Aula introdutória - Toxicologia de Alimentos
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Toxicologia
Uelinton M Pinto, PhDCornell University
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ToxicologiaDefinição
O estudo dos venenos
O estudo dos efeitos adversos dos
agentes químicos e físicos nos seresvivos
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Histórico da toxicologia
Acompanha a história da civilização
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Toxicologia moderna
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"the dose makes the poison"
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Século XX
Milhares de novos compostos com
diversos fins
Farmacêuticos fármacos, excipientes
Alimentares conservantes, corantes,
flavorizantes
Agrícolas praguicidas, herbicidas
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Sulfanilamida (Sulfa) no combate a infecções bacterianas
Dietileno glicol pacientes morreram por falha renal. Este
composto cristalizava nos rins
Em 1938 foi criado o FDA
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Teratogênica!7000 crianças
aftetadas!
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EPA-Environmentalprotection Agency
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Termos usados na Toxicologia
Droga – subst. que modifica ou explora o sistema fisiol. ou patol.
sem intenção benéfica. Algum exemplo?
Fármaco – Intenção benéfica
Antídoto – antagoniza o efeito tóxico de certa substância
Intoxicação – desequilíbrio homeostático (subst. endo ou
exógenas)
Xenobiótico - substância estranha ao organismo
DL50 – É a dose (mg/kg de peso corporal) que causa morte em 50%
dos animais testados
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Aplicações da toxicologia
Forense Analítica
Médica
Experimental Ecotoxicologia
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Toxicologia mecanistica
Pesticidas organofosfatos em roedores – boa correlação com o homem
por causa do mecanismo de ação.
Sacarina – cancer de bexiga em ratos, mas nao apresenta boacorrelação… concentrações usadas não se equiparam
Talidomida
TeratogênicaAge na formação dos vasossanguíneos.Agora: lepra, AIDS, cances edoenças inflamatórias
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O que tem ser levado em consideração?
Exposição – frequência, duração, propriedades físico-químicas,dose e indivíduo
Fase toxicocinética – absorção, distribuição, biotransformação e
excreção
Fase toxicodinâmica – interação com os sítios de ação (específicosou não)
Fase clínica - sinais e sintomas
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Parte 2
Exposição e Toxicocinética
Rotas de ExposiçãoCutâneaOralRespiratória
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O que pode afetar o destino final de umtoxicante no corpo?
1. Taxa de absorção2. Distribuição3. Biotransformação do toxicante – pode
melhorar ou piorar a situação4. Eliminação por excreção do xenobiótico
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Variação na toxicidade pela rota de exposição
Exemplo:
Substância Espécie Rota LD50 (mg/kg)
N-methyl-N-(1-Naphthyl)fluoracetamide
Camundongo Oral 371
Cutânea 402
Subcutânea 250
N-methyl-N-(1-Naphthyl)fluoracetamide
Rato Oral 115Cutânea 300
Subcutânea 78
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Número de vezesTempo entre cada vez
Frequência de exposição
Ex.:4 cervejas em uma hora
4 cervejas em 4 dias
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C o n
c e n t r a ç ã o ( µ
g / m l )
Tempo (h)
Quanto tempo demora para o organismo selivrar do composto?
Tempo de meia-vida
02
4
6
810
12
14
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
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Aguda <24 h
Sub-crônica - de 1 a 3 meses
Crônica – mais de 3 meses
Duração da exposição
Subaguda < 1 mes
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Onde vai
(água, gordura, ossos)
Onde se acumula
Distribuição
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Transporte através da membrana
Composição química LIPÍDIOS, PROTEÍNAS E AÇÚCARES
T t i
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Transporte passivo• DIFUSÃO SIMPLES: do mais para o menos concentrado
A maioria dos xenobióticos atravessa por difusão nosporos aquosos ou na porção lipídica.
Difusão facilitada
P l b é
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Passagem pela membrana éfavorecida quando composto está na
forma não-ionizado
Trato gastrointestinalEstômago – pH ~ 2Intestino – pH ~ 6
Ácido benzóico (pKa=4), anilina pKa=5
Qual a tendência de absorção no intestino e noestômago?
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Equação Henderson-Hasselbalch
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Locais de absorção
Regrinha:
Ácido acima do pKa ioniza
Base
acima do pKa fica não-ionizado
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Caso dos Pulmões e os gases tóxicosGases como CO, SO2 e benzeno são absorvidos rapidamente (o ar
tem baixa [] de moléculas ionizadas.
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Como o corpo catabolisa asubstância?
O que ela se transforma?
Quanto tempo demora para isso ocorrer?
Metabolismo
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Dose / Resposta
Sensibilidade Individual
RISCO =
f (toxicidade e exposição)
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A sensibilidade de um indivíduo diferencia umveneno de um remédio. O fundamentoprincipal da toxicologia é a resposta individual
a uma determinada dose.
S. G. Gilbert (1997)
Diferenças entre espécies – conteúdo genético!Capacidade de metabolizar, transportar, reagir
com as substâncias tóxicas
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O que mais influencia atoxicidade de uma substância?
f i d id d
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Efeitos da quantidade na resposta
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Efeito do tamanho na resposta
C d i h D /R
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Copos de vinho – Dose/Resposta
0
25
50
75
100
0 1 2 3 4 5 6 7 8Copos de vinho
%
D i f i c u l t a d e e m
a n d a r
Todos afetados
Sem efeito
Quantidade quemetade é afetada
Dose (mg/kg peso corporal)
%
R e s p
o s t a
Função da dose/resposta
DL50
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Dose/response em indivíduos é gradual
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DL50
Dose resposta na populaçao é quantal(tudo ou nada) – Distribuição Gaussiana
(normal)
Dose efetica dose letal DL50
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Vitaminas e elementos traços se enquadram aqui
E o caso do álcool?
Testes de toxicidade descritiva em animais
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Parte 3
Testes de toxicidade descritiva em animais
Toxicidade aguda DL50/ CL50
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Toxicidade aguda DL50/ CL50In vivo
Curva dose-resposta (DL50)Via oralTeste de irritação dos olhos
Teste de irritação sobre a peleCurta duração (doses administradas em umperíodo de 24 h
Toxicidade aguda Irritações nos olhos
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Toxicidade aguda Irritações nos olhos
Teste in vitro com células da epiderme ecélulas da cornea
Um olho testado, outro controleCornea, Iris, Conjuntiva, vasos
Criticas
DesumanoResultados variáveisEspécies sensíveis
Toxicidade aguda DL50/ CL50
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Toxicidade aguda DL50/ CL50
Pró
Outras informações são obtidasBase para outros testesResultados rápidos
ContraGrande número de animaisDesumanoPouca informação sobre toxicidade crônicaDifícil extrapolar
T i id d b ô i
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Toxicidade sub-crônica
Exposições repetidas (90 dias de testes)Efeito cumulativoDuas espéciesExames clínicos (além de vários outros efeitos)
Testes dermais (30 dias) - Químicos industriais
Testes de inalação (30 a 90 dias) - Para avaliaçãoocupacional (8h/5d)
T i id d ô i
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Toxicidade crônica
Toxicidade reprodutivaMutagênese/Carcinogêneseteratogênico
Efeito cumulativo sobre 2 espécies
Animais adultosTempo dependente do uso previsto para a drogaDose mais alta que nao cause mais que 10% de perda de peso# elevado de animais
Dose certa para não matar o animal prematuramente
d d d
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Toxicidade reprodutiva
Testes de única geraçãoRatos machos e fêmeas tratados por 60 e 14 diasrespectivamente, antes do cruzamentoO tratamento das fêmeas continua durante gestação
Ponto final
Anormalidades dos sistemas reprodutivos dos machos efêmeas
50% das fêmeas são sacrificadas no dia 15 dia para ver oefeito pré e pósFilhotes são avaliados
ló i
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Testes teratológicos
As fêmeas são expostas durante organogenesis ououtro ponto crítico durante a gestaçãoFilhotes e mães são sacrificados no 20 dia (antesdo parto normal)
Avaliação se os fetos estão vivos ou nãoAvaliação de má-formações nos tecidos eesqueleto
Vá i (i i )
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Vários outros testes (in vivo)
Neurotoxicidade
Potenciação e sinergismo
Toxicocinética e metabolismo
Comportamental
Ligação covalente
Imunotoxicidade
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Extrapolação de Dados em Animais
A partir da curva Dose-Efeito obtidaexperimentalmente:
Estimativa da Ingestão Diária Tolerável (TDI):Valor NOEL / Fator de Segurança (ex.: 100)
[Fatores inter-espécies = 10]
[Fatores intra-espécies = 10]
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A typical dose-effect relationship
T t i it t t t d t d ã
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Testes in vitro e outros testes de curta duração
Mutagênese em procariotos e eucariotosDanos ao DNA e reparoAberrações no cromossomo
Teste in vitro: O teste de Ames/microssomo
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O teste de Ames em Salmonella
O teste de Ames em Salmonella
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Toxicogenômica
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Resposta imunológicaPenicilina por exemplo
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Caffeine - 1 3 7 Trimethylxanthine
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N
N N
N
CH3
CH3
CH3
O
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1
3
7
Caffeine 1,3,7 Trimethylxanthine
COFFEE BREAK!!