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Polyarthrite Rhumatoïde & Foie
Pr Georges-Philippe PageauxService d’Hépato-Gastro-Entérologie et Transplantation
et Pr Jacques MorelService d’Immuno-Rhumatologie
CHU Lapeyronie Montpellier, Université de Montpellier 1
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Notre boîte à outils
• Tests biologiques hépatiques- transaminases ASAT et
ALAT- gamma GT- phosphatases alcalines- bilirubine
• Tests fonction hépatique- TP/INR, albumine
• Tests biologiques métaboliques
- glycémie, lipides, ferritine, CSS• Tests biologiques spécifiques
- sérologies virales- auto-anticorps- électrophorèse protéines
EchographieTDM / IRMBiopsie foie (Metavir)
Tests non invasifs- fibroscan- fibrotest, fibromètre
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• Les marqueurs de l’hépatite C- Ac anti-VHC : marqueur de contact avec le virus- ARN VHC : marqueur de virus actif
quantification prédictive de réponse thérapeutique - génotype : sous-type de VHC (prédictif de réponse thérapeutique)
• Les marqueurs de l’hépatite B- Ag HBs et IgM anti-HBc : hépatite B aiguë- Ac anti-HBs : marqueur de guérison
- Ag HBe et Ac HBe : hépatite B chronique différencient virus sauvage et mutant pré-C
- ADN VHB : hépatite chronique, marqueur de réplication virale quantification nécessaire pour décision thérapeutique
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Notre boîte à outils
Tests non invasifs de fibrose • Marqueurs sériques
- directs : matrice extra-cellulaire ac. hyaluronique, PIIINP
- indirects : altération fonction hépatique plaquettes, ASAT/ALAT, TP
- scores : algorithmes de plusieurs paramètres déterminés simultanément
Fibrotest, Fibromètre, APRI, …
• Marqueurs « morphologiques »- échographie- fibroscan
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Tests non invasifs de fibroseScores de fibrose
• Fibrotest : γGT, bilirubine totale, haptoglobine,apolipoprotéine A1, α2-macroglobuline (ajustement sexe et âge)
• Fibromètre : ac. hyaluronique, TP, ASAT, plaquettes, âge, urée, α2-macroglobuline
• APRI : ASAT, plaquettes
• Forns : âge, γGT, cholestérol, plaquettes
• Hepascore : bilirubine, γGT, âge, sexe, ac. hyaluronique, α2-macroglobuline
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Interprétation du FibroTest
FibroTest Estimation du Stade de Fibrose
ActiTest Estimation du Grade d’ Activité
0.75-1.00 F4
0.73-0.74 F3-F4 0.64-1.00 A3
0.59-0.72 F3 0.61-0.63 A2-A3
0.49-0.58 F2 0.53-0.60 A2
0.32-0.48 F1-F2 0.37-0.52 A1-A2
0.28-0.31 F1 0.30-0.36 A1
0.22-0.27 F0-F1 0.18-0.29 A0-A1
0.00-0.26 F0 0.00-0.17 A0
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• Il permet de « palper » les tissus de façon quantitativeet objective
• Il mesure l’élasticité, c’est-à-dire la capacité d’un milieuà se déformer lorsqu’on lui applique une contraintemécanique
• Son utilisation pour la quantification de la fibrosehépatique est la première indication
• En évaluation clinique depuis novembre 2002
Tests non invasifs de fibroseFibroscan
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2.5 cm
4 cm
1 cm
Volume exploré
Position de la sonde
Sonde
Tests non invasifs de fibroseFibroscan
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• Les mesures sont réalisées sur le lobedroit du foie par voie intercostale
• Le patient est allongé sur le dos avecle bras droit relevé derrière la tête
• La sonde doit être perpendiculaire àla surface de la peau
• La pression exercée par l'opérateurest contrôlée
• Réaliser l’examen au moins deuxheures après un repas
• Si le patient est stressé,
il peut être utile de faire les mesures en apnée• L’opérateur doit réaliser 10 mesures valides• Le résultat final est la médiane des mesures valides
Tests non invasifs de fibroseFibroscan
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Tests biologiques hépatiques
ALAT > ASAT virus B et Cmétabolique (+ GT)auto-immunitémédicaments
ASAT > ALAT alcoolcirrhose (quelque soit la cause)
CYTOLYSE
CHOLESTASE
obstacleCBP, CSPcancer
PAL + GTmédicaments
surcharge
CHOLESTASE Imagerie ++
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Epidémiologie
Population générale en France
• Buveurs excessifs 8 à 10%
• Ac HCV 0.86% • Ag HBs 0.65%
• Diabète traité 3.8% • Obésité 12%
INVS 2004, CNAMTS 2005, Obepi 2006
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Hépatites virales & PRM. T 40 ans, a depuis 6 mois une polyarthrite intéressant
les mains et les pieds avec un DAS28 calculé à 7,2(15 articulations gonflées et 20 douloureuses)malgré une corticothérapie orale à 30mg/j initiée par son MG.
Dans ses antécédents, on retient une toxicomanie à l’héroïne sevrée depuis 10 ans. Il consomme 250g alcool/semaine.
Le bilan biologique montre :• VS à 78 mm• CRP à 75mg/l• FR= 520 UI/l• Anti-CCP+ (>250UI/l)• ASAT= 40 UI/l (N<31)• ALAT= 90UI/l (N<31)• Gamma GT = 95UI/l (N<37)
Les radiographies des mains et des pieds montrent des érosions au niveau des 5ème MTP droites et gauches.
Vous envisagez un traitement associant methotrexate / anti-TNF
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Hépatites virales & PR
Question 1Quel bilan complémentaire demandez vous pour explorer ces anomalies biologiques hépatiques ?
1 - Marqueurs de l’hépatite A. Si oui, lesquels ?
2 - Marqueurs de l’hépatite B. Si oui, lesquels ?
3 - Marqueurs de l’hépatite C. Si oui, lesquels ?
4 - Echographie hépato-biliaire
5 - Biopsie du foie
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Hépatites virales & PR
Réponse Q1 : 2,3,4• Une cytolyse hépatique doit toujours faire rechercher une atteinte hépatique indépendante de la PR.• Il n’y a aucun argument épidémiologique pour une hépatite aiguë virale A, et celle-ci ne passe jamais à la chronicité.• Les antécédents de toxicomanie imposent la recherche des marqueurs des virus B (Ag HBs, Ac HBs, Ac HBc) et C (Ac VHC).• L’échographie hépato-biliaire est l’examen de première intention devant toute anomalie biologique hépatique.Dans le cas précis, elle peut montrer un aspect hyperéchogène du foie en rapport avec une stéatose induite par l’alcool, et des signes de maladie fibrosante sévère : contours irréguliers, signes d’hypertension portale.• A ce stade, la biopsie du foie est prématurée.
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Hépatites virales & PR
Question 2Les résultats sont les suivants :Ag HBs neg, Ac HBc pos, Ac HBs neg, Ac VHC pos
1 - Ce patient est vacciné contre l’hépatite B
2 - Il faut demander l’ADN du virus B
3 - Il faut demander l’ARN du virus C
4 - Il faut demander le génotype du virus C
5 - Le traitement envisagé (MTX / Anti TNF) est d’ores et déjà contre-indiqué
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Hépatites virales & PR
Réponse Q2 : 2,3
• Les patients vaccinés contre le virus de l’hépatite B sont porteurs d’Ac anti-HBs isolés.• La présence d’Ac anti-HBc isolés est d’interprétation difficile, et impose la recherche de l’ADN du virus B pour ne pas méconnaître un porteur occulte répliquant.• Seule la présence de l’ARN du virus C signe le caractère actif de l’infection. En cas de négativité de l’ARN, les Ac VHC signent une infection ancienne guérie.• A ce stade, le génotype C n’est d’aucune utilité. Il n’a d’intérêt qu’au moment de la décision thérapeutique.• Le risque de réactivation virale sous traitement immunosuppresseur doit être envisagé, mais peut être contrôlé.
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Hépatites virales & PR
Question 3Les résultats sont les suivants :ADN VHB indétectable, ARN VHC = 450 000 ui/l
1 - La biopsie du foie est indispensable pour apprécier l’atteinte hépatique
2 - La mesure de l’élasticité hépatique par fibroscan est une alternative validée à la biopsie
3 - La sensibilité des tests biologiques non invasifs, fibrotest et fibromètre, est supérieure à 90%, quelque soit le stade de fibrose
4 - Le traitement de l’hépatite C est un préalable au traitement de la PR
5 - On ne tiendra pas compte de la présence des Ac HBC lors de l’initiation du traitement immunosuppresseur
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Hépatites virales & PR
Réponse Q3 : 2
• Selon les dernières recommandations 2009 de la Haute Autorité de Santé, une évaluation non invasive de la fibrose hépatique peut être demandée en première intention chez les patients porteurs d’une hépatite chronique C et jamais traités.
• La sensibilité de tous les tests non invasifs est inférieure à 60% pour les stades intermédiaires de fibrose (F2).
• Le traitement de l’hépatite C n’est pas un préalable, sauf en cas de forme grave (F3 ou F4).
• Même chez un porteur occulte non répliquant du virus B, un traitement préemptif de l’hépatite B doit précéder le traitement de la PR.
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Hépatites virales & PR : Commentaires
Rapport INVS 2004 : France métropolitaine, 18 – 80 ans
• Prévalence Ac VHC : 0.84% • Prévalence ARN VHC : 0.53%
• Prévalence Ag HBs : 0.65% • Prévalence Ac HBc : 7.3%
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Hépatites virales & PR : Commentaires
Methotrexate et VHC
• Pas de modification virologique décrite
• Evaluer fibrose avant : biopsie, tests non invasifs
Attention si fibrose > F1
Nathan DM et al, J Gastroenterol Hepatol 2006 Calabrese LH et al, Ann Rheum Dis 2006
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Hépatites virales & PR : Commentaires
Anti-TNFα et VHC
Résultats préliminaires et limités
• Pas d’aggravation décrite• Monitorage transaminases ?• Monitorage charge virale ?• Evaluation fibrose avant et après traitement ?
Peterson JR et al, Ann Rheum Dis 2003Parke FA et al, Arthritis Rheum 2004
Roux CH et al, Rheumatology 2006Bellisai F et al, Clin Rheumatol 2007
Cansu DU et al, J Rheumatol 2008
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Hépatites virales & PR :Commentaires
Anti-TNFα et VHC
• 24 patients, arthrite rhumatoïde, étude rétrospective
- 16 infliximab- 8 etanercept
• Monitoring virémie et transaminases - pas de modification suivi median 9 mois
(1-34)
Effect of tumour necrosis factor α antagonistson serum transaminases and viraemia in patients
with rheumatoid arthritis and chronic hepatitis C infectionPeterson JR et al, Ann Rheum Dis 2003
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Hépatites virales & PR
Question 4
Dans le cadre d’un traitement immunosuppresseur de PR avec présence d’Ac anti-HBC
1 - Un traitement anti-VHB peut être prescrit avant initiation du traitement immunosuppresseur
2 - Un traitement anti-VHB doit être prescrit en cas deréactivation virale B sous traitement
immunosuppresseur
3 - La surveillance de la charge virale VHB et destransaminases doit être trimestrielle
4 - Une réactivation virale B est possible après arrêt dutraitement immunosuppresseur
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Hépatites virales & PR
Réponse Q4 : 1, 2, 3, 4
• Un traitement antiviral B par analogue nucléosidique ou nucléotidique peut être prescrit en préemptif, avant la réactivation, ou en curatif au moment de la réactivation.
• La surveillance doit être trimestrielle pendant toute la durée du traitement, mais également après l’arrêt de celui-ci, car il existe des hépatites de restauration immunitaire.
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Hépatites virales & PR : Commentaires VHB
• Fatal hepatic failure associated with HBV reactivationin a HBs antigen-negative patient with rheumatoidarthritis receiving low dose methotrexateGwak GJ et al, Clin Exp Rheumatol 2007
• Development of fulminant hepatitis B after thediscontinuation of low-dose methotrexate therapy in arheumatoid arthritis patientIto S et al, Arthritits Rheum 2001
• Fulminant hepatitis after infliximab in a patient with HBVtreated for an adult onset Still’s diseaseMichel M et al, J Rheumatol 2003
• Porteur occulte• Réactivation virale• Effet cytopathogène
• Restauration immunitaire
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Calabrese LH et al, Ann Rheum Dis 2004
Hépatites virales & PR : Commentaires VHB
Réactivation virale avec hépatite cytolytique, induite par MTXRégressive sous Lamivudine, permettant introduction anti-TNFα
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Sous l’égide du Wendling D et al, Ann Rheum Dis 2005
Hépatites virales & PR :Commentaires VHB
Réactivation virale avec hépatite cytolytiqueinduite par anti-TNFα, regressive sous lamivudine
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Ac HCV + et ARN + : porteur chronique• évaluer fibrose• si > F1 : éviter methotrexate• pas d’arguments pour C.I Anti-TNF α
Hépatites virales & PR : VHC
• Traitement de référence- interféron pégylé- ribavirine- anti-protéases (à venir)
• Taux de succès- 40 à 80% en fonction génotype, charge virale, fibrose
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Avant tout traitement « à haut risque »methotrexate, leflunomide, corticoïdes fortes doses, anti-TNFα, rituximab
Recherche Ag HBS, Ac HBs, Ac HBc
si positif, ADN VHB et transaminases
Maladie active Maladie inactive
Traiter VHB avant prophylaxie / monitoring Analogues : lamivudine, tenofovir, entecavir
Hépatites virales & PR : VHB
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Stéatose & PR
Mme. S 60 ans, a une polyarthrite rhumatoïde séronégative, anti-CCP-, érosive évoluant depuis 1 an.
Elle est traitée par methotrexate 15mg/ semaine et prednisone 3mg/j depuis 10 mois avec une bonne efficacité selon la patiente.
Le DAS28 est passé de 6,4 à 3,1 après 3 mois de méthotrexate mais lors de la décroissance de la cortisone à 4mg/j, elle a une réactivation de sa PR (NAG=3, NAD=3, EVA=45).
Dans ses antécédents, on retient une HTA traitée par amlodipine 10mg/j, une hypercholestérolémie traitée par sinvastatine et elle fait un régime pour essayer de perdre du poids car elle pèse 80kg pour 1,68 m.
Le bilan biologique de suivi montre :• VS à 30 mm • CRP à 8mg/l,
• ASAT= 21 UI/l • ALAT= 140 UI/l • GT 180 UI/l Sur le bilan réalisé avant l’introduction du methotrexate, les
sérologies des hépatites B et C étaient négatives.
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Stéatose & PR
Question 1Vous devez interpréter ces anomalies biologiques hépatiques
1 - Le premier diagnostic à envisager est une consommation
excessive d’alcool
2 - Les statines peuvent être responsables d’une
augmentation des transaminases
3 - Les anomalies sont compatibles avec une stéatose
métabolique4 - Les anomalies sont compatibles avec une stéato-hépatitemétabolique5 - Les stéatopathies métaboliques peuvent évoluer versune cirrhose et/ou un carcinome hépatocellulaire
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Stéatose & PR
Réponse Q1: 2,3,4,5
• Lors d’une consommation excessive d’alcool, les ASAT sont supérieures aux ALAT.
• Une cytolyse significative est décrite chez 1 à 2% des patientstraités par statines.
• Les anomalies biologiques hépatiques, augmentation des ALAT
et des GT ne permettent pas de différencier stéatose et
stéato-hépatite.
• Après 50 ans, une évolution cirrhogène est décrite chez 10% despatients avec stéato-hépatite.
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Stéatose & PR
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272 pts avec transaminasesélevées inexpliquées
Stéatose 26.8%NASH 32.7%
Fibrose > F1 27.4%
De Lédinghen V et al, J Hepatol 2006
Stéatose & PR
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Stéatose & PR
Question 2
Les stéatopathies non alcooliques sont la manifestation hépatique du syndrome métabolique. Celui-ci est défini par :
1 - Une obésité tronculaire
2 - Une hypertriglycéridémie
3 - Une hypercholestérolémie
4 - Une hypertension artérielle
5 - Une hyperglycémie
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Stéatose & PR
Réponse Q2 : 1,2,4,5
• Obésité tronculaire (critère obligatoire) évaluée par périmètre abdominal
• Associée à au moins 2 des paramètres suivants- hypertriglycéridémie- diminution HDL-cholestérol- HTA- hyperglycémie
International Diabetes Federation 2005
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Stéatopathies non alcooliques
Métaboliques
Autres• Médicamenteuses
- corticoïdes, amiodarone, tamoxifène
• Pullulation microbienne
• Nutrition parentérale
• Dénutrition sévère
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Stéatopathies métaboliques
Définition histologique
Stéatose : habituellement macrovacuolaire
Stéato-hépatite : inflammationstéatoseinfiltrat PN neutrophilesballonisation hépatocytescorps de Malloryfibrose
Cirrhose, carcinome hépatocellulaire
Pseudo-alcoolique
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Stéatopathies métaboliques
Contexte clinique et physio-pathologique
• Obésité viscérale• Insulinorésistance
• Syndrome métaboliqueobésité centrale = tour taille H ≥ 94cm, F ≥ 80cm
+ 2 parmi les 4 critères suivantstriglycérides ≥ 1.7 mmol/l (1.5g)HDL-cholestérol H < 1.03 mmol/l (0.4g)
F < 1.29 mmol/l (0.5g)pression artérielle ≥ 130/85glycémie ≥ 5.6 mmol/l (1g)
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Stéatopathies métaboliques
Risque évolutif• Facteurs de risque de fibrose ?
Age > 50 ansIMC> 28HypertriglycéridémieALAT > 2N
• Après 10 ans d’évolution, risque de cirrhose ?Stéatose isolée : faibleStéato-hépatite
+ ballonisation : 20%+ fibrose et corps de Mallory : > 25%
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Stéatopathies métaboliques
Risque évolutif : STEATOSE
Adams LA et coll, Gastroenterology 2005
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Stéatopathies métaboliques
Risque évolutif : STEATO-HEPATITE
Sanyal AJ et coll, Hepatology 2006
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Stéatose & PR
Question 3Quelles sont les affirmations exactes?
1 - Une hyperferritinémie peut être observée dans le cadre
des stéatopathies métaboliques
2 - La mesure de l’élasticité par fibroscan est un bon examen
non invasif chez ces patients
3 - Les douleurs de l’hypochondre droit sont constantes
chez ces patients4 - La sensibilité de l’échographie pour détecter une stéatose est de 100%5 - La biopsie du foie est obligatoire chez tous les patients
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Stéatose & PR
Réponse Q3 : 1
• Une élévation de la ferritine, avec saturation de la transferrinenormale peut être observée dans le cadre de l’hyperferritinémiedysmétabolique.• La méthode de référence pour évaluer la stéatose, l’inflammationet la fibrose reste la biopsie hépatique.• L’épaisseur de la paroi cutanée en cas de surpoids peut empêcherla réalisation du fibroscan.• La sensibilité de l’échographie pour détecter une stéatose est de65% ; elle atteint 100% si la stéatose touche 33% des hépatocytes.
Saadeh S, Gastroenterology 2002
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Stéatose & PR
Question 4Parmi les principes de la prise en charge des stéatopathiesmétaboliques :
1 - Les règles hygiéno-diététiques doivent être suiviesdans tous les cas2 - Aucune molécule n’a d’AMM pour prendre en chargespécifiquement l’atteinte hépatique liée au surpoids3 - Les glitazones sont les molécules les plus prometteuses4 - La présence d’une stéato-hépatite est une contre-indication à la prescription de statines5 - La transplantation hépatique est le traitement des formesgraves décompensées (cirrhose, hépatocarcinome)
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Stéatose & PR
Réponse 4 : 1,2,5
• La diminution de poids et l’exercice physique améliorent la sensibilité à l’insuline.• Les recommandations diététiques sont celles conseillées auxDiabétiques. • Les glitazones sont efficaces sur la baisse des transaminases,mais peuvent s’accompagner d’une prise de poids…• Dans une stéato-hépatite, il est normal d’avoir une élévationdes transaminases, qui n’expose pas à un sur-risque de toxicitédes statines.• La transplantation est le traitement de référence de toutes lesformes graves de maladies du foie.
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Stéatopathies métaboliques
Traitement
• Mesures hygiénodiététiques
• Médicaments - metformine - fibrates - glitazones : rosiglitazone (Avandia®), pioglitazone (Actos®) - rimonabant (Acomplia®) - acide ursodesoxycholique
• Approche chirurgicale
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Stéatopathies métaboliques
Traitement : METFORMINE
Bugianesi E, Am J Gastroenterol 2005
Metformine vs régime vs Vit En=55 n=27 n=28
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Stéatopathies métaboliques
Traitement : PIOGLITAZONE
Lutchman G, Hepatology 2007
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Stéatopathies métaboliques
Traitement : Ac. URSODESOXYCHOLIQUE
Ratziu V, EASL 2009
126 pts NASH histologique et ALAT > 50 ui/lUDCA 30 mg/kg/j versus placebo, 12 mois
UDCA Placebon=62 n=64
Δ ALAT - 28% - 2%ALAT N 25% 5%Δ GGT - 51% + 19%
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Stéatopathies métaboliques
Traitement : chirurgie de l’obésité (bariatrique); « anneau »
Mathurin P, Gastroenterology 2006
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PR & Foie: il était une fois …
Une femme de 40 ans, sans antécédents, est adressée par son médecin généraliste pour une polyarthrite évoluant depuis 6 mois.
Elle est actuellement traitée par un anti-inflammatoire et un antalgique de niveau II dont elle ne peut se passer.
Elle évalue sa maladie à 20/100 avec une raideur matinale de 30 mn.A l’examen objectif, vous ne retrouvez qu’une petite synovite qui semble peu active mais sensible à la palpation aux MCP 2 et 3du côté droit.• DAS = 3.56 • VS à 20 mm • CRP à 9 mg/l • FR+ = 76UI/L • Anti-CCP > 250 UI/L • AAN=1/320
Le reste du bilan biologique est normal sauf un bilan hépatique perturbé avec :
• GT à 320 UI/l (Normal<50UI/l) • ASAT=30 UI/L (Normal<31UI/L) • ALAT=23UI/L (Normal<31UI/L)
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Question 1
Vous concluez à une PR mais que répondez vous
au médecin généraliste sur l’élévation des GT ?
1 - L’élévation des GT peut être liée au(x) traitement(s)
2 - Un bilan biologique complémentaire doit être réalisé
3 - Il n’y a pas de bilan biologique complémentaire à réaliser
4 - Il faut immédiatement arrêter les AINS et antalgiques
5 - La patiente est alcoolique, même si elle dénie toute prise de boissons alcoolisées
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Réponse Q1 : 1, 2
• L’élévation des GT doit faire rechercher une cholestase. Il faut donc compléter le bilan par un dosage :– des phosphatases alcalines– de la bilirubine totale et conjuguée
• L’élévation conjointe des GT et des PAL ≥2N signe la cholestase
• L’élévation de la bilirubine totale et conjuguée reflète une altération fonctionnelle de la sécrétion biliaire secondaire à la ductopénie (raréfaction des canaux biliaires) et à la nécrose « parcellaire de type biliaire »
• Les traitements hépatotoxiques peuvent induire une élévation des GT. Si le traitement n’est pas nécessaire, il sera arrêté.
• En cas d’intoxication alcoolique chronique, il existe souvent une macrocytose, une élévation des ASATLindor KD, HEPATOLOGY, 2009.50: 291-308
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Quel bilan complémentaire demandez-vous ?
1. - Anticorps anti-muscle strié
2. - Anticorps anti-mitochondries
3. - Anticorps anti-muscle lisse, LKM1
4. - Une échographie hépatique
5. - Un fibroscanner
Question 2
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Réponse Q2 : 2, 3 et 4
Les auto-anticorps dans la CBP
• Les AAM sont présents chez 95% des CBP– la présence ou l’absence de l’AAM est plus importante que le titre
• Anticorps anti-nucléaires et anti–muscle lisse– positifs dans 50% des CBP
• Association aux hépatites auto-immunes : dans 10 à 15% des cas (“Overlap syndrome”) – il faut rechercher les anticorps des hépatites auto-immunes
surtout en cas de cytolyse associée à une cholestase
Lindor KD, HEPATOLOGY, 2009.50: 291-308
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Réponse Q2 :Les anticorps observés dans la CBP
• Anticorps anti-mitochondries
Gros granules de forme irrégulière, concentrés dans la région périnucléaire, également présents dans le reste du cytoplasme, mais en moins grande quantité.
Cible : pyruvate deshydrogénase des mitochondries
• Anticorps anti membrane nucléaire anti-Gp210- leur recherche n’est pas réalisée en routine
Lindor KD, HEPATOLOGY, 2009.50: 291-308
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Réponse Q2 :Les hépatites auto-immunes
• Hépatite de type 1 caractérisée par :– la présence d’anticorps anti-muscle lisse sous la forme
d’anticorps anti-actine ou anti-SLA « Soluble Liver Antigen »
– le terrain : âge adulte
– une bonne réponse au traitement par corticostéroïdes et immuno-suppresseurs (azathioprine ou mycophenolate)
• Hépatite de type 2 caractérisée par :– la présence des anticorps dirigé contre le réticulum
endosplasmique (anticorps anti-liver microsome ou LKM et anticorps anti-liver cytosol)
– le terrain : survient exclusivement chez l’enfant, exceptionnellement après la puberté
– un pronostic plus sévère avec une moins bonne réponse aux corticostéroïdes et immunosuppresseurs
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Réponse Q2 :Imagerie & CBP
• En cas de cholestase : une imagerie est nécessaire– une échographie hépatique pour évaluer le caractère
homogène du foie et apprécier l’état des voies biliaires
• En cas de doute diagnostic, une cholangiographie est à envisager en privilégiant plutôt l’IRM que la cholangiographie par voie endoscopique pour éliminer une autre pathologie des voies biliaires
• Le fibroscan qui évalue le degré de fibrose est en cours d’évaluation pour le suivi
Lindor KD, HEPATOLOGY, 2009.50: 291-308
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Algorithme diagnostic de la CBP
Elévation desphosphatases alcalines
Exclure les autres causes d’hépatopathie
(alcool, médicaments)
Imagerie du foie pour exclure une obstruction biliaire
AAM*, AAN, AAML
Biopsie hépatique à considérer si
transaminases>5N ou AAM ?
AAM : anticorps anti-mitochondriesAAN : anticorps anti-nucléairesAAML : anticorps anti-muscle lisse
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Question 3Le bilan biologique montre : • PAL = 280UI/L • BT et BC normales • AAN = 1:320• Anti-mitochondries positifs• Anti-muscle lisse et LKM1 négatifsL’échographie conclue à un foie de taille normal, homogène.
Quelles sont les réponses que vous donnerez à son médecingénéraliste ?
1 - Elle a une cirrhose biliaire primitive asymptomatique associée à une PR
2 - Elle a une hépatite auto-immune3 - Il ne faut pas introduire de traitement de fond sans
biopsie hépatique4 - Un traitement de fond peut être introduit pour sa PR
(sulfasalazine ou methotrexate)5 - Une surveillance rapprochée du bilan hépatique sera
proposée
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Réponse Q3 : 1, 4 et 5
• Le bilan immunologique est caractéristique d’une CBP.
• La biopsie hépatique n’est pas nécessaire car transaminases normales et AAM positifs.
• Un traitement de fond peut être introduit pour sa PR (sulfasalazine ou methotrexate) en privilégiant le moins hépatotoxique : ici sulfasalazine chez cette patiente avec une activité modérée.Si introduction du methotrexate, débuter avec la posologie la plus basse.Pour le leflunomide : risque hépatotoxique le plus élevé et pas de véritable antagoniste.
• Une surveillance rapprochée du bilan hépatique : ASAT et ALAT, PAL, GT, bilirubinémie, taux des Ig, en particulier IgM.
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Question 4
Quelles sont les autres maladies auto-immunessouvent associées à la CBP ?
1 - Syndrome de Sjögren
2 - Maladie de Wegener
3 - Polymyosite
4 - Myasthénie
5 - Sclérodermie systémique
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Réponse Q4 : 1 et 5
Talwalkar JA. Lancet 2003; 362:53-61
Manifestations extra hépatiques Prévalence (%)
Syndrome de Sjögren 75
Acidose tubulaire rénale 50
Calculs biliaires 30
Arthrite 20
Maladie thyroïdienne 15
Sclérodermie systémique 15
Phénomène de Raynaud 10
Sclérodermie systémique localisée 5
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Question 5
Quel(s) est (sont) le(s) traitement(s) quipourra(ient) améliorer le pronostic hépatique decette patiente ?
1 - Cholestyramine
2 - Azathioprine
3 - Acide ursodesoxycholique
4 - Anti-Histaminique de type 2 (H2)
5 - Propanolol
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Réponse Q5 : 3• Environ 50% des malades, normalise complètement ou
quasi complètement la biologie hépatique • Dans 25 % des cas : les phosphatases alcalines sont
inférieures à 2X la limite supérieure de la normale, transaminases normales ou faiblement élevées
Angulo P. J Hepatol. 1999;30:830-5
Dose faible (5-7mg/kg/j)
Dose standard (13-15mg/kg/j)
Dose élevée (23-25mg/kg/j)
Mois
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Réponse Q5 :Traitements de la CBP
Ursolvan (13-15mg/kg/j)
Prurit• Cholestyramine
• Anti-histaminique• Rifampycine
• Naloxone/ naltrexone• Sertraline
Ostéopénie/ostéoporose
• Calcum+VitD• ±Bisphophonate
Syndrome sec• Traitements du SS
Lindor KD, HEPATOLOGY, 2009.50: 291-308
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Question 6Vous avez réalisé des infiltrations locales de corticoïdeset initié du methotrexate 10 mg/ semaine avec de laspéciafoldine et de l’ursolvan.A la 6ème semaine : • DAS28 = 2,4Le bilan hépatique de contrôle montre :
• GT à 120 UI/l (Normal<50UI/l) • PAL=130UI/L• ALAT=220 UI/L (Normal<31UI/L) • ASAT=180 UI
Que dites-vous à votre patient lors de sa consultation ?
1 - Poursuivre le methotrexate à la même posologie
2 - Augmenter la posologie de spéciafoldine
3 - Arrêter le methotrexate
4 - Diminuer la posologie de methotrexate à 7,5 mg/semaine
5 - Qu’une biopsie hépatique sera à envisager
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Réponse Q6 : 3 et 5
– Arrêt du methotrexate car transaminases > 5N
– Intérêt de la biopsie hépatique pour : préciser le diagnostic étiologique (« overlap
syndrome») évaluer le pronostic (fibrose) préciser les possibilités thérapeutiques
– En cas de cytolyse sévère au methotrexate :la lederfoline (folinate de calcium) sera utiliséeIV 25 – 50 mg par 4-6 h
– Relais per os 15 mg x 4 / j 5-7 jours