에도 존재하지만 cTnT와 cTnI는 정상적

인 건강한 사람에게서는 검출되지 않는다. 심

근경색증 환자에서 CK-MB는 정상치의 10-

20배 정도 증가하는데, 트로포닌은 정상 상한

선의 20배 이상 상승한다. 따라서 최근에는 심

근특이도가 더 높은 cTnT와 cTnI가 심근경색

증의 진단을 위한 생화학적 지표로 선호되고

있다. 심근 트로포닌은 CK와 CK-MB가 정상

범위인 작은 심근경색증(minor myocardial

damage or microinfarction)을 진단하거나

골격근 손상에 의한 심근효소 상승을 감별하는

데 많은 도움이 된다. cTnT와 cTnI는 흉통 발

생 후 약 3시간 후부터 증가하기 시작하며 심

근경색증 이후 7내지 10일까지 상승할 수 있

다. 따라서 심근경색증 후 반복적인 허혈성 손

상이나 심근경색증의 재발이 의심되는 상황에

서는 단기간 동안만 상승하는 것으로 알려진

CK-MB나 미오 로빈이 진단에 더 유용하게

사용될 수 있다.

3) 미오 로빈 (myoglobin)

심근경색증 발생 후 수시간 내에 혈중으로 유

리된다. 미오 로빈은 심근경색증 이후에 가장

먼저 혈중 농도가 정상 이상으로 상승되는 심

근 효소이지만 심근 특이성이 없고 빠르게 소

변으로 배설되기 때문에 심근경색증이 발생하

고 24시간 이내에 정상 범위 내로 회복된다.

일반적으로 급성 심근경색증이 의심되는 경우

cTnT 또는 cTnI를 우선적으로 측정하는 것이

권유되고 있으며, 모든 환자에서 트로포닌과

표 2. 심근 생체표식인자들의 특성

Marker Time to elevation Mean time to peak Time to normal range

CK-MB 4 - 12 hr 24 hr 2 - 3 D

Troponin I 3 - 12 hr 24 hr 5 - 10 D

Troponin T 3 - 12 hr 12 - 48 hr 5 - 14 D

Myoglobin 1 - 4 hr 6 - 7 hr 24 hr

LDH 10 hr 24 - 48 hr 10 - 14 D

CK-MB를 동시에 측정하는 것은 비용 효율의

측면에서 적절하지 않다. 진단이 불확실한 경

우에 심근경색증의 확진을 위한 혈중 심근 효

소 검사는 입원 당시, 입원 후 6시간 내지 9시

간 후에 시행하고 음성인 경우에는 12시간 내

지 24시간 후에 다시 시행하여야 한다.

맺음말

이상과 같이 심근 괴사를 나타내는 생화학적

지표는 여러 가지 종류가 있으며, 각각의 지표

가 갖는 임상적 의미가 다르고 시간에 따른 상

승 정도의 차이가 있으므로 결과 해석에 유의

해야 한다. 또한 심근 생체표식인자는 환자의

병력 청취 및 심전도 검사에 한 평가와 같이

사용될 때 그 임상적 유용성이 훨씬 높아질 수

있다는 점을 명심해야 할 것이다.


1. Alpert JS, Thygesen K, Antman, et al.

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document of The Joint European Society of

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Companies;2005. p. 1448-62.


심근 생체표식인자는 환자의 병력

청취 및 심전도 검사에 한 평가

와 같이 사용될 때 그 임상적 유

용성이 훨씬 높아질 수 있다는 점

을 명심해야 할 것이다.



개요

C-reactive protein(C-반응성 단백질, CRP)

는 급성기 염증 상태를 나타내는 가장 민감한

반응물 중의 하나이며, 혈장 CRP 농도는 중증

상해, 세균성 감염, 염증, 외과적 수술 또는 신

생물 성장 시 100배 또는 그 이상으로 증가하

므로 염증성 질환의 활동도 측정, 수술 이후의

감염 여부, 이식 거부 여부, 그리고 염증 과정

을 추적하기 위해 CRP를 측정한다. CRP는

1930년에 처음으로 발견되었으며 1번 염색체

에 관련 유전자가 위치하고 있다. 조직의 손상,

감염, 염증 시에 분비된 interleukin(IL)-6가

간세포를 활성화시켜 mRNA 발현을 통한

CRP 생성을 증가시키는 것으로 알려져 있다.

많은 연구 결과들에서 염증 반응이 동맥경화

병변의 중요한 특징이고 급성 관동맥증후군에

서 동맥경화반의 파열 부위에 활성화된 림프구

및 단핵세포/ 식세포가 축적되며, 염증 반응

시에 식세포, 내피세포, 평활근 세포 등이 활

성화되고, 혈중에 cytokine과 급성기 반응 물

질(acute phase reactant)의 혈중 농도가 증

가한다고 알려져 있다. 급성기 반응 물질 중 하

나인 CRP는 IL-6와 같은 cytokine에 의해 자

극된 간에서 합성되며(그림 1), 간세포가 자극

된 6시간 이후부터 혈중 CRP 농도가 상승하기

시작한다.

CRP의 혈중 농도는 간세포에 의한 생성 속도

안 근전남의 순환기내과

C-reactive protein

그림 1. 간에서 C-reactive protein의 합성 및 구조

C-reactive protein(C-반응성

단백질, CRP)은 급성기 염증 상

태를 나타내는 가장 민감한 반응

물 중의 하나이며, 염증성 질환의

활동도 측정, 수술 이후의 감염

여부, 이식 거부 여부, 그리고 염

증 과정을 추적하기 위해 CRP를

측정한다.

에 의하여 결정되며, CRP의 생성 속도는 간세

포에 도달하는 cytokine 및 다른 매개체들에

의해 결정된다. 따라서, CRP의 혈중 농도는

신체에서 전반적인 염증 반응을 알아볼 수 있

는 단순하고 객관적인 지표이다.

특히 허혈성 심질환과 CRP는 죽상동맥경화증

의 발생 기전과 관련이 있다. 죽상동맥경화증

의 발생기전에 관해서는 몇 가지 설이 있지만,

그 중에서도 가장 광범위하게 인정하는 것이

‘손상에 한 반응(response to injury)’설이

다. 이 가설에 따르면, 여러 위험인자에 의한

손상으로 내피세포의 기능이 교란되고 이로 인

하여 혈관벽 기능이 떨어지게 되며 그 결과 혈

소판이 붙어 활성화되어 활성인자를 분비하고

식세포, T-림프구 등이 쉽게 내피하층으로

침투할 수 있게 된다. 그리고 low density

lipoprotein (LDL) 콜레스테롤도 쉽게 침투해

들어와 혈관내막에서 산화 변성을 겪어 산화

LDL 콜레스테롤이 된다. 식세포는 산화된

LDL 콜레스테롤을 탐식하여 거품세포(foam

cell)로 변하면서 많은 성장인자와 cytokine들

을 분비하여 내막에서는 성장인자의 네트워크

가 형성되고 이로 인해 중막에 있던 평활근 세

포들이 내막으로 이동하여 차례차례 증식을 하

여 죽상동맥경화증이 진행된다는 것이다. 이때

분비되는 IL-1이나 tumor necrosis factor

(TNF)-alpha와 같 은 primary pro-

inflammatory cytokine이 messenger

cytokine인 IL-6을 증가시키게 되고 간세포에

서 CRP의 생성속도를 증가시켜 혈중 CRP 농

도가 증가한다는 데에 근거하여 둘 간의 관계

가 알려졌다.

hs-CRP vs. CRP

전통적 검사방법은 CRP의 기저수치를 측정하

기에는 민감도가 많이 떨어졌으나 최근에는 더

욱 민감한 CRP 측정법이 개발되어 사용되고

있는데 이것이 바로 highly sensitive

CRP(hs-CRP)이며, 이 지표는 CRP의 기저

수치를 정확히 측정할 수가 있다(normal

range 0.020-0.800 mg/dL). 1990년 중반

부터 hs-CRP는 불안정형 협심증 환자의 예후

판정 및 진단에 이용되었는데, 정상범위의 상

위(> 0.3 to > 0.4 mg/dL)이면 심근경색증이

발생할 위험성이 증가하는 것으로 생각할 수

있다. hs-CRP를 건강한 집단에 하여 추적

관찰한 여러 전향적인 연구에서 hs-CRP가 증

가한 경우 심혈관 질환 또는 허혈성 심질환이

발생할 상 적 위험성이 2.3 - 4.8배 증가하는

것으로 결론이 나와 hs-CRP를 심혈관계 질환

위험성의 예측 인자로 추가할 수 있을 것이라

는 것이 정설로 되고 있다. 기존에 측정하던

CRP는 염증성 질환 추적에 이용하며, 이와 구

별하여 hs-CRP는 심혈관 질환의 검사에 따로

이용해야 한다.

hs-CRP의 이용은 급성 관동맥증후군을 나타

내는 환자에서 심근경색증이 발생할 위험성을

예측하거나, 현재 질환이 발병하지 않는 사람

에서 심혈관질환이나 허혈성 상황이 발생할 위

험성을 예측하는 것이며 위험도가 높은 환자에

게는 더욱 적극적인 치료계획을 수립할 수 있

다고 보고되었으며, 불안정형 협심증 환자나

급성 심근경색증 환자에서 hs-CRP가 예후인

자로 사용될 수 있다는 것이 규명되었다. hs-

CRP의 측정에 있어서 hs-CRP는 급성기 인자

이므로 건강한 개인에서 한 번의 검사만으로는

기저 수준을 정확이 반 할 수 없으며 개인의

기저 hs-CRP 농도를 알기 위해서는 일련의 반

복검사가 필요하다. 기존에 측정하던 CRP는

염증성질환의 추적에 이용해야 하며, 이와 구

별하여 hs-CRP(hypersensitivity - CRP)는


기존에 측정하던 CRP는 염증성

질환 추적에 이용하며, 이와 구별

하여 hs-CRP는 심혈관 질환의

검사에 따로 이용해야 한다.



CRP의 농도는 관동맥, 뇌동맥,

그리고 말초동맥의 동맥경화증과

접한 관계가 있다. 또한 혈중

CRP 농도의 증가는 급성 심장사

나 급성 심근경색증과 같은 심혈

관계 합병증과 아주 접한 관계

가 있다고 알려져 있다.

심혈관 질환의 검사에 따로 이용해야 한다.

CRP의 농도는 관동맥, 뇌동맥, 그리고 말초동

맥의 동맥경화증과 접한 관계가 있다. 또한

혈중 CRP 농도의 증가는 급성 심장사나 급성

심근경색증과 같은 심혈관계 합병증과 아주

접한 관계가 있다고 알려져 있다. Multiple

Risk Factor International Trial(MRFIT)

에서 혈중 CRP 농도와 관동맥질환으로 인한

사망률 사이에 아주 접한 관련성을 보고하

다.

임상적 의미에서 CRP의 역할

김 등은 정상인보다 관동맥질환자에서 CRP농

도가 상승하 고 특히 급성 심근경색증, 불안

정형 협심증, 안정형 협심증 환자를 상으로

내원 시 CRP 농도를 측정한 결과, 각각 3.8±

6.0 mg/dL, 1.5±3.6 mg/dL, 0.4±0.3

mg/d로서 급성 심근경색증 환자에서 내원시

CRP 농도가 가장 높았다고 하 고(그림 2),

CRP와 ESR 등의 염증 지표들이 급성 관동맥

그림 2. 한국의 정상인과 관동맥질환에서 CRP 농도의 변화

증후군 환자에서 증가하여 염증 반응이 급성

관동맥 증후군의 병인에 관여함을 보여주었다.

Liuzzo 등은 내원시 기저 CRP 농도가 높았던

불안정형 협심증 환자에서는 관동맥 중재술

이후 CRP 농도가 증가한다고 하 고, 안정형

협심증이나 내원시 기저 CRP 농도가 정상이

었던 불안정형 협심증 환자에서는 관동맥 중

재술 이후 CRP 농도가 증가하지 않는다고 하

다.

Abdelmouttaleb 등은 진단적 관동맥 조 술

을 시행하기 위해 내원한 201명의 환자를 상

으로 한 연구에서 관동맥 조 술상 관동맥질환

이 있는 환자 142예, 정상 관동맥 조 술을 보

인 환자 37예, 조군 37예로 분류하여 CRP

농도를 측정한 결과, 각각 0.71±0.11

mg/dL, 0.48±0.40 mg/dL, 0.23±0.36

mg/dL 로서 CRP 농도가 급성 관동맥증후군

과 접한 상관관계가 있다고 하 다.

급성 심근경색증에서 내원시 CRP 농도는 염

증의 활성도와 관동맥 병변의 취약성 (vulne-

rability)을 알아볼 수 있는 유용한 지표로 이

용할 수 있다. Tomoda 등에 의하면, 급성 심

근경색증으로 내원한 234명의 환자에서 내원

시 혈중 CRP 농도가 0.3mg/dL 이상이었던

군에서 일차적 관동맥 중재술 및 스텐트 시술

후 관동맥 재협착, 재시술, 급성 심근경색증 재

발, 심장사의 빈도가 높았고, 반면에 내원시

CRP 농도가 정상이었던 환자 군의 5% 미만

에서 만이 상기 심장 합병증이 관찰되었다.

홍 등의 연구에 따르면 급성 심근경색증으로

내원하여 관동맥 중재술을 시행 받은 환자들을

1년간 추적 관찰하여 생존율을 조사한 결과 내

원 시 혈중 CRP 농도가 1 mg/dL 이상이었던

환자군의 1개월, 6개월, 12개월 생존율은 각각

91.8%, 91.0%, 86.9%이었고, 1 mg/dL 미

만이었던 환자군의 1개월, 6개월, 12개월 생존


급성 심근경색증에서 내원시

CRP 농도는 염증의 활성도와 관

동맥 병변의 취약성 (vulne-

rability)을 알아볼 수 있는 유용

한 지표로 이용할 수 있다.

그림 3. 안정형 협심증과 급성 관동맥증후군 환자에서 hs-CRP의 quartile에 따른 MACE의 Kaplan-Meier survival curve



CRP 농도가 높은 경우 보다 적극

적인 치료가 필요할 것으로 판단

되며 또한 관동맥 중재술과 같은

치료에 한 반응을 알아볼 수 있

는 아주 유용한 지표라고 할 수

있겠다.

율은 97.7%, 97.7%, 96.5%로서, 내원 시 혈

중 CRP 농도가 높았던 환자 군에서 생존율이

낮음을 보고하 다.

Anzai 등은 급성 심근경색증으로 내원한 환자

를 상으로 한 연구에서 1년 심장사를 포함한

MACE 와 관련된 예후 인자는 최고 CRP 농

도가 20 mg/dL 이상인 경우와 70세 이상의

고령이라고 하 다. 또한 Giannitsis 등은 급

성 하벽 심근경색증으로 내원한 환자를 상으

로 한 연구에서 장기적인 심장사와 관련된 예

후 인자는 내원시 심인성 쇼크와 75세 이상의

고령이라고 보고하 다. 홍 등은 내원시 심인

성 쇼크를 동반한 경우, 내원시 CRP 농도가 1

mg/dL 이상이었던 경우, 관동맥 중재술 이후

좌심실 구혈률이 40% 미만인 경우가 심장사

와 관련된 독립적인 예후 인자라고 보고하

다. 또한 Schnabel 등의 최근 결과(그림 3)에

서 CRP 농도가 안정형 협심증과 급성 관동맥

증후군에서 예후에 중요한 독립인자임을 확인

하 다.

따라서 CRP농도가 증가된 관동맥질환자에서

는 보다 적극적인 치료를 시행해야 할 것으로

생각된다.

맺음말

결론적으로 CRP는 신체에서 전반적인 염증 반

응을 알아볼 수 있는 단순하고 객관적인 지표

이지만 관동맥질환 특히 급성 관동맥증후군에

서 증가하여 예후와 접한 관련이 있다.

CRP 농도가 높은 경우 보다 적극적인 치료가

필요할 것으로 판단되며 또한 관동맥 중재술과

같은 치료에 한 반응을 알아볼 수 있는 아주

유용한 지표라고 할 수 있겠다.


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BNP와 NT-proBNP는 최근 심

부전 진단에‘routine laboratory

test’로 이용되고 있으며 이미 많

은 연구에서 급성 호흡곤란의 감

별 진단, 심부전의 진단 및 예후

판정 등에 유용한 임상적 검사로

증명되었다.

서론

심부전을 진단하는 고전적 Framingham 임상

기준의 적용은 예민도와 특이도가 높지 않으며

(일반적으로 정확도가 50-60% 정도임), 또한

많은 감별 진단을 요한다. 심초음파는 심부전

을 진단하는 명확한 기준(gold standard)이

되는 가장 유용한 검사이고, 진단 및 치료의 지

침이 되는 유용한 검사이나 가격이 비싸고 호

흡 부전을 주소로 하는 만성 폐질환이나 비만

을 동반한 일부 환자에서는 효과적이지 않을

수 있다. 또한 급성 호흡곤란으로 내원한 환자

에서 빠른 진단과 치료가 필요할 때 근접성이

떨어지며 반복 검사 시 비용도 많이 드는 제한

점도 있다. 이에 모든 병원에서 심부전의 유무

및 정도를 명확히 판단하고 이를 쉽게 진단할

수 있는 생체표식인자(biochemical marker)

에 한 필요성이 매우 크다. 이중 B-type

natriuretic peptide(이하 BNP)와 N-

terminal pro-BNP(이하 NT-proBNP)는 최

근 심부전 진단에‘routine laboratory test’

로 이용되고 있으며 이미 많은 연구에서 급성

호흡곤란의 감별 진단, 심부전의 진단 및 예후

판정 등에 유용한 임상적 검사로 증명되었다.

또한 다양한 임상 양태에서 그 진단적 유용성

이 연구되어 일종의‘cardiac health’를 나타

내는 생체표식인자로 평가 받고 있어 향후 그

유용성이 크다고 할 수 있다.

BNP를 이용한 진단

1. BNP 혹은 NT-proBNP는 무엇인가?

BNP는 32개의 아미노산으로 구성되어 있으

며, 다른 NP와 마찬가지로 17개의 아미노산으

유 병 수연세 원주의 순환기내과

심혈관 생체표식인자로서BNP 검사의 유용성

그림 1. 심근세포에서 BNP 혹은 NT-proBNP의 분비

로 이루어진 loop 구조를 포함하고 있다. BNP

는 돼지 뇌에서 처음 발견되어 brain natri-

uretic peptide라고도 불렸으나 이후 좌심실의

심근세포에서 분비되는 것으로 밝혀졌다. 이런

BNP의 분비는 심실 용적 증가 및 압력과부하

등 혈역학적 자극에 반응하여 proBNP가 생물

적 작용이 있는 C-terminal(BNP)과 생물학

적 작용이 없는 N-terminal(NT-proBNP)로

분절되어 순환계에 유입된다(그림 1). 심실의

혈역학적 변화에 반응하여 주로 심실에서 생성

분비되므로 다른 NP보다 심실 기능 이상을 잘

반 할 수 있고 강력한 혈관 확장작용과 나트

륨 이뇨작용을 하는 것으로 밝혀졌다. BNP는

상당 기간의 혈역학적 자극에 의해 생성이 증

가되고 그에 따라 분비가 증가하므로 ANP와

는 달리 정상인에서 순간적인 변동이 일반적으

로 심하지는 않다.

2. 왜 BNP가 심부전 환자에서 증가하게 되는가?

심부전의 주요 기전은 neuro-hormonal

theory로 설명된다. 이는 혈관 수축을 일으키

는 system(renin-angiotensin system,

sympathetic nervous system, endothelin

system)의 활성화로 neuro-hormone의

balance가 붕괴되어 이로 인한 보상 작용

(counter-regulatory system)으로 natriuretic

peptide system이 활성화되어 혈중 BNP가

증가된다(그림 2). 배출된 BNP는 염분배출,

이뇨, 평활근 이완을 일으키고 이는 renin 분비

를 억제하고, 신장 혈류량의 변화 없이 뇨량과

염분 배설을 증가시키는 작용을 한다. 또한

aldosterone 분비를 억제하고 심근 섬유화를

방지하며, 혈관 평활근 세포의 증식을 억제하

며 혈전 생성 또한 억제한다. 실제 이런 효과

때문에 합성된 BNP가 급성 심부전의 치료제

로 사용되고 있으며 여러 임상 연구에서 효과

적인 치료제로 보고되고 있다.

3. 심부전 환자에서 BNP 혹은 NT-proBNP를

이용한 진단은 정확한가?

1) 응급실(The emergency room) 혹은 급성

증상을 호소하는 환자

응급실 혹은 외래 진료실에서 급성 호흡곤란을


심실의 혈역학적 변화에 반응하여

주로 심실에서 생성 분비되므로

다른 NP보다 심실 기능 이상을

잘 반 할 수 있고 강력한 혈관

확장작용과 나트륨 이뇨작용을 하

는 것으로 밝혀졌다.

그림 2. 심부전 환자에서 neuro-hormone의 불균형



BNP 혹은 NT-proBNP에서 특

히 검사의 negative predictive

value값이 중요하며 이는 급성

호흡곤란의 감별진단법(exclu-

ding diagnostic tool)으로 심

부전 환자의 감별 진단에 많은 도

움이 될 수 있다.

주소로 내원한 환자의 진단은 정확해야 하며

또한 빠른 시간 내에 이루어지는 것이 중요하

다. 특히 검사의 negative predictive value값

이 중요하며 이는 급성 호흡곤란의 감별진단법

(excluding diagnostic tool)으로 심부전 환자

의 감별 진단에 많은 도움이 될 수 있다. 일반

적으로 BNP수치 100pg/mL 혹은 NT-

proBNP 162 pmol/L를 cut-off value로 할

때 심부전 진단의 정확도가 90% 정도이고, 특

히 negative predictive value가 약 90% 정도

로 높아 심부전의 진단뿐만 아니라 특히 호흡

곤란의 원인인 호흡기 질환과 감별할 때 유용

하다. 실제 심부전이라도 급성 증상이 있는 경

우와 안정형 만성 심부전 환자에서도 그 수치

가 명확히 차이가 있어 환자의 호흡곤란의 원

인을 감별 진단할 때 큰 도움을 줄 수 있다(그

림 3). 최근 호흡곤란을 주소로 응급실로 내원

한 환자 1,586명을 상으로 한 무작위 다기관

규모 연구(Breathing Not Properly

Multinational Study)에서 심부전 여부를 결

정하는 요인의 다중 회귀 분석결과 BNP 수치

가 다른 요인보다 월등히 높아(odd ratio

29.6) 실제 임상적 판단 시 BNP 수치가 가장

유용하다고 보고하 고, 임상적으로 판단이 잘

안 되는 경우(clinical indecision)를 74%나

감소시켰다고 보고하 다. 즉 이는 급성 증상

으로 내원하는 환자에서 임상 판단(clinical

judgement)보다 BNP에 의한 진단이 정확도

가 더 높아(74% vs. 81%) BNP 검사는 응급

실에서 심부전 진단에 필수적인 검사법으로 고

려되고 있다.

2) 만성 안정형 심부전 환자 및 외래(out-

patient clinic) 방문 환자

만성 심부전 환자의 부분은 급성 보상성 심

부전 상태나 불응성 심부전 상태로 이행되지

않으면 안정형 심부전으로 유지된다. Cowie 등

이 심부전 클리닉을 방문한 심부전 환자를

상으로 한 연구에 의하면 BNP 76.4 pg/mL

이상인 군에서 심부전 진단은 97%의 민감도와

그림 3. 여러 질환에 따른 BNP 농도

84%의 특이도를 가졌으며, 흥미로운 사실은

BNP가 흉부 방사선 사진보다도 더 정확하게

심부전을 진단했다는 것이다. 하지만 최근

Tang 등은 외래에 내원한 만성 안정형 심부전

환자에서 BNP는 약 21% 정도에서 정상 수치

를 보 고 정상 수치를 보인 환자는 나이가 젊

고, 여자가 많았으며 신장 기능이 정상 수치로

유지되어 있고 심방세동의 빈도가 더 적었다고

보고하 다. 따라서 외래 환자의 경우 비교적

안정적인 심부전 환자의 경우에는 BNP 수치

가 정상으로 나올 수 있으므로 그 수치 판단에

주의를 요한다.

3) 치료 추적 검사 (treatment monitoring)

BNP는 기전적으로‘biochemical Swan-

Ganz catheter’로 생각되며 이는 당뇨병에서

HbA1c 혹은 간암에서 AFP와 같은 역할을 할

것으로 기 된다. 또한 심부전의 병의 경과를

조절하며 증상을 완화시키는 여러 약제의 개발

이 이루어지면서 약물 치료에 한 반응을

monitoring하거나 약물의 titration이 가능한

지가 많이 논의되어 왔다. 저자 등이 급성 심부

전 환자에서 조기에 BNP 감소 정도를 관찰하

을 때 평균 4.5개월 만에 약 58% 정도가 감

소되었고 예후가 불량한 환자군보다 양호한 환

자군에서 유의하게 감소되었다(66.4 vs.

31.9%). 또한 Lopez 등의 NT-proBNP 연구

에서도 지속적인 비보상성 심부전 상태로 유지

되는 환자에서는 21%만 감소되었고 안정형 심

부전으로 완전 회복한 환자는 57% 정도가 회

복되었음을 보고하 다(그림 4). 이러한 추적

검사가 실제로 치료 방침을 결정하고 약물의

용량을 판단하는 데 사용될 수 있는지는 규

모 임상 연구의 결과에 따라 BNP 수치에 따른

치료의 guideline이 세워질 수 있으리라 생각

되며, 추후 좀더 규모의 무작위 임상 연구가

필요할 것으로 생각된다.

4) 부정확한 검사 결과 (inadequate test

result)

일부 환자에서는 환자의 임상적 상황과 배치되

는 검사 결과가 나오는 경우가 있다. 또한

BNP치가 나이나 성별, 동반된 질환이나 약물

에 따라서 그 수치가 변할 수 있다는 사실을 항

상 기억해야 하며, 그러므로 단독검사로 진단

을 하는 오류를 조심해야 한다(표 1). 결국


BNP가 기전적으로‘bioche-

mical Swan-Ganz catheter’

로 생각되며 이는 당뇨병에서

HbA1c 혹은 간암에서 AFP와 같

은 역할을 할 것으로 기 된다.

그림 4. 임상 진행 정도에 따른 NT-proBNP 농도 변화



BNP 농도는 환자의 심부전의 정

도(severity)와도 접한 관계가

있어 실제 NYHA class 정도가

심할수록수치가증가되며, 이는 심

부전 여부뿐만 아니라 심부전의

심한 정도까지 예측할 수 있어 환

자 상태를 예측하고 치료하는데

큰 도움이 될 수 있을 것이라 생

각된다.

BNP test는 단독(stand-alone) 진단 도구가

아닌 심부전의 보조 진단법으로 환자의 임상적

상황을 고려하여 판단하는 것이 중요할 것이라

생각된다.

4. BNP 농도와 예후와는 관계가 있는가?

BNP 농도는 환자의 심부전의 정도(severity)

와도 접한 관계가 있어 실제 NYHA class

정도가 심할수록 수치가 증가되며(그림 5), 이

는 심부전 여부뿐만 아니라 심부전의 심한 정

도까지 예측할 수 있어 환자 상태를 예측하고

치료하는데 큰 도움이 될 수 있을 것이라 생각

된다.

높은 진단적 가치를 가지는 진단 검사라면 예

후를 예측할 수 있어야 하며 이에 따른 질병에

한 집중 치료 여부를 결정할 수 있다. 이러한

관점에서 BNP는 심부전뿐만 아니라 심근경색

증 후에 유병률과 사망률을 예측할 수 있는 독

립인자로서 입증이 되었고, 심부전 severity에

표 1. 심부전 진단에서 부정확한 BNP 결과를 초래하는 경우

Factors that can account for high BNP levels and no CHF

Age

Renal failure

Myocardial infarction

Lung disease with right-sided failure

Acute, large pulmonary embolism

Factors that can account for low BNP levels with CHF

Obese (BMI > 30 kg/m2)

Flash pulmonary edema (<1-2 hrs)

CHF secondary to causes upstream from left ventricle;

Acute mitral regurgitation

Mitral stenosis

Atrial myxoma

Stable NYHA class I patients with low ejection fractions

그림 5. 심부전 정도(NYHA Class)에 따른 BNP 혹은 NT-proBNP 농도

±±

±

±

±

±

±

±

따라 그 수치가 증가하는 양상을 보이며, 좌심

실 구혈률보다 그 예후에 한 진단적 가치가

높은 것으로 보고되었다. 또한 최근에는 급성

심근경색증 및 급성 관동맥증후군에서도 여러

인자 중에 가장 중요한 의의를 갖고 있으며, 추

후 여러 임상 연구 시 반드시 고려해야 할 예후

인자로 BNP가 고려되고 있다.

결론

현재 여러 연구 결과 BNP와 NT-proBNP가

심부전을 진단하는 진단적 가치가 높은 검사임

은 분명하며 실제 임상에서 응급실 혹은 외래

진료 시 objective and ‘rule out’test로써 유

용할 것이라 생각된다. 하지만 BNP가 단독

(stand-alone) 진단 도구가 아니고 환자의 임

상적 상황을 고려하여 판단하는 것이 중요할 것

이라 생각된다. 또한 진단 이외에도 가장 중요

한 예후 인자로 고려되고 있고 추후 여러 연구

를 통해 중요한 심부전의 진단 및 예후 인자외

에 치료의 중요한 지침이 될 것으로 생각된다.


1. Cowie MR, Struthers AD, Wood DA et al.

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현재 여러 연구 결과 BNP와

NT-proBNP가 심부전을 진단하

는 진단적 가치가 높은 검사임은

분명하며 실제 임상에서 응급실

혹은 외래 진료 시 objective

and ‘rule out’test로써 유용

할 것이라 생각된다. 하지만

BNP가 단독(stand-alone) 진

단 도구가 아니고 환자의 임상적

상황을 고려하여 판단하는 것이

중요할 것이라 생각된다.



최근 실험적인 기법의 발달과

규모 임상 연구들을 바탕으로 기

존의 생체표식인자를 보완하거나

체할 수 있는 인자들이 제시되

고 있다.

현재까지 많은 분자 생물학적 및 임상 연구를

통해 유용성이 밝혀진 몇몇의 생체표식인자가

있음에도 불구하고, 보다 신속하고 정확하게

진단에 이용할 수 있고 예후를 예측할 수 있는

인자들에 한 연구는 지속되고 있다. 하지만

이상적인 모든 조건을 갖춘 생체표식인자를 찾

는 것은 쉬운 일이 아니며, 기존 인자들의 상호

보완을 통해서 단점을 보완하려는 노력도 이루

어지고 있다. 최근 실험적인 기법의 발달과

규모 임상 연구들을 바탕으로 기존의 생체표식

인자를 보완하거나 체할 수 있는 인자들이

제시되고 있다.

혈관 염증의 지표로 동맥경화반의 불안정화에

관여하는 인자로는 metalloproteinase-

9(MMP-9), myeloperoxidase(MPO),

intracellular adhesion molecule(ICAM)-1,

vascular cell adhesion molecule(VCAM)-1

이 있으며, 동맥경화반의 파열에 관여하는 인

자로는 sCD40 ligand, pregnancy asso-

ciated plasma protein(PAPP-A), placental

growth factor(PIGF)가 있고 심근 허혈의 표

식인자로는 ischemia modified albumin(IMA),

unbound free fatty acids(FFAu), choline

등이 두되고 있다. 이 중 현재 규모 연구가

진행되었거나 임상적으로 이용되고 있는 생체

표식인자에 해서 알아보겠다.

혈관 염증의 지표

1. 동맥경화반의 불안정화에 관련된 생체

표식인자

Myeloperoxidase (MPO)

Myeloperoxidase(MPO)는 활성화된 중성구,

홍 택 종부산의 순환기내과

김 중 선연세의 심장내과

심혈관질환에서새로운 생체표식인자

그림 1. Troponin이 음성인 경우에 있어서 myeloperoxidase 상승 정도에 따른 재관류 시술 및 심혈관계 사건 발생 위험

단핵구 및 식 세포 등의 여러 가지 염증 세포

에 분비되는 매개 효소로 염증을 유발시키고

직접 조직 손상을 유발 하는 것으로 알려져 있

다. Zhang 및 Buffon 등에 의해 급성 관동맥

증후군에서 MPO가 상승됨이 알려진 후 여러

연구가 진행되었다. 최근 규모 연구 결과에

의하면 급성 관동맥증후군에서 병원 입원 당시

에 측정된 MPO 수치가 30일 및 6개월 후 주

요 심장 관련 부작용의 위험성을 예측할 수 있

었으며, troponin T가 음성인 심근 괴사가 없

는 경우에도 심혈관 사건을 예측할 수 있다는

점에서 그 유용성이 입증되었다(그림 1). 하지

만 MPO가 다른 감염질환이나 염증질환 등 여

러 가지 질환에서 상승될 수 있어 다른 임상적

인 척도와 같이 고려해야 할 것으로 보인다.

Matrix metalloproteinase-9 (MMP-9)

Matrix metalloproteinase-9는 세포외 간질

을 조절하는 endopeptidase로 1998년 Kai 등

은 급성 관동맥증후군 환자들의 혈액에서

MMP-9 수치가 안정형 협심증이나 정상 조

군에 비해 유의하게 증가되는 것을 처음으로

보고한 이래 여러 연구들이 진행되었다.

MMP-9은 동맥경화반의 불안정화에 중요한

역할을 한다고 알려져 있으며 최근 규모 연

구에 의하면 기존의 정립된 생체표식인자들과

도 연관성이 있으면서 고도로 상승 시에는 안

정형이나 불안정형 협심증 모두에서 심장에 의

한 사망을 증가시킨다고 알려졌다(그림 2). 또

한 급성 심근경색 후 상승 정도는 심장의 재형

성 정도와도 비례하는 소견을 보 다. 그렇지

만 아직 심혈관계의 하나의 정립된 생체표식인

자의 지표가 되기 위해서는 아직 좀더 많은 연

구가 필요하다.

2. 동맥경화반의 파열에 관련된 생체표식

인자

sCD40 ligand

혈관 내피세포, 평활근세포, 식세포, T-림프

구와 혈소판 같은 죽상경화증과 관련된 여러

세포에서 발현되며 관동맥의 염증과 혈전의 형


MMP-9은 동맥경화반의 불안정

화에 중요한 역할을 한다고 알려

져 있으며 최근 규모 연구에 의

하면 기존의 정립된 생체표식인자

들과도 연관성이 있으면서 고도로

상승 시에는 안정형이나 불안정형

협심증 모두에서 심장에 의한 사

망을 증가시킨다고 알려졌다.

그림 2. 관동맥질환에서 MMP-9의 수치와 심혈관계 사건과의 관계



Placental growth factor는 혈

소판에서 유래된 단백질로 단핵구

와 혈관내피 세포의 조절에 관여

하는 물질이다. 혈액에서 안정적

인 상태로 존재하여 측정에 있어

변동성이 적으며 동맥반의 불안정

성, 심근허혈 및 관상동맥증후군

에서 예후를 예측할 수 있다고 알

려져 있다.

성을 유발하는 물질로 알려져 있다. CD40

ligand는 급성 관동맥증후군에서 상승되어 있

으며 수치의 상승은 6개월 후 심장사건의 증가

와 관련이 있다. 최근 연구들에 의하면

troponin이 음성인 경우에 있어 심혈관 위험도

의 세분화 및 혈소판 활성도를 반 하며

glycoprotein IIb/IIIa 치료의 반응이 좋을 환

자들을 선별하는데 도움을 줄 수 있으며 급성

관동맥증후군의 위험도계층화(risk stratifi-

cation)에 유용하게 사용될 수 있음이 제시되

었다(그림 3). 하지만 추후 연구가 필요한 실정

이며 다른 염증 질환에서도 같이 증가될 수 있

어 검사의 특이도(specificity)에 문제가 있는

상태이다.

Pregnancy associated plasma protein

(PAPP-A)

PAPP-A는 200kD의 큰 분자량을 가진 당단

백질로 원래는 다운증후군의 선별 목적으로 검

사하던 물질이다. Metalloproteinase의 일종

으로서 동맥경화를 유발하는 물질로 알려져 있

으며 심장에 의한 사망 환자의 불안정형 동맥

경화반에서 증가되어 있다는 사실이 알려지면

서 불안정형 협심증에 있어 중요한 생체표식인

자로 두하게 되었다. 현재까지의 연구에 의

하면 troponin이 음성인 심근 괴사가 일어나지

않은 환자에서 고위험군의 선별과 조기에 심혈

관계 위험을 예측할 수 있는 유용한 검사로 생

각되고 있다. 하지만 아직 PAPP-A의 역동학

과 적절한 검사 시기와 간격에 해서는 추후

연구가 필요하다.

Placental growth factor (PIGF)

Placental growth factor는 혈소판에서 유래

된 단백질로 단핵구와 혈관내피 세포의 조절에

관여하는 물질이다. 혈액에서 안정적인 상태로

존재하여 측정에 있어 변동성이 적으며 동맥반

의 불안정성, 심근허혈 및 관동맥증후군에서

예후를 예측할 수 있다고 알려져 있다. 최근

규모 연구에서 보면 급성 관동맥증후군이 의심

그림 3. sCD40 ligand 상승 정도와 심장성 사망, 심근경색증 및 심부전 발생의 위험도quartile 1, 0.01 to 0.21 ng/mL; quartile 2, 0.22 to 0.66 ng/mL; quartile 3, 0.67 to 1.57 ng/mL; andquartile 4, >1.57 ng/mL. D indicates death.

*, p<0.01 compared to first quartile�, p<0.05 compared to first quartile

*

*

*

��

�

되는 경우에 있어 나쁜 예후를 예측할 수 있는

독립적인 생체표식인자로 현재까지의 인자들과

함께 예후의 결정에 있어 좀 더 많은 정보를 줄

수 있을 것으로 판단된다. 현재 규모 임상실

험이 진행 중이며 측정 방법과 기구의 상품화

가 진행되고 있다.

3. 심근허혈에 관련된 생체표식인자

Ischemia modified albumin (IMA)

흉통의 감별은 매우 중요하며 신속하고 정확한

판단은 환자의 치료 및 예후에 있어 가장 중요

한 부분이다. Troponin이나 CK-MB 등은 4시

간 내의 발생한 경우에 정확한 지표가 되지 못

하며 myoglobin의 경우는 정확도가 떨어지는

실정이다. 따라서 최근 이러한 부분을 보완할

수 있는 ischemia modified albumin이 두

되고 있다. Albumin의 N-terminus는 허혈에

의해 조절되어 cobalt와 부착 정도가 떨어지게

된다. 이러한 원리를 이용하여 최근에는

albumin cobalt binding (ACB) test가 FDA

에 공인을 받은 상태이다. IMA가 각광을 받는

이유는 심근 허혈과 동시에 상승하기 때문에

신속하게 흉통 감별을 할 수 있으며 음성 예측

도(96%) 및 예민도(83%)가 매우 뛰어난 검사

로 알려져 있다(그림 4). 최근 여러 연구에 의

하면 응급실에서 흉통의 감별에 있어서나 관동

맥 성형술이나 심장 제세동 후 허혈을 판단하

는 데도 유용하다고 보고 되고있다.

Unbound free fatty acids (FFAu)

Albumin에 부착되지 않은 free fatty acids는

심근 허혈을 조기에 알아 볼 수 있는 인자로 현

재 두 그룹의 연구에 의하면 응급실 내원 환자

에서 기존의 심근 괴사 인자보다 빨리 혈액에

서 수치가 상승하며 민감도가 90% 이상으로

알려져 있다. 더불어 비허혈성 심질환에서도

급성 심장성 사망을 예측할 수 있는 인자로 보

고 되고 있다. 현재까지는 초기 심근허혈을 찾

아내는 데 유용한 검사로 사용될 수 있는 가능

성이 있지만 추후 연구가 더 필요하다.

Choline

Choline은 phospholipase D에 의 해

membrane phospholipid의 분해로 생성되는

물질로 whole-blood choline(WBCHO)과


Albumin에 부착되지 않은 free

fatty acids는 심근 허혈을 조기

에 알아 볼 수 있는 인자로 현재

두 그룹의 연구에 의하면 응급실

내원 환자에서 기존의 심근 괴사

인자보다 빨리 혈액에서 수치가

상승하며 민감도가 90% 이상으

로 알려져 있다.

그림 4. 급성 관동맥증후군의 진단에 있어 여러 가지 진단 방법 사이의 예민도

82

IMA cTnT ECG ECG andcTnT

IMA andcTnT

IMA andECG

IMA andECG and

cTnT

20

p<0.0001 p<0.0001 p<0.0001 p<0.0001 p<0.0001

4553

90 9295

p<0.0001



최근 여러 가지 실험 기법의 발달

로 인해 기존의 생체표식인자를

보완할 수 있는 생체표식인자들에

한 연구가 활발하게 진행되고

있으며 그 중 몇몇은 실제 임상에

서 유용하게 사용될 것으로 기

가 된다. 물론 이를 위해서는 보

다 많은 전향적인 연구가 필요하

다 하겠다.

plasma choline(PLCHO)으로 측정되며 불안

정성 동맥경화반이 있거나 심근허혈이 발생할

때 증가하는 것으로 알려져 있다. 최근 연구들

에 의하면 troponin이 음성인 경우에 위험도의

계층화(risk stratification), 예후, 관동맥 성

형 및 스텐트삽입 후 발생할 수 있는 아급성혈

전증 및 심장성 사망의 예측에 유용하다고 보

고되고 있다.

결론

심혈관계 질환의 시작과 진행에 있어서 염증

반응은 중요한 역할을 하기 때문에 염증 생체

표식인자들은 죽상경화성 심혈관계 질환과

접하게 연관되어 있다. 이러한 이유로 심혈관

질환의 발생 및 예후에 중요한 정보를 얻을 수

있다. 하지만 현재의 기존 검사 방법과 생체표

식인자는 그 유용성에 있어서 한계가 있으며

보다 빨리 정확하게 진단하고 치료에 적용할

수 있는 생체표식인자의 개발과 임상적 응용이

필요하다. 최근 여러 가지 실험 기법의 발달로

인해 기존의 생체표식인자를 보완할 수 있는

생체표식인자들에 한 연구가 활발하게 진행

되고 있으며 그 중 몇몇은 실제 임상에서 유용

하게 사용될 것으로 기 가 된다. 물론 이를 위

해서는 보다 많은 전향적인 연구가 필요하다

하겠다.


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