Nguy cơ tim mạch tồn dƣ

Có cần phải quan tâm không?

GS TS Dang Van Phuoc

BV Dai Hoc Y Duoc TP HCM

3

TAÊNG LIPOPROTEIN MAÙU VAØ ROÁI

LOAÏN LIPOPROTEIN MAÙU LAØ

NHÖÕNG YEÁU TOÁ NGUY CÔ CHÍNH

CUÛA XÔ VÖÕA ÑOÄNG MAÏCH

Small, dense LDL and unstable atherosclerotic plaque

Small, Dense LDL

S-D LDL Endothelium

Vessel Lumen

Intima

Foam Cell

Growth Factors Metalloproteinases

Monocyte

Macrophage

Adhesion Molecules

Cytokines

Cell Proliferation Matrix Degradation

Unstable Plaque

Oxidized

LDL

MCP-1

Ross R. N Engl J Med 1999;340:115-126.

Alfred Alberts Kira Endo

STATINE ĐƯỢC TÌM RA VÀO THẬP NIÊN 1970

6

Statins: Cô cheá taùc duïng

LDL receptor–mediated hepatic uptake of LDL and VLDL remnants

Serum VLDL remnants

Serum LDL-C

Cholesterol synthesis

LDL receptor

(B–E receptor)

synthesis

Intracellular Cholesterol

Apo B

Apo E

Apo B

Systemic Circulation Hepatocyte

Reduce hepatic cholesterol synthesis, lowering intracellular

cholesterol, which stimulates upregulation of LDL receptor and

increases the uptake of non-HDL particles from the systemic

circulation.

LDL

Serum IDL

VLDLR

VLDL

LDL-C và statin

1 mmol/L

(40 mg/dL)

10% Tử vong do mọi

nguyên nhân

20%

Tử vong

do BMV

24%

Biến cố tim

mạch chính

15%

Đột quỵ

10 thành tựu nổi bật của ngành tim mạch

trong 10 năm qua

1. Nhận thức đƣợc bệnh không

lây nhiễm là nguy cơ hàng đầu

2. Chƣơng trình chống thuốc lá

của WHO

3. Tăng đáng kể hiểu biết chế độ

ăn và luyện tập với bệnh TM

4. Cải thiện môi trƣờng làm việc

công sở với tăng vận động

5. Cải thiện tình trạng cảnh báo

và hành động với biến cố tim

mạch nơi công cộng

6. Cải thiện đáng kể nhận

thức về triệu chứng và điều

trị NMCT trong cộng đồng

7. Chất lượng điều trị bệnh

tim mạch tăng đáng kể

trong bệnh viện

8. Liệu pháp Statin

9. Theo dõi và điều trị rung

nhĩ

10. Tiến bộ trong chẩn đoán và

điều trị bệnh tim bẩm sinh

Những bằng chứng cho thấy vai

trò của TG và HDL trong biến cố

tim mạch

10

11 11

Trial (N) Statin treatment

Clinical eventsa

Risk reduction vs placebo

Remaining risk

WOSCOPSb (6595) Pravastatin 40 mg 31% 69%

AFCAPS/TexCAPSb (6605) Lovastatin 20 or 40 mg 37% 63%

ASCOT-LLAb (10,305) Atorvastatin 10 mg 36% 64%

4Sb (4444) Simvastatin 20 mg 26% 74%

CAREc (4159) Pravastatin 40 mg 24% 76%

LIPIDc (9014) Pravastatin 40 mg 24% 76%

HPSc (20,536) Simvastatin 40 mg 27% 73%

PROSPERc (5804) Pravastatin 40 mg 19% 81%

aNonfatal myocardial infarction and coronary heart death; bPrimary prevention trial; cSecondary prevention trial

WOSCOPS=West of Scotland Coronary Prevention Study; AFCAPS/TexCAPS=Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study; ASCOT-LLA=Anglo- Scandinavian Cardiac Outcomes Trial–Lipid Lowering Arm; 4S=Scandinavian Simvastatin Survival Study; CARE=Cholesterol and Recurrent Events; LIPID=Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease; HPS=Heart Protection Study; PROSPER=Prospective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk Adapted from Mahley RW, Bersot TP. In: Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics. 11th ed. New York: McGraw-Hill Medical Publishing Division, 2006:933–966; Bays HE. Expert Rev Cardiovasc Ther. 2004;2:485–501; Shepherd J et al. N Engl J Med. 1995;333:1301–1307; Downs JR et al. JAMA. 1998;279:1615–1622; Sever PS et al. Lancet. 2003;361:1149–1158; Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Lancet. 1994;344:1383–1389; Sacks FM et al. N Engl J Med. 1996;335:1001–1009; Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID) Study Group. N Eng J Med. 1998;339:1349–1357; Heart Protection Study Collaborative Group. Lancet. 2002;360:7–22; Shepherd J et al. Lancet. 2002;360:1623–1630.

8 thử nghiệm trên 67.462 bệnh nhân Nguy cơ tồn dư trên bệnh mạch vành vẫn còn

ở bệnh nhân đã được điều trị bằng statin

Trong 8 thử nghiệm với giả

dƣợc đã ghi nhận tổng

cộng 67.462 bệnh nhân có rối loạn lipid máu để đánh

giá hiệu quả của liệu pháp

statin để phòng ngừa ban đầu hoặc thứ phát với nguy cơ mạch vành: giảm LDL-C

từ 25% 35% tƣơng ứng

với giảm nguy cơ tƣơng

đối từ 24% đến 40% đối

với bệnh nhân tử vong do mạch vành hoặc nhồi máu

cơ tim. Còn khoảng 60% nguy cơ tim mạch trên bệnh nhân mạch vành vẫn còn tồn tại. Kết luận này dƣờng

nhƣ cho thấy chúng ta còn phải quan tâm tới các yếu tố khác ngoài LDL-C để phòng ngừa tối ƣu các biến cố tim mạch

100

0

35%

+ yếu tố nguy cơ khác

TG tăng +/- HDL-C thấp

- Hội chứng chuyển hóa

- ĐTĐ týp 2

LDL-C

65%

NGĂN NGỪA BIẾN CỐ TIM MẠCH

% CV

EVENTS

Nguy cơ tồn dư

NGUY CƠ MẠCH MÁU TỒN DƢ LÀ GÌ?

Là nguy cơ đáng kể bị các biến cố mạch máu lớn và

mạch máu nhỏ vẫn còn tồn tại cho dù đã đƣợc điều trị

cơ bản bao gồm:

Đạt đƣợc LDL-C mục tiêu

Kiểm soát đƣờng huyết tích cực

Kiểm soát huyết áp tích cực

Fruchart. Am J Cardiol. 2008;102(10A):1K-34K.

Mặc dù các tiêu chuẩn chăm sóc và điều trị hiện tại có hiệu quả,

bao gồm đạt đƣợc mức mục tiêu của LDL-C, bệnh nhân vẫn còn

gánh chịu một nguy cơ tồn dƣ cao của:

– Các biến cố mạch máu LỚN

• Nhồi máu cơ tim

• Đột quỵ

– Các biến chứng mạch máu NHỎ

• Bệnh lý võng mạc

• Bệnh lý thận

• Bệnh lý thần kinh

14

15

Đặc điểm của RLLM hỗn hợp

• Tăng cholesterol toàn phần và triglyceride

• ↑ LDL-C, ↑ LDL apo B, ↑ Lpa đậm đặc ,

↑ VLDL-C, ↑ VLDL triglycerids,↓- HDL-C

• Lâm sàng:

– Béo phì

– Hội chứng chuyển hoá

– Đái tháo đường

TL: Genest J et al. Braunwald’s Heart Disease, ed by Libby, Bonow, Mann, Zipes; Saunders Elsevier 2008, 8

th

ed.p. 1071- 1091

Rối loạn lipid máu hỗn hợp Tình trạng rất phổ biến, ngay cả ở bệnh nhân điều trị bằng statin1,2

1. Gitt AK et al. Eur J Prev Cardiol 2012;19:221.

2. Leiter LA et al. Diabet Med 2011;28:1343. 3. Pedro-Botet J et al. Rev Clin Esp 2014;214:491.

26,4 30,6 29,9 28,3

18,7

38,8 38,5

44,5 39,6

35,3

0

10

20

30

40

50

All Patients with CVD Patients with DM Patients at high CVrisk

Patients at low CVrisk

Tỷ lệ bệnh nhân có các bất thường về TG hoặc HDL-c trong nghiên cứu DYSIS1

Bện

h n

hân

, %

HDL-c thấp (<40/45 mg/dl [nam/nữ]) (N=20.388)

TG tăng (≥150 mg/dl) (N=20.489)

a b Tất cả Bệnh nhân bị bệnh

tim mạch Bệnh nhân bị bệnh

đái tháo đường Bệnh nhân có

nguy cơ tim mạch caoa

Bệnh nhân có nguy cơ tim mạch thấpb

Rối loạn lipid máu hỗn hợp có phổ biến hay ko ? Ngay cả những bệnh nhân đã sử dụng statin vì họ có bệnh tim mạch, bị tiểu đƣờng hoặc nguy cơ cao vẫn thấy có mức độ tăng TG cao và thấp HDL ở khoảng từ 30-40% đặc biệt rất hay gặp ở bệnh nhân tiểu đƣờng, tiểu đƣờng typ 2

Các nguy cơ tim mạch

liên quan tới rối loạn lipid máu hỗn hợp

17

Xu hướng bệnh tim mạch – chuyển hóa

MÔ HÌNH BỆNH TIM MẠCH

Bệnh tim mạch

ĐTD

THA Lipid

Rối loạn

lipid máu

Đái tháo

đƣờng

Hội chứng

chuyển hóa

Tăng huyết

áp

Bệnh tim mạch

Rối loạn lipid sinh xơ vữa đƣợc đặc trƣng bởi:

Triglycerides tăng

HDL-C thấp

LDL nhỏ, đậm đặc

Đây là dạng rối loạn lipid máu điển hình ở bệnh nhân

ĐTĐ týp 2 hoặc BN có hội chứng chuyển hóa, và

thƣờng gặp ở BN có bệnh tim mạch

Tập trung hạ LDL-C chƣa giải quyết đƣợc nguy cơ

tồn dƣ do tăng TG và giảm HDL-C

Fruchart. Am J Cardiol. 2008;102(10A):1K-34K.

RỐI LOẠN LIPID SINH XƠ VỮA LÀ TÁC NHÂN CHÍNH GÂY

NGUY CƠ MẠCH MÁU TỒN DƢ

Đặc trung của rối loạn mỡ máu dạng xơ vữa ở

bệnh nhân ĐTĐ và hội chứng chuyển hóa

American Diabetes Association. Diabetes Care 2003;26 (Suppl. 1):S83-86

Tăng nồng độ triglycerides

Nồng độ HDL-c thấp

LDL-c không tăng đáng kể

Tăng LDL-c nhỏ đậm đặc

Small, dense

LDL TG

HDL-c

Tăng Triglycerides là một yếu tố góp phần quan trong vào nguy cơ tim mạch tồn dƣ

1 – Miller M et al. J Am Coll Cardiol 2008;51:724-30.

PROVE IT-TIMI 22 study: Mặc dù LDL-C <70 mg/dL (1.8 mmol/L) với statin liều cao, bệnh nhân có TG ≥200 mg/dL (2.3 mmol/L) tăng 56% nguy cơ tử vong và nhồi máu cơ tim

HDL-C thấp : là một thông số cảnh báo nguy cơ

về bệnh ĐMV

1 – Assmann G et al. Eur Heart J Suppl 2006;8(SupplF):F40-6.

PROCAM study: HDL –C thấp là nguy cơ tim mạch độc lập ngay cả khi kiểm soát LDL- C

Yếu tố nguy cơ của BMV trong UKPDS

Turner et al for the UKPDS. BMJ. 1998;316:823-828.

Baseline N=2693

Hàng đầu LDL-C <0.0001

Thứ 2 HDL-C 0.0001

Thứ 3 HbA1c 0.0022

Thứ 4 HA tâm thu 0.0065

Thứ 5 Hút thuốc 0.056

Vị trí Biến số giá trị P

CV, cardiovascular; TG, triglycerides; LDL, low

density lipoprotein; TRL, TG-rich lipoproteins;

FFA, free fatty acids; LPL, lipoprotein lipase

1. Nordestgaard BG et al. Lancet 2014; 384: 626-35. 2.

Nordestgaard BG. Circ Res 2016; 118: 547-63.

Rối loạn lipid máu sinh xơ vữa qua 3 cơ chê :

LDL nho-đậm đặc xâm nhập thành mạch

dê hơn, dê bi oxy hóa tiêm năng sinh

XVĐM mạnh hơn

VLDL lƣu hành dƣới dạng những hạt đủ

nho đê xâm nhập lớp nội mô mạch máu

va, vi những hạt này chứa cholesterol, là

một nguồn cung cấp cholesterol nữa (ngoài

LDL) cho sƣ sinh xơ vữa (thậm chí dê xâm

nhập nội mô hơn LDL)

Oxy hoa acid beo tạo nên những sản phâm

thay đổi apo B100, khiến apo B100 dê bi

nhận diện bơi các thu thê của đại thưc bào.

Cơ chê sinh xơ vữa của rối loạn lipid máu có

liên quan tới tăng TG

Otvos JD et al. Am J Cardiol. 2002;90:22i-29i

LDL-cholesterol: cùng nồng độ nhƣng

khác nhau về nguy cơ tim mạch

Correlates with:

TC 198 mg/dl

LDL-c 130 mg/dl TG 90 mg/dl HDL-c 50 mg/dl Non-HDL-c 148 mg/dl

Correlates with:

TC 210 mg/dl

LDL-c 130 mg/dl TG 250 mg/dl HDL-c 30 mg/dl Non-HDL-c 180 mg/dl

Fewer Particles More Particles

Large LDL Small, dense LDL

Vergès B. Diabetologia 2015;58:886

Roi loan lipid mau sinh xơ vưa ơ be nh nhân tăng TG Tăng TG dan đen giam HDL-c va tăng LDL –C nho đa m đa c

Mô mỡ

Insulin

Đề kháng insulin

Gan Acid béo tự do (FFA) Cytokine

TG lúc đói và

sau ăn

VLDL

( HL)

LDL nhỏ, đậm đặc

CE

TG

(CETP)

Thận

HDL-C

Phân hủy mỡ

X LDL

(CETP)

CE

TG

Apo: apolipoprotein; c: cholesterol; CE: ester cholesteryl (cholesteryl ester); CETP: protein vận chuyển ester cholesteryl (cholesteryl ester transfer protein); FFA: acid béo tự do (free fatty acid); HDL: high-density lipoprotein; HL: lipase gan; LDL: low-density lipoprotein; sd: nhỏ, đậm đặc (small dense); TG: triglyceride; VLDL: very-low-density lipoprotein

Những bệnh nhân tăng TG là có sự gia tăng Acid béo tự do trong máu, sẽ tăng sản xuất các phần tử VLDL. Trong những tình huống có sự gia tăng TG trong máu từ 150 mg/DL thì men CETP chuyển phân tử TG từ VLDL sang các lipoprotein khác là LDL và HDL. Trong quá trình chuyển TG sang, nó lại trả lại VLDL cholesterol làm thay đổi thanh phần của VLDL cùng với việc thay đổi luôn thành phần của LDL. Khi TG tăng cao các thanh phần LDL bị thay đổi như vậy trở thành LDL nhỏ đậm đặc thậm chí nguy hiểm hơn các LDL thông thường vì nó gây ra tình trạng xơ vữa động mạch nhiều hơn. CETP cũng làm cùng chuyện như vậy với phân tử HDL, nó trở lên nhỏ hơn, đậm đặc hơn dễ bị thải ra khỏi cơ thể làm cho lượng HDL trong cơ thể bị giảm xuống .VLDL bị mất đi rất nhiều TG qua 2 quá trình vừa kể và tăng thêm choelesterol thì VLDL cũng trở nên nhỏ hơn và giàu cholesterol hơn, có thể đi vào lớp áo trong thành động mạch gây ra biến cố tim mạch

Khi TG ở mức bình thƣờng

v

Th

àn

h đ

ộn

g m

ạch

VLDL: TG Cholesterol

LDL: Cholesterol TG

✖

Statins

Chol, cholesterol; LDL, low density lipoprotein; VLDL, very low density lipoprotein; TG, triglycerides;

1. Aguiar C. Clin Invest Arterioscl 2017; 29 (Supl 2): 2-8

v

Th

àn

h đ

ộn

g m

ạch

Tồn dƣ: TG Cholesterol

Sd LDL: Cholesterol TG

Statins sẽ có ít tác dụng hạ

cholesterol hơn bơi vi chúng có

ảnh hƣơng ít đến VLDL

Các lipoprotein có chứa apoB

khác, ngoài LDL, có hoạt tính

gây xơ vữa động mạch

Chol, cholesterol; LDL, low density lipoprotein; sd, small dense; TG, triglycerides; VLDL, very low density lipoprotein. 1. Aguiar C. Clin Invest Arterioscl 2017; 29 (Supl 2): 2-8. 2. Chapman MJ et al. Clin Cardiol 2003; 26 (Suppl I): I-7 – I-10

Khi mức TG từ trung bình tới nặng

(150-500 mg/dL )

Statins

VAI TRÒ CỦA NON-HDL-C TRONG

TIÊN LƢỢNG BỆNH TIM MẠCH DO

VỮA XƠ

Vấn đề Rối loạn chuyển hóa lipid

Non HDL cholesterol =(Cholesterol Toàn phần -

HDL) = (VLDL+LDL)= Triglycerides/5 + LDL

Bộ lipid sinh xơ vữa: tăng TG, giảm HDL

Tăng TG, giảm HDL đã đƣợc xác đinh là những yếu

tố tiên đoán nguy cơ tim mạch

Non-HDL Cholesterol as a Metric of Good Quality of Care: Opportunities and Challenges Tex Heart Inst J, 2011: 38(2): 160 - 162

a b

Non-HDL-C = LDL + TG/5

Non-HDL-cholesterol Mục tiêu điêu tri mới đƣợc quan tâm

• Non-HDL-c bao gồm một đánh giá về tất cả các lipoprotein chứa apo B

đƣợc xem là gây xơ vữa động mạch (tƣơng quan tốt với apo B)1: VLDL,

IDL, LDL và ngay cả Lp(a)

Non-HDL-cholesterol Hƣớng dẫn của Hội Tim mạch châu Âu (ESC)/Hội xơ vữa động mạch châu Âu (EAS) 2019

ESC 2019

Theo hƣớng dẫn của

Hội Tim mạch Châu Âu,

nhƣ có chia sẻ ơ trên

LDL-C và Non- HDL-C

đêu là các mục tiêu

quan trọng ngang bằng

nhau. Sau khi đạt LDLC-

thì Non – HDL-C là mục

tiêu thứ 2 cần đạt đặc

biệt trên những bệnh

nhân DTĐ , bệnh nhân

có bệnh tim mạch, bệnh

nhân > 40 tuổi có 1 hoặc

nhiêu yếu tố tim mạch.

Mục tiêu LDL-C < 70

mg/Dl thì mục tiêu Non –

HDL-C < 100 mg/Dl

Còn tất cả các bệnh

nhân khác bi ĐTĐ thì

mục tiêu LDL-C < 100

mg/Dl và mục tiêu Non –

HDL-C < 130 mg/DL

Recommendations Class Level

Non-HDL-C evaluation is recommended for risk assessment,

particularly in people with high TG, diabetes, obesity or very low

LDL-C.

I C

ApoB analysis is recommended for risk assessment, particularly in

people with high TG, diabetes, obesity or metabolic syndrome, or

very low LDL-C. It can be used as an alternative to LDL-C, if

available, as the primary measurement for screening, diagnosis

and management, and may be preferred over non-HDL-C in people

with high TG, diabetes, obesity or very low LDL-C.

I C

ESC 2019

Mục tiêu điêu tri non-HDL-C

Non-HDL-c = TC – HDL-C = LDL + TG/5

Nồng độ tối đa được khuyến cáo = mục tiêu LDL-C + 30 mg/dl

Các giải pháp phối hợp thuốc để

kiểm soát đa yếu tố trong điều trị

rối loạn lipid máu hỗn hợp

Statin, Statin+Ezetimibe

Combination therapy

Statin and Fibrate, Statin and

Omega - 3

TARGET

The Lower

The Better

TG HDL-C

LDL-C

LDL-C

Tiếp cận toàn diện với điều trị

rối loạn lipid máu hỗn hợp

Khi tiếp cận rối loạn lipid máu,

Statin là mục tiêu kiểm soát

đầu tiên, phối hợp với

Ezetimide để đạt LDL-C mục

tiêu

Sau đó HDL-C & TG là những

mục tiêu toàn diện cần kiểm

soát trên bệnh nhân có rối

loạn lipid máu hỗn hợp, sau

khi sử dụng LDL-C nhƣng TG

và HDL-C vẫn chƣa đạt mục

tiêu

37

Lựa chọn thuốc điều trị rối loạn lipid máu

* vs. STATIN monotherapy

CV=cardiovascular; LDL-C=low-density lipoprotein cholesterol; HDL-C=high-density lipoprotein

cholesterol;TG=triglyceride

+/- +

10-12% (*)

+

2-4% (*)

+++++ ?? STATIN and

EZETIMIB

E

+++ ++++ +++

10-18%

+ 11% - 22%

(FIELD, VA-

HIT)

FIBRATES

+++ ++++ ++++

20-25%

++ 16% - 35%

(CDP,

Stockholm)

NIACIN

+ + +

5-8%

++++ 25% - 35% (4S,

CARE, LIPID)

STATINS

LDL Size/

Buoyancy

TG

Decrease

(%)

HDL-C

Increase

(%)

LDL-C

Decrease

(%)

CV Event

Reduction (%) Drug Class

Modilied from Brown BG. December 2008

Fibrate: cơ chế tác động

Fibrate

PPAR

Reverse cholesterol transport

LDL particle size

HDL synthesis Inflammation

Triglycerides

Dyslipidemia of Type 2 Diabetes and the Metabolic Syndrome

HDL-C

± LDL Small, dense

LDL TG

Metabolic Syndrome FCHL

Type 2 Diabetes Polycystic ovarian syndrome

FIBRATES

FIBRATES +-- STATINS +++

LDL Atherogenicity

CAD Risk Low High

LDL particle number (LDL levels)

Large LDL

LDL Size and Density (small, dense LDL)

Small, dense LDL

FIBRATES +++ STATINS +--

Lipanthyl làm giảm tỷ lệ các phân tử LDL nhỏ,

đậm đặc - yếu tố sinh xơ vữa

LDL nhỏ, đậm đặc LDL lớn, nhẹ

Lipanthyl

Keating and Croom. Fenofibrate: A Review of Its Use in Primary Dyslipidemia, the Metabolic Syndrome and type 2 Diabetes Mellitus. Drugs

2007;67(1):121-153

EFFECTS ON LIPID METABOLISM

HDL-C 18%

TG 35%

LDL-C 35-40%

LDL Small, dense

Plaque Stability

STATIN and FIBRATE

LDL Levels LDL Quality

HIỆU QUẢ CỦA FIBRATES TRONG GIẢM CÁC

BIẾN CỐ MẠCH MÁU LỚN VÀ MẠCH MÁU NHỎ

TRÊN BỆNH NHÂN HỘI CHỨNG CHUYỂN HOÁ

(Phân tích gộp 18 nghiên cứu với cở mẫu hơn 45,000 bệnh nhân)

P=0.048

P<0.0001 P=0.025

P=0.02

P<0.0001

Ch

an

ge

in

re

lati

ve

Ris

k (

%)

Major CV events Coronary events Albuminuria Revascularization Retinopathy

Bệnh lý võng

mạc

Bệnh lý DM

ngoại biên Bệnh lý thận

Biến cố tim

mạch chính

Biến cố mạch

vành

Fenofibrate Tối ƣu hóa kết quả ơ bệnh nhân đái tháo đƣờng týp 2

1. Keech A et al. Lancet 2005;366:1849. 2. Scott R et al. Diabetes Care 2009;32:493. 3. Ginsberg HN et al. N Engl J Med 2010;362:1563.

4. FDA Endocrinologic and Metabolic Drugs Advisory Committee Meeting. 19 May 2011.

Thử nghiệm

Nhóm bệnh nhân

Kết quả

FIELD1,2

9.795 bệnh nhân đái tháo đường type 2 • 22% bệnh nhân

bị bệnh tim mạch

Tất cả bệnh nhân Nồng độ TG trung vị ban đầu 1,7 mmol/Ll Nhồi máu cơ tim không gây tử vong + tử vong do bệnh mạch vành

RRR 11% (p=0,16)

Bệnh nhân có TG ≥ 2,30 mmol/L và HDL < 1,30/1,29 mmol/L nam/nữa

Tổng biến cố tim mạch (tử vong do tim mạch, nhồi máu cơ tim, đột quỵ, tái phân bố mạch)

RRR 27% (p=0,005)

ACCORD Lipid3,4

5.518 bệnh nhânđái tháo đường type 2 • 37% bệnh nhân

bị bệnh tim mạch

Tất cả bệnh nhân Nồng độ TG trung vị ban đầu 1,8 mmol/l Tử vong do bệnh tim mạch, nhồi máu cơ tim không gây tử vong + đột quỵ không gây tử vong

RRR 8% (p=0,32)

Bệnh nhân có TG ≥ 2,3 mmol/L và HDL-c ≤ 0,9 mmol/Lb

Tử vong do bệnh tim mạch, nhồi máu cơ tim không gây tử vong + đột quỵ không gây tử vong

RRR 31% (p=0,032)

C: cholesterol. CHD: coronary heart disease. CVD: cardiovascular disease. HDL: high density lipoprotein. MI: myocardial infarction. NNT5: số bệnh nhân cần được điều trị trong 5 năm. T2DM: type 2 diabetes mellitus. TG: triglyceride.

Nhiều nghiên cứu lớn đã kiểm chứng lợi ích của Fenofibrate trên bệnh nhân rói loạn lipid máu hỗn hợp có TG tang và HDL-C thấp : field và Accord là nghiên cuu dc thực hiện trong bệnh nhân tiểu đƣờng typ 2 - Nghiên cứu Field trên bệnh nhân có TG tang, HDL-C thấp tổng biến cố tim mạch là tủ vong do tim mạch, nhồi máu cơ tim , đột quỵ, tái phân bố mạch máu - Nghiên cứu Accord là nghiên cứu bản lề quan trọng về hiệu quả và tính kết hợp của fenofibrate và statin ở những bệnh nhân có nguy cơ tim mạch cao: phân nhóm có rối loạn lipid máu hỗn hợp tức là tăng TG và HDL thấp thì kết quả rất ấn tƣợng và có ý nghĩa thống kê

1. Ginsberg HN et al. N Engl J Med 2010;362:1563.

2. FDA Endocrinologic and Metabolic Drugs Advisory Committee Meeting. 19 May 2011.

0

5

10

15

20

25

30

Biế

n c

ố b

ệnh

tim

mạc

h, %

a

HDL ≤34 mg/dL TG ≥204 mg/dL

• NNT5=20 • RRRa: 31% (p=0,032)

HDL >34 mg/dL TG <204 mg/dL

Giảm số lượng biến cố bệnh tim mạch trong thử nghiệm ACCORD Lipid theo mức nồng độ lipid1,2

10,1 10,1 12,4

17,3

8,8

16,3

LDL <100 mg/dL non-HDL-c ≥130 mg/dL

(Bệnh nhân dùng statin lúc ban đầu)

NNT5=13

Fenofibrate–simvastatin

Simvastatin

ACCORD-LIPID: 5.518 bệnh nhân đái tháo đường type 2 và có nguy cơ tim mạch cao dùng simvastatin nhãn mở cộng với fenofibrate hoặc giả dược aBiến cố bệnh tim mạch (kết quả 1º): sự kiện đầu tiên về nhồi máu cơ tim không gây tử vong, đột quỵ không gây tử vong hoặc tử vong do các nguyên nhân bệnh tim mạch

C: cholesterol. CVD: cardiovascular disease. HDL: high density T2DM: type 2 diabetes mellitus. TG: triglyceride.

Fenofibrate-statin Điêu tri phối hợp cải thiện kết quả bệnh tim mạch ơ bệnh nhân đái tháo đƣờng týp 2

Tỷ lệ của các biến cố, xanh dƣơng là statin đơn thuần, đỏ là phối hợp statin. Nếu bệnh nhân không có rối loạn lipid máu hỗn hợp thì không thấy ích lợi của việc bổ sung fibrate nhƣ có chế bệnh đã chia sẻ trong slide đầu . Còn khi có rối loạn lipid máu hỗn hơn thì có sự giảm có ý nghĩa thống kê về nguy cơ bệnh lý tim mạch Chênh lệch giữa 1 bên là 17.3 và 10.1 nếu chúng ta làm ngơ sự gia tăng TG của bệnh nhân chỉ xài statin đơn thuần thì ngày cả khi statin cho giảm LDL rôi thì tỷ lệ biến cố vẫn đề 17% cao hơn những bệnh nhân TG là bình thƣờng

Fenofibrate-statin Điêu tri phối hợp cải thiện kết quả bệnh tim mạch ơ bệnh nhân đái tháo đƣờng týp 2

FDA Endocrinologic and Metabolic Drugs Advisory Committee Meeting. 19 May 2011

Giảm số lượng biến cố bệnh tim mạch trong thử nghiệm ACCORD Lipid theo mức nồng độ lipid

Biến cố bệnh tim mạch nặng

Biến cố mạch vành nặng

Tỷ lệ tử vong do bệnh tim mạch

Biến cố bệnh tim mạch nặng Biến cố mạch vành nặng Tổng tỷ lệ tử vong Tỷ lệ tử vong do bệnh tim mạch

0,003

0,004

0,022

0,934 0,877 0,858 0,995

0,009

0,009

0,039

TG ≥ 204, HDL ≤ 34 (n=941)

Tất cả loại khác (n=4548)

0,25 0,50 1 2

Tỷ số nguy cơ (HR) (CI 95%) P Pint

Fenofibrate tốt hơn Giả dược tốt hơn

Trong các kết cục chính trên bệnh nhân rối loạn lipid máu hỗn hợp, ngƣời ta cũng tính tới tỷ lệ tử vong tim mạch cũng rất có ý nghĩa thống kê khi chúng ta điều trị kết hợp fenofibrate và statin Nhƣ vậy điều trị kết hơp statin – fenofibrate trên bệnh nhân tiểu đƣờng typ 2 ngay cả khi đã đạt LDL-C rồi sẽ giúp kéo dài thêm tuổi thọ cho bệnh nhân

Fenofibrate cải thiện chất lƣợng LDL tối ƣu thông qua giảm LDL-C nhỏ đậm đặc

Placebo (n=56)

Ezetimibe 10 mg/ simvastatin 20 mg

(n=168)

Fenofibrate 160 mg (n=175)

Ezetimibe 10 mg/ simvastatin 20 mg + fenofibrate 160 mg

(n=169)

% B

N c

ó k

ích

th

ướ

c L

DL

-C đ

ặc t

rưn

g

LDL kích thước lớn

LDL kích thước TB

LDL nhỏ, đậm đặc

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Ban đầu Tuần 12 Ban đầu Tuần 12 Ban đầu Tuần 12 Ban đầu Tuần 12

Nghiên cứu đa trung tâm, ngẫu nhiên, mù đôi, so sánh giả dược ở 611 bệnh nhân

bị rối loạn lipid máu hỗn hợp từ 18 – 79 tuổi

18. Farnier M, Roth E, Gil-Extremera B, Mendez GF, Macdonell G, Hamlin C, Perevozskaya I, Davies MJ, Kush D, Mitchel YB: Efficacy and safety of the coadministration of ezetimibe/simvastatin with fenofibrate in patients with mixed hyperlipidemia. Am Heart J 2007, 153:335-338.

Điêu tri phối hợp thuốc khi nào

và nhƣ thế nào?

EFFECTS ON LIPID METABOLISM

HDL-C 18%

TG 35%

LDL-C 35-40%

LDL Small, dense

Plaque Stability

STATIN and FIBRATE

LDL Levels LDL Quality

Recommendations for drug treatments of

patients with hypertriglyceridemia in ESC 2019

©E

SC

Recommendations Class Level

Statin treatment is recommended as the first drug of choice for

reducing CVD risk in high-risk individuals with

hypertriglyceridaemia (TG >2.3 mmol/L (>200 mg/dL)).

I B

In high-risk (or above) patients with TG between 1.5 and 5.6 mmol/L

(135–499 mg/dL) despite statin treatment, n-3 PUFAs (icosapent

ethyl 2 x 2 g/day) should be considered in combination with statin.

IIa B

In primary prevention patients who are at LDL-C goal with TG levels >2.3 mmol/L (>200 mg/dL), fenofibrate or bezafibrate may be considered in combination with statins.

IIb B

In high-risk patients who are at LDL-C goal with TG levels >2.3 mmol/L (>200 mg/dL), fenofibrate or bezafibrate may be considered in combination with statins

IIb C

Safety profile of Fenofibrate

ESC 2019

Không có sư khác nhau vê tác dụng không mong muốn

nghiêm trọng giữa phối hợp fenofibrate - statin so với

statin đơn tri

Tác dụng không mong muốn

Fenofibrate + Simvastatin (N = 2,765)

Simvastatin (N = 2,753)

P

Đau cơ • Không liên quan CK • CK > 5 x ULN • CK > 10 x ULN

1,110 (40%)

7 (0.3%) 1 (0.04%)

1,115 (41%)

8 (0.3%) 2 (0.07%)

Đau cơ/ viêm cơ/ hủy cơ vân 4 (0.1%) 4 (0.1%)

Viêm gan 3 (0.1%) 0 (0%)

Accord study group; N Engl J Med; Mar 14 2010, Epub

0.81 0.79

0.56

1

0.18

Nghiên cứu Accord lipid được thực hiện 5518 bệnh nhân với thời gian theo dõi

trung bình là 4,7 năm

Nghiên cứu Accord lipid tiến hành trên cơ mẫu hơn 5000 và theo dõi trên thời gian dài 4,7 năm cho thấy nhƣng tiêu chí đƣợc đánh giá nhƣ: đau cơ, viêm có, hủy cơ vấn, viêm gan không có sự khác biệt giữa nhóm phối hợp và nhóm đơn trị liệu Trên một cỡ mẫu lớn và theo dõi lâu dài nhƣ nghiên cứu đã trình bày, Fenofibrate là fibrate có đủ dung nạp tốt khi phối hợp với statin trong thời gian dài

Davidson MH. Expert Opin. Drug Saf. (2006) 5(1):145-156

Tác động của fenofibrate và gemfibrozil

lên nồng độ statin huyết tƣơng

Điều đó thể hiện sự khác biệt của

fenofibrate là không làm gia tăng nồng độ trong máu của statin

nhƣ biểu đồ bên dƣới tỏng khi

gemfibrozil làm tăng nồng độ statin nhƣ

biểu đồ ở trên

Liệu pháp phối hợp statin/fibrate:

tƣơng tác dƣợc động học

ACCORD: Fenofibrate phối hợp với statin làm giảm

đáng kể 31% nguy cơ tim mạch ở nhom bệnh nhân

co tăng TG + thấp HDL-C

ACCORD Study Group. N Engl J Med. 2010;362(17):1563-74.

Elam MB et al. AHA 2010. Presentation 19724.

The primary endpoint of major CV events (CV death, nonfatal MI and nonfatal stroke) was not significantly reduced in the overall population (HR=0.92, 95% CI 0.79-1.08, p=0.32) There was a nonsignificant suggestion of heterogeneity when the subgroup of patients with elevated TGs and low HDL-C were compared with all the other patients (p=0.06 for interaction)

17.3%

12.4%

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

Pro

po

rtio

n w

ith

eve

nt

(%)

Simvastatin Fenofibrate + Simvastatin

-31% p=0.03

Number needed to

treat (NNT) for 5 years

to prevent one CV

event

20

In patients with TG ≥204 mg/dL and HDL-C ≤34 mg/dL

Kết hợp Fenofibrate với Rosuvastatin cải thiện TG

và HDL-C ở bệnh nhân T2D

Liệu pháp phối hợp Fenofibrate-Rosuvastatin cải thiện đáng kể TG và HDL-C

trên hiệu quả của rosuvastatin đơn thuần

Durrington PN et al. Diabetes Res Clin Pract. 2004;64(2):137-51.

% c

ha

ng

e f

rom

ba

se

lin

e t

o w

ee

k 2

4

-47.1%

-31.3%

+6.4% +11.7%

Grundy SM et al. Am J Cardiol 2005;95:462-8.

SAFARI: Kết hợp Fenofibrate với Simvastatin cải

thiện tất cả lipid so với simvastatin đơn thuần

In patients with mixed dyslipidaemia, Fenofibrate improved the entire lipid profile over and above the effects of simvastatin

p<0.001 for all

between-group

comparisons

-

20.1%

TG

-

43.0

%

-

24.1

%

-

49.1

%

-

26.1

% -

35.3%

-25.8%

-31.2%

9.7

%

18.6

%

VLDL-C Non-HDL-C LDL-C

Simvastatin 20 mg/day (n=207)

Simvastatin 20 mg/day + Lipanthyl 160 mg/day (n=411)

% c

ha

ng

e f

rom

ba

se

lin

e

-60

-50

-40

-30

-20

-10

0

10

20

30 HDL-C

Rhabdomyolysis with statin/fibrate combination therapy

Rhabdomyolysis Increased risk of

10 myopathy and 8.6 rhabdomyolysis with statin/fibrate

15-Fold combination therapy Increase

5 However, statin/fibrate combination

therapy is NOT 0.58 contraindicated

0

Fenofibrate + Gemfibrozil + Statin Statin

Am J Cardiol 2007;99[suppl]:3C-18C.

30

KẾT LUẬN

● Statin giúp kiểm soát mục tiêu LDL-C và phối hợp thêm

ezetimide nếu chƣa kiểm soát đƣợc LDL-C

●Bên cạnh việc giảm LDL – C, mục tiêu Non HDL-C giúp tiên

lƣợng biến cố tim mạch tồn dƣ sau LDL-C do vậy tăng HDL-

C; giảm TG và VLDL- C chứng minh hiệu quả trong phòng

ngừa các biến cố tim mạch

●Liệu pháp phối hợp fenofibrat và statin đem lại lợi ích giảm

nguy cơ tim mạch ở bệnh nhân rối loạn lipid máu hỗn hợp

có mức Triglycerid cao > 204 mg/dl và HDL – C thấp < 34

mg/dl